Caso di presentazione
Un 27-anno-vecchio uomo greco, con un insignificante storia medica, tranne notizia di allergia alla penicillina, è stato ammesso al nostro dipartimento, di cui da un ospedale regionale, per le indagini di febbre di tre mesi associati con linfoadenopatia mesenterica, leucocitosi (25.000/mm3 con polimorfonucleati predominanza) e un aumento della velocità di eritrosedimentazione (ESR) oltre 100mm/h. Il paziente, che non ha riportato uno stretto contatto con gli animali, era stato precedentemente ricoverato due volte nell’ospedale di riferimento lamentando febbre associata a rigori e dolore addominale inferiore destro. L’indagine diagnostica eseguita aveva mostrato solo linfoadenopatia mesenterica e il paziente è stato trattato conservativamente con terapia antibiotica endovenosa composta da ciprofloxacina e metronidazolo con miglioramento temporale, seguito da recidiva dopo un breve periodo.
Al momento del ricovero, la temperatura del paziente era di 39°C, la frequenza cardiaca era di 90 bpm, la frequenza respiratoria era di 16 respiri al minuto, la pressione sanguigna era di 120 / 80mmHg e la saturazione di ossigeno nell’aria ambiente era del 97%. Il suo esame fisico era insignificante tranne che per la tenerezza addominale nel suo guardante inferiore destro senza tenerezza di rimbalzo. Non è stata rilevata epatomegalia, splenomegalia o linfoadenopatia periferica.
Una valutazione iniziale di laboratorio ha mostrato un numero di globuli bianchi di 22,3 × 109/L, con neutrofili predominanti (80%), ematocrito 35%, emoglobina 11.6g / dL (volume corpuscolare medio = 82 e emoglobina corpuscolare media = 26) e conta piastrinica 51 × 109/L. I tempi di protrombina e tromboplastina parziale erano normali e i d-dimeri erano leggermente aumentati a 0,72 µg/ml. Le biochimiche del sangue, compreso l’enzima di conversione dell’angiotensina del siero (ACE) e l’elettroforesi della proteina erano tutte normali. La proteina C-reattiva sierica è aumentata a 17,3 mg / dL, la VES a 80 mm/h, il fibrinogeno a 851 mg/dL e la ferritina a 663 mg/dL. I test di funzionalità tiroidea erano normali. L’analisi delle urine e l’escrezione urinaria di calcio e proteine nelle 24 ore erano normali. Anche l’elettrocardiogramma, la radiografia del torace, l’ecocardiogramma e il gas del sangue arterioso erano normali. Un esame oftalmologico dettagliato, tra cui l’esame oculistico con lampada a fessura, la fundoscopia, il test del Rose Bengal e il test di Schirmer, non ha rivelato nulla.
Un’ecografia addominale ha rivelato linfonodi mesenterici ingrossati di 2,5 cm di diametro. La tomografia computerizzata toracica e addominale (TC) ha confermato la presenza di linfoadenopatia mesenterica di 2.diametro massimo di 7 cm con un centro ipodenso (Figura (Figure1A,1A, ,1B),1B), senza evidenza di infiammazione intestinale o epatosplenomegalia, con normale perfusione vascolare degli organi addominali, assenza di linfoadenopatia mediastinica, ascite, versamento pleurico o pericardico.
Scansione tomografica computerizzata dell’addome del paziente (A e B): Una linfoadenopatia mesenterica di 2.è stato rilevato un diametro massimo di 7 cm con un centro ipodenso (frecce bianche)
Tutte le serie di emocolture (almeno sei), colture di urina e feci e l’esame per ovuli e parassiti erano negativi. Gli anticorpi per l’epatite A, B, C, coxsackie, Enterico Citopatico bambino Orfano, virus, l’herpes simplex virus, virus di Epstein–Barr, citomegalovirus, virus dell’immunodeficienza umana, virus T-linfotropico umano-1 e virus-2, Yersinia enterocolitica e Entamoeba histolytica, Bartonella henselae, Francisella tularensis, Leishmania donovani, Coxiella burnetii e Rickettsia conorii sono stati negativi. Anche i test di Wright e rapid plasma reagin erano negativi, mentre il test cutaneo alla tubercolina era positivo (15 mm).
Il paziente è stato sottoposto a endoscopie del tratto gastrointestinale superiore e inferiore, enteroclisi ed endoscopia a capsula senza evidenza di malattia infiammatoria intestinale, colite infettiva o celiachia. L’esame del liquido gastrico con la macchia di Ziehl-Neelsen non ha rilevato batteri acido-veloci; una reazione a catena della polimerasi (PCR) e una coltura per mycobacterium TB sono risultati negativi. Le biopsie dell’intestino tenue (digiuno e ileale) e del colon hanno presentato risultati di reazione infiammatoria aspecifica, l’architettura dei villi intestinali è stata preservata e la macchia periodica acido-Schiff della mucosa per il rilevamento di Tropheryma whipplei è stata negativa.
A full immunologic screening with rheumatoid factor, antinuclear antibodies, antibodies to double-stranded DNA, anti-Sm, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-RNP, anti-Jo-1, anti-Scl-70, anti-histones, anti-mitochondrial antibodies, anti-smooth muscle antibodies, cytoplasmic-antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA), perinuclear-ANCA, anti-transglutaminase, anti-cardiolipin, and lupus anticoagulant was negative. Serum complement and levels of immunoglobulins (Igs, IgA, IgG, IgM, IgE, IgD) were normal. I risultati dei test genetici per la mutazione del gene della febbre mediterranea familiare (M694V, V726A, M694I, M680I ed E148Q) erano negativi. Inoltre, anche i risultati di un profilo di marcatore tumorale completo erano normali.
Il paziente è stato sottoposto a laparotomia con escissione linfonodale mesenterica per esame microbiologico e istologico. L’istologia ha rivelato una linfoadenite granulomatosa con necrosi suppurativa centrale (Figura (Figure2A).2 BIS). Gram, Giemsa, Ziehl–Neelsen e Grocott metenamina macchie d’argento per il rilevamento di batteri comuni, micobatteri e funghi erano tutti negativi. Gli studi immunoistochimici per la malattia linfoproliferativa non sono stati rivelatori. Inoltre, il linfonodo del paziente è stato esaminato con una PCR e colture per mycobacterium TB, micobatteri atipici (Mycobacterium africanum I e/o II, M. microti, M. carnetti, M. bovis e M. avium complex), funghi e Tropheryma whipplei senza rilevamento di alcun agente patogeno. È stata eseguita anche una biopsia del muscolo gastrocnemio senza identificazione di granulomi sarcoidi.
Biopsia linfonodale mesenterica dal paziente presentato: formazione di granulomi istiocitici con necrosi suppurativa centrale (ematossilina e macchia di eosina, A: ×100, inserto ×200)
Il work-up ematologico nello studio del paziente ha incluso l’esame microscopico del film di sangue periferico che non ha mostrato alcuna evidenza di disturbi linfoproliferativi. Una biopsia del midollo osseo e un’analisi immunofenotipica non hanno rivelato risultati patologici. Un’analisi immunofenotipica del sangue periferico ha rivelato linfopenia dovuta alla diminuzione simultanea delle cellule B, T e NK. I livelli sierici di beta-2-microglobulina erano entro i limiti normali.
Dopo un ampio lavoro diagnostico non era disponibile una diagnosi definitiva per il nostro paziente. Durante l’ospedalizzazione il paziente è stato trattato empiricamente con una terapia antimicrobica combinata che consisteva in ciprofloxacina e metronidazolo senza risposta, mentre sono stati registrati episodi di malattia episodica caratterizzati da una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e picchi di aumento dei marker di infiammazione. Sporadicamente, i picchi di febbre sono stati associati a un’eruzione cutanea maculopapulare transitoria negli arti superiori. Da notare, il paziente ha sperimentato un drammatico miglioramento clinico dopo la somministrazione di corticosteroidi per un breve periodo; i corticosteroidi sono stati somministrati a causa della sua storia di allergia al fine di somministrare mezzi di contrasto per via endovenosa per le prestazioni CT. Questo miglioramento temporale è stato seguito da una ricaduta della malattia. Sulla base del criterio terapeutico di risposta ai corticosteroidi e tenendo conto del test cutaneo alla tubercolina significativamente positivo in combinazione con l’istologia del linfonodo mesenterico, che ha mostrato una linfoadenite necrotizzante granulomatosa con suppurazione centrale, abbiamo deciso di somministrare una terapia empirica combinata. La terapia consisteva in corticosteroidi (metilprednisolone 16 mg) e farmaci anti-TB (isoniazide 150 mg/d, pirazinamide 30 mg/kg, etambutolo 20 mg/kg e moxifloxacina 400 mg/d). La rifampicina 300mg / d, che era inclusa nel nostro schema iniziale, è stata successivamente interrotta a causa dell’induzione della pancreatite associata alla rifampicina. Ha ricevuto la terapia anti-TB per un anno e ha interrotto i corticosteroidi dopo una riduzione molto lenta a 11 mesi. Durante questo periodo il paziente era asintomatico con valori normali di marcatori infiammatori e aveva una risoluzione totale della linfoadenopatia mesenterica al riesame TC addominale al termine della terapia anti-TB. Sfortunatamente, 20 giorni dopo l’interruzione dei corticosteroidi la malattia è recidivata e il paziente ha avuto febbre, dolore addominale, aumento dei marcatori di infiammazione e ricomparsa della linfoadenopatia mesenterica sulla risonanza magnetica addominale. I sintomi del paziente sono stati controllati con metilprednisolone 16mg; tuttavia, durante il tentativo di ridurre il metilprednisolone a 12mg dopo circa due mesi di trattamento, i suoi sintomi sono recidivati costringendoci a reinserire una dose di corticosteroidi più elevata. Il nostro secondo sforzo per ridurre gradualmente la dose di corticosteroidi, dopo il controllo dei sintomi del paziente e la remissione totale della linfoadenopatia mesenterica sulla risonanza magnetica addominale, ha portato alla ricaduta della malattia quando la dose di metilprednisolone è stata ridotta a 12 mg/die. La ricaduta della malattia è stata controllata aumentando la dose di metilprednisolone a 16 mg, mentre sono stati aggiunti ulteriori farmaci immunomodulatori (anakinra e metotrexato) per prevenire la ricaduta della malattia durante la riduzione del metilprednisolone. Il paziente è attualmente trattato con 4 mg di metilprednisolone, 100 mg di anakinra al giorno e metotrexato 7.5mg per due giorni consecutivi alla settimana e ha sperimentato la remissione completa della malattia per sei mesi.