Stephan Kemp, Ph. D.
Metabolismo VLCFA
L’adrenoleucodistrofia è caratterizzata dall’incapacità delle cellule di metabolizzare/degradare VLCFA in acidi grassi a catena più corta. Ciò si traduce in elevati livelli di VLCFA in tutti i tessuti del corpo. La degradazione di VLCFA avviene esclusivamente nei perossisomi. Gli enzimi necessari per la scomposizione di VLCFA sono funzionali e presenti all’interno dei perossisomi nei pazienti con adrenoleucodistrofia. Sulla base di studi che dimostrano che l’espressione della normale proteina adrenoleucodistrofia nelle cellule del paziente ha ripristinato la beta-ossidazione di VLCFA (Shinnoh et al 1995) e ha ridotto VLCFA a livelli normali (Cartier et al 1995), è stato a lungo ipotizzato che la proteina adrenoleucodistrofia trasporti VLCFA attraverso la membrana perossisomiale. Esperimenti con cellule di lievito e cellule di pazienti affetti da adrenoleukodistrofia hanno fornito la prova che la proteina adrenoleukodistrofia trasporta effettivamente VLCFA (come VLCFA-CoA) attraverso la membrana perossisomiale (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
Un difetto nella proteina adrenoleucodistrofia ha due conseguenze principali: 1) altera la beta-ossidazione VLCFA perossisomiale e 2) aumenta i livelli di VLCFA-CoA nel citosol della cellula. Questi livelli elevati di VLCFA-CoA nel citosol sono substrato per un ulteriore allungamento ad acidi grassi ancora più lunghi da parte di ELOVL1, l’elongasi umana C26-specifica (Ofman et al 2010; Kemp e Wanders 2010).
Origine di VLCFA
Quando è diventato chiaro che i pazienti con adrenoleucodistrofia hanno livelli elevati di VLCFA, uno dei primi tentativi terapeutici era una dieta limitata in VLCFA. Per limitare l’assunzione di VLCFA era necessario limitare i cibi grassi e le coperture esterne di frutta e verdura. La somministrazione della dieta ristretta a VLCFA a sette pazienti affetti da adrenoleucodistrofia per periodi da 3 a 24 mesi, tuttavia, non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di VLCFA (van Duyn et al 1984).
La spiegazione dell’inefficacia di questo intervento terapeutico è venuta da studi che hanno dimostrato che solo una piccola parte del VLCFA che si accumula nell’adrenoleucodistrofia deriva dalla dieta. La maggior parte del VLCFA deriva dalla sintesi endogena attraverso l’allungamento degli acidi grassi a catena lunga (Tsuji et al 1981).
Oltre il 90% di tutti gli acidi grassi nel corpo umano sono acidi grassi a catena lunga con una lunghezza della catena di 16-18 atomi di carbonio. Gli acidi grassi fino a 16 atomi di carbonio di lunghezza sono sintetizzati nel citosol della cellula dalla proteina multifunzionale fatty acid synthase (FAS), che utilizza acetil-CoA, malonil-CoA e NADPH per allungare gli acidi grassi in incrementi di due atomi di carbonio.
L’allungamento degli acidi grassi a catena lunga a VLCFA avviene sulla membrana endoplasmatica da quattro enzimi distinti; allungamento degli acidi grassi a catena molto lunga (ELOVL), 3-chetoacil-CoA reduttasi (HSD17B12), 3-idrossiacildidratasi (HACD) e trans-2,3,-enoil-CoA reduttasi (TECR).
Il primo passo di questa reazione è catalizzato dall’enzima denominato “allungamento degli acidi grassi a catena molto lunga” (ELOVL). Sette elongasi sono state identificate nei mammiferi e sono designate ELOVL1-7. È interessante notare che solo un singolo enzima è stato identificato finora per la fase di reazione successiva (Jakobsson et al 2006). Ciò indica che la specificità del substrato (se un acido grasso saturo, monoinsaturo o polinsaturo entra nel complesso enzimatico) per la reazione di allungamento è conferita da ELOVL.
La sintesi di VLCFA (C24:0 e C26:0) richiede due degli enzimi ELOVL. In primo luogo il complesso di allungamento con ELOVL6 allunga C16: 0 a C20: 0 / C22:0 e poi ELOVL1 allunga questi acidi grassi ulteriormente a C24:0 e C26:0 (Ofman et al 2010).
La dimostrazione che l’inibizione sperimentale dell’attività di ELOVL1 in cellule derivate da pazienti con adrenoleucodistrofia porta a livelli più bassi di sintesi C26:0 e C26:0 ha spinto la ricerca di composti farmacologici che inibiscono ELOVL1 (Engelen et al 2012).
Ultima modifica / 2019-03-13