DISCUSSIONE
Esistono incertezze riguardo all’entità e alla reversibilità della lesione renale che si verifica durante la donazione dopo morte circolatoria. Queste incertezze sono spesso aggravate quando i reni sono anche sottoposti a CIT prolungati sostenuti durante il tentativo di posizionare i reni spesso con conseguente riduzione dei tassi di accettazione. Utilizzando i dati SRTR dei trapianti di rene accoppiati tra 1998 e 2013, abbiamo trovato DCGS simili indipendentemente dalle differenze di CIT tra i reni accoppiati dai donatori DCD. I nostri risultati suggeriscono importanti prove che, nonostante il verificarsi di altri eventi ischemici a causa del recupero del rene di tipo DCD, i reni con CIT prolungato offrono risultati accettabili ai destinatari e sono una fonte potenziale per espandere il pool di donatori. Oltre alla mancanza di effetto dose-dipendente con differenze di CIT fino a 15 ore, abbiamo anche scoperto che l’estensione di CIT assoluto che è tollerabile senza influire sui DCGS dei reni DCD è almeno fino a 30 ore. CITs più lunghi possono anche essere tollerabili, ma non erano sufficientemente analizzabili a causa della piccola dimensione del campione di casi con CIT oltre 30 ore. Questi risultati hanno importanti implicazioni per i centri di trapianto considerando l’utilizzo di reni DCD con CITS prolungati previsti. È probabile che i reni attualmente scartati a causa della CIT forniscano un beneficio significativo ai pazienti. La percezione che questi reni siano a rischio troppo elevato, che potrebbe non essere pienamente supportata da prove empiriche, potrebbe aver portato a scartare, mentre i risultati di questo studio potrebbero potenzialmente evidenziare l’utilità di questi organi.
I reni dei donatori sottoposti a moderati gradi di ipossia / ipoperfusione a causa del tempo ischemico caldo obbligatorio, nel caso di DCD, sono generalmente ritenuti avere insulti reversibili.9-11 La maggior parte delle prove mostra che la sopravvivenza a lungo termine dei reni scelti per il trapianto è comparabile nei pazienti che ricevono reni da donatori di DCD rispetto ai reni da donatori di morte cerebrale.11,12 Nonostante questi dati ottimistici, i reni dei donatori di DCD sono generalmente sottoutilizzati con il 23% dei reni DCD recuperati negli Stati Uniti alla fine scartati.1 Considerando che i reni DCD possono essere scartati per molte ragioni, in particolare se l’evento ischemico iniziale è percepito come irreversibile, un’altra probabile ragione di rifiuto è la CIT prolungata.13 la Nostra constatazione della mancanza di un effetto negativo dell’CIT a lungo termine la sopravvivenza del trapianto di reni con un precedente evento ischemico è in linea con molte altre indagini sull’impatto della CIT sugli esiti dell’innesto, che ne suggeriscono l’assenza di un effetto di CIT sulla sopravvivenza del trapianto, almeno nella misura in cui CIT soglie sono praticate.3,14-17 Al contrario, una recente analisi del registro del Regno Unito ha rilevato un aumento del rischio di perdita dell’innesto da donatori di morte circolatoria (ma non di morte cerebrale) con CIT3 prolungato; tuttavia, una delle principali limitazioni di questo studio è la probabile incapacità dei modelli multivariati di adattarsi con precisione a importanti confonditori di qualità del donatore, che potrebbero non essere sempre codificati nei registri standard, un problema che viene migliorato con l’uso di un’analisi renale accoppiata. Due recenti studi del Regno Unito hanno esaminato i trapianti di DCD dal 2002 al 2009. Sebbene ci fossero tassi aumentati di DGF, i risultati a lungo termine erano simili tra i 2 gruppi.18,19 I nostri dati suggeriscono che data la disponibilità di un DCD con una misura di INGEGNO che è considerata accettabile, l’ulteriore “insulto” dell’ischemia fredda non altera la funzione a lungo termine di questi organi.
Abbiamo scoperto che, nonostante una correlazione di CIT con DGF, il DCGS era simile indipendentemente dalle differenze di CIT di 15 ore o più rispetto al CIT del primo rene trapiantato. DGF è stato chiaramente associato con il ricovero più lungo e maggiore utilizzo delle risorse, ma di solito recupera senza sequela a lungo termine. In alcuni studi la DGF è stata associata ad un eccesso di fallimento dell’innesto, ma molto di ciò è probabilmente dovuto alla qualità del donatore non completamente contabilizzata nei modelli multivariabili. Una precedente analisi del rene mate del nostro gruppo ha rilevato l’assenza di un effetto della DGF indotta da CIT sulla sopravvivenza dell’innesto.15 Un altro studio di Kayler et al20 ha dimostrato che utilizzando i dati SRTR, sebbene i tassi di DGF fossero più alti con l’aumento del CIT, la sopravvivenza globale dell’innesto con e senza DGF era simile. Questa analisi è stata così nello studio attuale, e quando si guarda all’interno della coorte ai donatori di criteri standard DCD, ancora una volta, anche se c’era più DGF, questo non ha influenzato la sopravvivenza dell’innesto. Allo stesso modo, nonostante l’INTELLIGENZA terminale inerente al processo di recupero dell’organo DCD,con conseguente DGF tassi di oltre il 50%, 17, 21 è stato dimostrato che i tassi di sopravvivenza dell’innesto sono simili tra morte cerebrale e donatori DCD standard-criteri, suggerendo che la lesione ischemica è di solito una lesione reversibile.11,12 Inoltre, la convinzione comune che la DGF “causi” un progressivo deterioramento tardivo non è supportata dai dati sul fenotipo: studi bioptici su trapianti problematici mostrano che la maggior parte delle perdite tardive del trapianto sono attribuibili a entità definibili, come rigetto, nonaderenza e malattia ricorrente, e non è stato identificato alcun fenotipo di deterioramento tardivo inspiegabile associato alla DGF.22,23
In termini di sopravvivenza dei pazienti, la nostra analisi ha dimostrato un’associazione avversa di CIT più lungo con mortalità dei pazienti entro 1 gruppo delta CIT (≥10) ma non negli altri 3 gruppi. L’assenza di una chiara tendenza tra le differenze CIT suggerisce un’assenza di relazione tra CIT e mortalità. Abbiamo anche notato un’associazione avversa di CIT più lungo con la sopravvivenza dell’innesto per tutte le cause e lo stesso gruppo delta CIT (≥10); in base alla forma delle curve di Kaplan-Meier, ciò sembrava dovuto principalmente all’influenza della mortalità. Questi risultati discordanti possono anche essere correlati al bias di selezione nei tipi di destinatari che ricevono reni DCD con CIT lungo. Sebbene le nostre analisi siano state corrette per i confonditori noti del ricevente, potrebbero esserci altri fattori di rischio non misurati o combinazioni di caratteristiche del donatore e del ricevente che influenzano i risultati ma non vengono catturati nei nostri modelli multivariabili. In alternativa, la mortalità più elevata può essere dovuta a una funzione più scarsa dovuta al ricevimento di un innesto CIT-DCD più lungo; tuttavia, ciò non è verificabile a causa dell’assenza di dati a lungo termine sulla qualità dell’innesto.
Il rigetto acuto non è stato associato a CIT tra i destinatari di reni DCD nel nostro studio. Mentre i nostri risultati si raffrontano con una recente analisi del registro di sistema, che non ha trovato un’associazione di CIT con il rigetto acuto,altre 21 persone hanno trovato associazioni positive tra cui un aumento del 20% della regolato il rischio di rigetto con CIT più di 36 ore,da 8 a 4% di aumento del rischio di rigetto acuto per ogni ora di CIT,24 e superiore in termini grezzi tassi di rigetto acuto per il secondo dei trapiantati compagno di reni (il 28,1% contro il 22,3%, rispettivamente, P < 0.01),25 a sostegno dell’ipotesi che il freddo prolungato stoccaggio traduce in un aumento di allotrapianto di immunogenicità. I rapporti che esaminano una relazione con DCD e rigetto acuto sono misti.3,26-28 I nostri risultati potrebbero suggerire, considerando i risultati contrastanti in letteratura, che la nostra comprensione della relazione tra lesione ischemica e rigetto acuto non è chiara.
La non funzione primaria era significativamente più probabile tra i reni accoppiati CIT lunghi (1,63%) rispetto ai reni accoppiati CIT corti (0,89%). Sebbene la significatività clinica di questo risultato sia probabilmente minore perché i tassi di eventi complessivi erano bassi, la differenza tra i gruppi era inferiore all ‘ 1% e i risultati a lungo termine erano comparabili, questo risultato suggerisce che la PNF tra i reni DCD può essere correlata agli effetti della lesione da ischemia-riperfusione in concomitanza con CIT prolungato e/o è correlata ad altri fattori che contribuiscono associati a CIT lungo non inclusi nell’analisi (non disponibile nel registro SRTR). PNF è stato segnalato per essere associato con CIT sia in DCD e donatori morte cerebrale.30-32 Uno studio del Registro olandese dei trapianti di organi su 6322 pazienti trapiantati di rene nei Paesi Bassi ha rilevato un’associazione significativa con l’aumento orario di CIT e PNF (adjusted odds ratio, 1.05; 95% IC, 1.02-1.1) dopo l’aggiustamento per primo e secondo WIT, tipo di donatore, classificazione DCD di Maastricht, età e sesso del donatore e del ricevente e numero di ritrasplanti.29 Matsuno e colleghi30 hanno riferito che il tempo ischemico totale (caldo più freddo) di 720 minuti o più (n = 69) è correlato al 19,3% PNF rispetto al 5,8% tra i trapianti DCD con tempi ischemici totali più brevi (n = 57). L’effetto di CIT non era chiaro a causa della mancanza di aggiustamento per WIT che era più lungo nel gruppo con risultati peggiori (21 vs 7 minuti). Roodnat e coworkers31 hanno scoperto che tra i 1124 donatori viventi e cerebralmente morti, il rischio relativo corretto di DCGS aumenta con l’aumentare della CIT con il maggior rischio di CIT nella prima settimana e scompare dopo un anno. Gli autori hanno suggerito che il più alto rischio di CIT era nella fase postoperatoria, ma non c’era alcun rischio oltre un anno.
I nostri risultati sono soggetti alle limitazioni inerenti ai dati osservativi. Poiché i destinatari spesso non sono selezionati casualmente per ricevere i reni, è possibile che fossero in qualche modo sistemicamente più sani non misurati in modo tale che una diminuzione del rischio avrebbe potuto impedire un aumento del fallimento dell’innesto o della morte nonostante un aumento della CIT. Esiste la possibilità di confusione residua a causa di fattori relativi al destinatario o al centro non acquisiti nei dati del registro. Le nostre analisi hanno incluso molti ma non tutti i fattori che possono conferire rischi a o dopo il trapianto, come la tecnica di impianto, il tempo di anastomosi, la perfusione della macchina, il tipo di immunosoppressione e il dosaggio, le anomalie anatomiche del destinatario e il tempo di anastomosi. L’analisi dei reni accoppiati consente l’aggiustamento per la maggior parte dei fattori donatori, ma non è possibile catturare anomalie anatomiche in 1 dei reni che potrebbero portare a difficoltà tecniche, indipendentemente dai fattori riceventi. L’analisi non è stata in grado di valutare la scelta del rene e la tempistica dell’intervento effettuato sulla base dei parametri di perfusione della macchina. La valutazione delle caratteristiche dei donatori di DCD che farebbero presagire una prognosi infausta quando la CIT è prolungata non è un’opzione all’interno di un’analisi accoppiata. Potrebbe esserci una soglia CIT alla quale i risultati dell’innesto iniziano a deteriorarsi che non sarebbe stata rilevata nell’analisi a causa della scarsità di casi con CIT estremamente lunghi. Questo studio ha incluso pazienti adulti sottoposti al loro primo trapianto di rene e pertanto i risultati non possono essere generalizzati a tutti i pazienti sottoposti a trapianto di rene. I potenziali problemi relativi alla determinazione del rigetto acuto includono dati mancanti o incompleti, bias di segnalazione, errori di campionamento e tecnica, misure di quantificazione e interpretazione soggettiva.
C’è stata un’ampia attenzione nel campo dei trapianti sul recupero e sul posizionamento di tutti i possibili organi donatori. Questo studio suggerisce che la CIT prolungata (almeno fino a 30 ore) non influisce negativamente sui risultati di sopravvivenza a lungo termine dell’innesto dei reni da donatori di DCD. È stata identificata un’associazione di CIT prolungata con non funzione primaria e, sebbene i tassi di eventi e le differenze tra i gruppi fossero bassi, merita ulteriori studi. Questi dati possono suggerire importanti opportunità per aumentare il trapianto di organi precedentemente scartati.