Un commento sulla sindrome post-Finasteride | Tanger

L’arroganza è un prodotto di visione ristretta e ignoranza.

Jerome Groopman, Come i medici pensano

La sindrome post-Finasteride (PFS) è stato affermato di verificarsi in uomini che hanno assunto finasteride orale per trattare la perdita di capelli o iperplasia prostatica benigna. I sintomi riportati hanno affermato di continuare nonostante l’abbandono della finasteride includono: perdita di libido, disfunzione erettile, riduzione delle dimensioni del pene, curvatura del pene o sensazione ridotta, ginecomastia, atrofia muscolare, deterioramento cognitivo, pelle gravemente secca e depressione. La condizione presumibilmente può avere un impatto che alterano la vita sui malati e le loro famiglie, come la perdita del lavoro e la rottura di relazioni sentimentali o matrimoni, pur essendo legata ai suicidi.

Ancora, la circostanza non è riconosciuta dalla comunità scientifica, sebbene gli individui che soffrono dalla sindrome presentino con i sintomi molto distintivi e relativamente omogenei.

Mentre l’incidenza di effetti collaterali sessuali, mentali e fisici persistenti che continuano nonostante l’abbandono di finasteride è sconosciuta, è probabile che oltre 1000 uomini in tutto il mondo stiano sperimentando gli effetti. Questa stima si basa sul numero di utenti registrati del rispettivo forum Internet www.propeciahelp.com.

La fondazione della sindrome post-finasteride (www.pfsfoundation.org) è un’organizzazione no-profit dedicata ad aiutare a finanziare la ricerca sulla caratterizzazione, i meccanismi biologici sottostanti e i trattamenti della PFS migliorando la consapevolezza pubblica della condizione.

Il concetto di PFS è emerso da rapporti principalmente di non dermatologi, ricerche e considerazioni neuroendocrinologiche, case report e studi incontrollati. Questi sono stati recentemente esaminati da un gruppo di esperti di capelli. Le loro indagini sulla plausibilità della sindrome erano basate su una revisione completa della rispettiva letteratura medica. Gli autori hanno scoperto che gli effetti collaterali sessuali persistenti sono stati documentati solo in studi di bassa qualità con una forte selezione di pregiudizi, mentre un significativo effetto nocebo è stato documentato tra i pazienti informati sui possibili effetti collaterali di finasteride. Dal momento che la PFS ha ricevuto sproporzionato, in particolare della loro comunità, e sono state intraprese azioni legali contro il produttore di Propecia (Merck), rafforzando così la convinzione comune: l’autenticità della condizione, gli autori hanno concluso che i futuri studi per stabilire la reale incidenza e la frequenza del problema sono obbligatori, e che i dermatologi hanno bisogno di essere incluso in ulteriori indagini e dell’advisory board del Post-Finasteride Sindrome di Fondazione, in quanto rappresentano le principali primario prescrittori di finasteride per il trattamento di perdita dei capelli.

Altri opinion leader chiave contestano totalmente la credibilità del PFS, mentre sfidano e ridicolizzano pubblicamente i suoi autori. La negazione dell’incertezza, l’inclinazione a sostituire la certezza all’incertezza, è un tratto psicologico umano notevole. È sia adattivo che disadattivo, e quindi guida e rischia di sbagliare. Prendere in considerazione l’incertezza può migliorare l’efficacia terapeutica di un medico perché dimostra la sua onestà, la sua volontà di essere più impegnato con i suoi pazienti e colleghi medici e il suo impegno per la realtà della situazione piuttosto che ricorrere all’evasione.

In ogni caso, il PFS è ovviamente un problema che deve essere affrontato. Studi di bassa qualità non confermano né confutano la condizione come entità nosologica valida. Pertanto, sarebbe solo inappropriato respingere il PFS come privo di senso, in quanto è demonizzare la finasteride per il trattamento della perdita di capelli maschile.

La Finasteride ha rappresentato un importante passo avanti nel trattamento della perdita di capelli maschile, sulla base di una comprensione della fisiopatologia sottostante e delle osservazioni sul rispettivo difetto genetico della 5-alfa reduttasi. Gli studi clinici hanno rivelato sia un’elevata efficacia del trattamento che un profilo di sicurezza molto favorevole, stabilendo il farmaco come trattamento di prima linea della perdita di capelli maschile. Nello studio più recente pubblicato nel 2012, Sato e Takeda hanno riferito sull’efficacia e la sicurezza di 1 mg di finasteride orale per il trattamento della perdita di capelli maschile nel più grande studio sulla popolazione di 3177 uomini giapponesi arruolati. L’efficacia è stata valutata mediante valutazione fotografica globale e i dati di sicurezza sono stati valutati mediante interviste e test di laboratorio. L’effetto complessivo sulla crescita dei capelli è stato visto 87.1%, in cui i capelli sono aumentati notevolmente in 11.1%, moderatamente in 36.5% e leggermente in 39.5%. Il tasso di risposta è migliorato con l’aumentare della durata del trattamento. Le reazioni avverse si sono verificate nello 0,7% degli uomini. Sette uomini hanno interrotto il trattamento in base a considerazioni di rischio-beneficio. Non sono stati osservati problemi specifici di sicurezza associati all’uso a lungo termine. Gli autori hanno concluso che negli uomini giapponesi con perdita di capelli maschile, 1 mg di finasteride orale utilizzata per il trattamento a lungo termine mantiene la ricrescita progressiva dei capelli senza effetti collaterali riconosciuti.

In definitiva, dutasteride è stato proposto per il miglioramento dell’efficacia nel trattamento della perdita di capelli maschile a causa della sua doppia inibizione della 5-alfa-reduttasi, quindi in grado di diminuire i livelli di diidrotestosterone in misura maggiore rispetto alla finasteride. I rispettivi studi clinici hanno dimostrato la superiorità di 0,5 mg di dutasteride orale rispetto a 1 mg di finasteride orale nel trattamento della perdita di capelli maschile e l’efficacia negli uomini con perdita di capelli maschile recalcitrante a finasteride, pur essendo ben tollerata.

Tuttavia, la negazione di una denuncia di un paziente, per non parlare di quella di un gruppo di individui affetti, anche se incomprensibile, è pericolosa su due conti: in primo luogo, nega la fallibilità di tutti i medici e in secondo luogo, divide la mente dal corpo.

Gli effetti neurologici persistenti di altri farmaci sono ben riconosciuti, come le discinesie tardive legate all’uso di fenotiazine per il trattamento della schizofrenia cronica.

Esiste un corpo di prove scientifiche da studi su roditori che finasteride può ridurre la concentrazione di diversi steroidi neuroattivi importanti per la neurogenesi e la sopravvivenza neuronale. Un neurosteroide importante è allopregnanolone (ALLO), un metabolita del diidroprogesterone. ALLO è un ligando potente del ricevitore inibitorio GABA-barbiturico. I recettori GABAA hanno sensibilità variabili allo ALLO nelle impostazioni di ritiro neurosteroide, stress, isolamento sociale e invecchiamento. Meno ALLO, come conseguenza del trattamento con finasteride, potrebbe alterare la trasmissione gabaergica con implicazioni per i progenitori neuronali e i giovani neuroni. È interessante notare che i meccanismi delle discinesie tardive irreversibili delle fenotiazine possono essere simili ai meccanismi alla base degli effetti collaterali persistenti della finasteride: nei ratti trattati con la fenotiazina aloperidolo per indurre discinesie orofacciali, la co-somministrazione di progesterone ha impedito questo effetto collaterale, mentre il pretrattamento dei ratti con finasteride ha invertito questo effetto protettivo, dimostrando un ruolo importante della via del progesterone e dei suoi metaboliti. Poiché si ritiene che i neurosteroidi abbiano proprietà ansiolitiche, antidepressive e di miglioramento della memoria e svolgano un ruolo nella neuroprotezione, la diminuzione della biosintesi dei neurosteroidi attraverso l’inibizione dell’enzima 5-alfa reduttasi necessaria per sintetizzare questi neurosteroidi, può contribuire ai rispettivi eventi avversi psichiatrici.

Di conseguenza, uno studio che studia le caratteristiche degli uomini che riferiscono gli effetti avversi sessuali persistenti dopo uso di finasteride per il trattamento di perdita di capelli, ha rivelato l’umore depresso ed i risultati funzionali dell’immagine di risonanza magnetica del cervello coerenti con quelli osservati nella depressione e nessuna prova della carenza dell’androgeno, ha diminuito l’azione periferica Sebbene gli investigatori escludessero gli uomini che erano depressi prima di iniziare la finasteride, ammettono di non sapere se l’umore depresso fosse causalmente correlato alla finasteride, alla perdita di capelli stessa o ad un effetto nocebo.

Per ora, come dobbiamo affrontare il PFS? In ogni caso, se rappresenta una reazione nocebo o un effetto avverso di droga reale è irrilevante, mentre il modo migliore per alleviare il disagio emotivo legato alla perdita di capelli è quello di trattare efficacemente la condizione che sta causando il problema.

Non è quindi sufficiente solo discutere la plausibilità del PFS, non da solo per minimizzare il suo significato. Piuttosto, c’è bisogno di raccomandazioni pratiche per includere tali questioni importanti come:

• selezione del Paziente e rischio

• Adeguata informazione del paziente

• Come reagire in caso di avverse correlate al farmaco eventi

• Ulteriori problemi: di fertilità di malignità

• la Gestione del PFS

• Alternative, in particolare l’uso di topici finasteride.

Fino ad oggi, non ci sono fattori predittivi per il rischio di sviluppo di PFS e nessun trattamento noto per il disturbo.

Sulla base delle loro osservazioni che i composti che interferiscono con gli ormoni sessuali possono diminuire l’attivazione e la risposta sessuale a seconda delle preferenze della mano e dell’orientamento sessuale, come il tamoxifene per il trattamento del cancro al seno e la bicalutamide per il cancro alla prostata, rispettivamente, Motofei et al. ha suggerito che la preferenza della mano e l’orientamento sessuale possono offrire possibili fattori di previsione per gli effetti avversi di finasteride nella calvizie maschile, con uomini omosessuali destrorsi che sono a maggior rischio. La base razionale di questa ipotesi sarebbe che gli ormoni sessuali, l’orientamento sessuale, la manualità e la cognizione potrebbero essere tutti correlati, presumibilmente a causa di processi lateralizzati complessivi del cervello. Tuttavia, prendendo in considerazione una frequenza stimata dell ‘ 87% -92% di destrezza nella popolazione generale, questo attributo sembrerebbe inadatto alla prognosi del rischio. Inoltre, indagare sulla preferenza sessuale di un individuo per il processo decisionale terapeutico rischia il rimprovero della discriminazione sessuale. In alternativa, uno studio sulla relazione tra il rapporto della cifra (o 2D: 4D) e la frequenza degli effetti avversi mentali e sessuali correlati alla finasteride è stato proposto per fungere da marcatore surrogato, se questa ipotesi fosse seriamente valida. Il rapporto 2D: 4D rappresenta il rapporto tra le lunghezze del dito 2nd (indice) e 4th (anello) misurato dal punto medio della piega inferiore (dove il dito si unisce alla mano) alla punta del dito. Questo 2D: Il rapporto 4D è considerato da alcuni per rappresentare una misura grezza per l’esposizione prenatale dell’androgeno, con 2D più basso: I rapporti 4D che puntano ad più alta esposizione prenatale dell’androgeno.

Ancora più importante, sembrerebbe opportuno accertare una storia di depressione o disfunzione sessuale prima di iniziare il trattamento, poiché i disturbi di salute mentale preesistenti tra gli utenti di finasteride possono mettere questo sottoinsieme di pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare disturbi emotivi correlati alla terapia con finasteride. Inoltre, si raccomanda cautela durante la prescrizione di finasteride orale ai transessuali maschi-femmine, poiché la depressione, l’ansia e l’ideazione suicidaria sono particolarmente comuni nei pazienti con disforia di genere.

Gli effetti psicologici della perdita di capelli possono essere difficili da differenziare clinicamente forma preesistente psicopatologia. Inoltre, Maffei et al. trovato la prevalenza di disturbi di personalità in pazienti con perdita di capelli modello maschile per essere significativamente superiore nella popolazione generale, con tre profili di personalità distinti:

• Sospettoso, con grandioso senso di auto-importanza, ossessivo e socialmente ritirato

• Impulsivo, disordinato di identità e socialmente disadattato

• Drammatico, emotivo e dipendente.

In particolare, i pazienti con disturbi di personalità tendono a sperimentare più disagio dalla perdita di capelli rispetto ai pazienti non ordinati, poiché questi individui non hanno un sicuro senso di sé e capacità di coping efficaci, e quindi possono essere particolarmente vulnerabili agli effetti negativi della perdita di capelli del modello. In definitiva, questi pazienti tendono ad essere più difficile da gestire rispetto al trattamento di perdita di capelli:

• la compliance del Paziente problemi sono un problema in pazienti con paranoid, evitante o passivo-aggressivo (negativistic) disturbi di personalità

• Nocebo le reazioni sono più frequenti nei pazienti con paranoid, passivo-aggressivo (negativistic), o istrionico di personalità disturbi

• Sopravvalutato idee sono tipici per i pazienti con istrionico o disturbi di personalità narcisistica.

La comprensione e il coinvolgimento del paziente sono fondamentali per la selezione ottimale del trattamento e il ruolo attivo del paziente nel trattamento. L’educazione del paziente è più di un semplice trasferimento di informazioni. Comprensione, emozione, soddisfazione, rapporto ed empatia sono tra i fattori coinvolti. Ciò massimizza il beneficio e la sicurezza del paziente.

I pazienti spesso si preoccupano degli effetti collaterali quando sono riluttanti a sottoporsi al trattamento e alcuni medici sovrastimano anche gli effetti collaterali. Inoltre, un significativo effetto nocebo è stato rivelato in pazienti che sono stati informati di potenziali effetti avversi sessuali prima di assumere finasteride rispetto a pazienti che non sono stati informati. Naturalmente, è di massima importanza informare i pazienti sui potenziali effetti avversi, sulle loro frequenze e sulla gestione appropriata. Tuttavia, la vera preoccupazione dovrebbe essere la condizione medica di base, che è spesso spostata nella mente del paziente dalla paura del trattamento. I pazienti devono adottare una prospettiva più ampia, la vista lunga, non una visione ristretta dalla paura. Il ruolo del medico è quello di aiutare il paziente a capire cosa vuole veramente e quindi di usare il potere della persuasione per mostrare al paziente la strada. Alla fine, il modo in cui un medico pronuncia le sue raccomandazioni può influenzare potentemente la scelta di un paziente e avere un’influenza sull’esito del trattamento.

In definitiva, la scelta del medico deve essere coerente con la filosofia di vita del paziente. Ciò riguarda in particolare la prescrizione di finasteride orale per il trattamento della perdita di capelli maschile, dove deve essere fatta una scelta per farmaci sistemici a lungo termine con noti (effetti collaterali sessuali, ginecomastia, depressione) e rischi sconosciuti (PFS, infertilità maschile, cancro al seno) per il trattamento di una condizione essenzialmente cosmetica.

In ogni caso di effetti avversi , il trattamento con finasteride orale deve essere interrotto. Poiché la mezza vita plasmatica di dutasteride (3-5 settimane) è significativamente più lunga di quella di finasteride (dipendente dall’età, da 5 a 8 h), rispetto ai possibili effetti avversi correlati all’inibizione terapeutica della 5-alfa-reduttasi, è consigliabile iniziare i pazienti con finasteride orale e solo se i risultati sono insoddisfacenti a 6 mesi e la tolleranza è buona, passare da finasteride a dutasteride. Infine, negli uomini di età compresa tra 40 anni o più, può essere considerato un passaggio dalla finasteride orale al minoxidil topico in previsione di problemi legati alla funzione sessuale più frequenti legati all’età. Anche se finasteride è stato dimostrato di essere efficace anche nel maschio di invecchiamento, lo fa con un minor grado di efficacia a costo di una maggiore frequenza di effetti avversi sessuali, mentre i chiari benefici del trattamento della soluzione topica di minoxidil sono noti nel gruppo di età più avanzata che ha mantenuto alcuni capelli.

Infine, ci sono state alcune preoccupazioni al di là di PFS, per quanto riguarda l’infertilità maschile e lo sviluppo del cancro.

In doppio cieco, controllato con placebo studio multicentrico di 181 uomini 19-41 anni randomizzati a ricevere 1 mg di finasteride o placebo per 48 settimane, seguito da un 60-settimana-interazioni periodo, non vi sono effetti significativi di 1 mg di finasteride la concentrazione di spermatozoi, un totale di spermatozoi per eiaculato, la motilità degli spermatozoi o la morfologia sono state trovate nell’analisi sequenziale di campioni di sperma. Tuttavia, alcune recenti osservazioni hanno suggerito che nei pazienti subfertili, gli effetti del farmaco potrebbero essere amplificati. Pertanto, la consulenza può essere particolarmente critica per gli uomini che assumono finasteride e pianificano una gravidanza. Quando la fertilità è un problema, si può considerare l’esecuzione di un numero di spermatozoi prima e durante il trattamento con finasteride orale. In definitiva, ci sono stati casi di pazienti infertili con azoospermia o oligospermia grave che hanno mostrato miglioramenti significativi nelle concentrazioni spermatiche dopo l’interruzione di finasteride.

Il Prostate Cancer and Prevention Trial (PCPT) è stato uno studio di riferimento che ha cercato di valutare la morbilità e la mortalità del cancro alla prostata con l’uso di finasteride orale. I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 18.882 uomini di 55 anni o più con un normale esame rettale digitale e un livello di antigene prostatico specifico (PSA) di 3,0 ng/ml o inferiore al trattamento con finasteride (5 mg/die) o placebo per 7 anni. La biopsia della prostata è stata eseguita se il livello annuale di PSA, regolato per l’effetto di finasteride, ha superato 4.0 ng/ml, o se l’esame rettale digitale era anormale. Il cancro alla prostata è stato rilevato in 803 dei 4368 uomini del gruppo finasteride che avevano dati per l’analisi finale (18,4%) e 1147 dei 4692 uomini del gruppo placebo che avevano tali dati (24,4%), per una riduzione del 24,8% della prevalenza nel periodo di 7 anni (intervallo di confidenza del 95%, 18,6% -30,6%; P < 0,001). I tumori di Gleason Grado 7 o più erano più comuni nel gruppo finasteride rispetto al gruppo placebo. Gli effetti collaterali sessuali sono stati più comuni negli uomini trattati con finasteride, mentre i sintomi urinari sono stati più comuni negli uomini trattati con placebo. Per cercare di alleviare la preoccupazione dell’aumento di un numero di tumori di alto grado rilevati nel PCPT originale, è stata ulteriormente esaminata la mortalità per tutte le cause a lungo termine tra i partecipanti al PCPT. I risultati sono stati rassicuranti con un tasso complessivo di morte a 15 anni del 22% sia nel gruppo finasteride che nel gruppo di controllo. Gli investigatori non sono stati in grado di segnalare la mortalità specifica per cancro alla prostata.

Come regola generale, in tutti gli uomini di età pari o superiore a 45 anni, i livelli di PSA devono essere eseguiti prima e dopo l’inizio della terapia con finasteride orale e successivamente su base annuale. Il livello dovrebbe scendere di ca. 50% all’inizio della terapia. In caso di aumento >0,4 ng/ml/anno, si raccomanda il rinvio all’urologo per verificare le condizioni della prostata. Infatti, per gli uomini che scelgono lo screening regolare del cancro alla prostata, l’uso di finasteride orale riduce significativamente il rischio di cancro alla prostata.

I casi riportati hanno suggerito che gli inibitori della 5-alfa reduttasi per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna possono aumentare il rischio di ginecomastia e cancro al seno maschile, ma gli studi epidemiologici sono stati limitati. Il più recente studio di coorte con analisi caso-controllo annidate utilizzando il Regno Unito Clinical Practice Research Datalink ha rivelato che il rischio di ginecomastia era significativamente elevato per gli utenti di inibitori della 5-alfa reduttasi. Il rischio era più alto per dutasteride che per finasteride. inibitori della 5-alfa reduttasi gli utenti non hanno avuto un aumentato rischio di cancro al seno rispetto agli uomini non esposti.

Per finire, per quanto riguarda la gestione della PFS, l’attenzione deve essere focalizzata sul trattamento della depressione e dei sintomi sessuali. Poiché non c’è prova della carenza dell’androgeno, dell’inibizione steroide persistente dell’alfa-reduttasi 5, o dell’insensibilità dell’androgeno, gli utenti sintomatici di finasteride sono improbabili trarre giovamento dal trattamento con il testosterone, il diidrotestosterone, o qualunque altro androgeno.

Probabilmente, le misure preventive sono più utili, in particolare: astenersi dal prescrivere finasteride orale a pazienti con una storia personale di depressione, disfunzione sessuale o problemi di fertilità e in ogni caso di effetti avversi, interrompere immediatamente il trattamento con finasteride orale. Il paziente sintomatico ottiene benefici terapeutici già da preoccupazioni di sfiato in un ambiente sicuro con un medico curante. Il medico deve fare attenzione a non giudicare, ridicolizzare o rimproverare perché questo può rapidamente chiudere la comunicazione e potenzialmente aggravare la situazione.

Attualmente vengono esplorate alternative con maggiore fiducia del paziente e profili di sicurezza, in particolare l’applicazione topica degli inibitori della 5-alfa reduttasi. Lee et al. ha condotto una ricerca sistematica per gli studi per quanto riguarda l’efficacia topica del trattamento di finasteride, compreso le relazioni di caso, le prove controllate randomizzate e gli studi prospettici. In tutti i sette articoli identificati per la revisione, c’è stata una significativa diminuzione del tasso di perdita di capelli, aumento dei conteggi totali e terminali dei capelli e valutazione positiva della crescita dei capelli con finasteride topica. Sia il cuoio capelluto che il diidrotestosterone plasmatico sono diminuiti significativamente con l’applicazione della finasteride topica. Gli autori hanno concluso che i risultati preliminari sull’uso topico di finasteride erano limitati, ma sicuri e promettenti, e hanno sostenuto la continua ricerca sulla somministrazione di farmaci, sulla concentrazione topica ideale e sulla frequenza di applicazione e sugli effetti avversi. Infine, Suchonwanit et al., ha eseguito uno studio controllato randomizzato e doppio cieco dell’efficacia e della sicurezza di una soluzione attuale di 0,25% finasteride migliorato con minoxidil di 3% contro la soluzione di minoxidil di 3% per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschio. Hanno trovato che la soluzione combinata di finasteride e minoxidil è significativamente superiore al minoxidil da solo nei miglioramenti della densità dei capelli, del diametro dei capelli e della valutazione fotografica globale. Circa il 90% dei pazienti trattati con la soluzione combinata ha avuto un miglioramento da moderato a marcato, con un effetto minimo sui livelli plasmatici di diidrotestosterone (riduzione di circa il 5%) e nessun evento avverso sistemico.