I nuovi trattamenti per la schizofrenia rispondono ai bisogni clinici insoddisfatti | Tanger

La schizofrenia è un disturbo cronico del cervello caratterizzato principalmente da deliri, allucinazioni, difficoltà di pensiero e concentrazione e mancanza di motivazione. Il disturbo colpisce circa l ‘ 1% della popolazione statunitense.1 La causa precisa della schizofrenia è sconosciuta, ma alcuni ricercatori hanno suggerito che potrebbe iniziare in utero.2,3 Sono stati implicati anche fattori genetici, ambientali e sociali.4,5

Sebbene non esista una cura per la schizofrenia, 1 sono disponibili numerosi farmaci per la terapia iniziale e di mantenimento, con l’obiettivo di controllare i sintomi.6 Secondo l’American Psychiatric Association, gli antipsicotici di seconda generazione (atipici)—ad eccezione della clozapina-sono gli agenti di scelta per il trattamento di prima linea della schizofrenia.7 La clozapina non è raccomandata a causa del suo rischio di causare agranulocitosi o convulsioni.2,8 Tutti i farmaci antipsicotici atipici offrono un’efficacia comparabile.9,10 Dopo che i pazienti si sono ripresi dal loro episodio psicotico acuto, la terapia di mantenimento è iniziata.11

La maggior parte dei pazienti con schizofrenia (circa l ‘ 80% -90%) presenta una ricaduta nel corso della malattia.12 Episodi psicotici di svolta possono derivare da non aderenza alla terapia di mantenimento, uso persistente di sostanze, aggiustamento premorboso più povero o eventi di vita stressanti.13 Gli antipsicotici iniettabili a lunga durata d’azione sono comunemente usati per prevenire le ricadute.14 Inoltre, gli interventi psicosociali aggiuntivi-tra cui l’educazione psico-sociale familiare, la formazione delle abilità sociali e la terapia cognitivo—comportamentale-hanno dimostrato di prevenire le ricadute e di migliorare l’aderenza ai farmaci.7,15

Circa il 10-30% dei pazienti schizofrenici sono resistenti al trattamento.7 La gestione ottimale di questi pazienti può richiedere il passaggio alla clozapina antipsicotica atipica o l’aumento della terapia corrente con altri approcci.16,17 Trattamenti di aumento includono l’uso di terapia elettroconvulsiva o stimolazione magnetica transcranica ripetitiva.18,19

Tabella 1 elenca i principali trattamenti per la schizofrenia negli Stati Uniti.6

gli Analisti hanno identificato cinque bisogni insoddisfatti nella schizofrenia mercato. Essi includono:6

• Farmaci che migliorare la conoscenza

• Farmaci che curano i sintomi negativi (come letargia, apatia, e ritiro sociale)

• Farmaci che fornire migliori opzioni per il trattamento di pazienti resistenti al

• Farmaci con maggiore profili di sicurezza

• Farmaci che aumentano la compliance

Con queste esigenze in mente, le aziende farmaceutiche stanno lavorando per sviluppare molti nuovi schizofrenia farmaci (Tabella 2). Queste terapie sperimentali sono discusse di seguito.

ALKS 3831 (Alkermes) è una combinazione a dose fissa di samidorfano, un antagonista del recettore mu-oppioide, e del farmaco antipsicotico atipico olanzapina (generico Zyprexa).6 Il trattamento di associazione utilizza l ‘azione di samidorfano per ridurre l’ aumento di peso e gli eventi avversi metabolici associati ad olanzapina, pur mantenendo l ‘ efficacia antipsicotica di olanzapina.6

ALKS 3831 è stato valutato in uno studio di 12 settimane, di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, dose-range, che ha coinvolto 300 adulti affetti da schizofrenia. Alkermes ha riportato risultati top-line da questo studio nel mese di gennaio 2015. ALKS 3831 ha raggiunto l ‘endpoint primario di efficacia dello studio, dimostrando l’ equivalenza ad olanzapina nel punteggio totale PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ridotto rispetto al basale. ALKS 3831 ha anche incontrato i principali endpoint secondari dello studio, dimostrando un aumento medio di peso del 37% più basso alla settimana 12 rispetto ad olanzapina nell ‘ intera popolazione dello studio (P = 0.006) e un aumento di peso medio del 51% più basso rispetto a olanzapina alla settimana 12 in un sottogruppo di pazienti che hanno aumentato di peso durante il trattamento con olanzapina alla settimana precedente (P < 0,001).20

Sulla base di questi risultati positivi, Alkermes ha spostato ALKS 3831 in un programma di sviluppo clinico di fase 3 costituito da due studi: ENLIGHTEN-1 e ENLIGHTEN-2. Nel primo studio, ALKS 3831 è stato confrontato con olanzapina in monoterapia e placebo in circa 390 pazienti schizofrenici. L’endpoint primario è la variazione del punteggio PANSS dopo quattro settimane di trattamento. Lo studio è iniziato nel dicembre 2015 e ha una data di completamento prevista per aprile 201821.Il secondo studio sta valutando l ‘ aumento di peso durante il trattamento con ALKS 3831 rispetto ad olanzapina in adulti con schizofrenia. Lo studio ha due endpoint primari: la variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo a 24 settimane e la percentuale di pazienti con aumento di peso pari o superiore al 10% nello stesso momento. Lo studio è stato avviato a febbraio 2016, con una data di completamento prevista di marzo 2018.22

Se ALKS 3831 è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), è previsto per essere lanciato negli stati UNITI nel terzo trimestre 2019.6

AVN-211 (Avineuro Farmaceutici) è un orale, piccole molec ule antagonista della 5-idrossitriptamina 6 (5-HT6) della famiglia dei recettori della serotonina, che ha ricevuto l’attenzione come un potenziale trattamento aggiuntivo per i disturbi cognitivi associati con la schizofrenia. Non ci sono farmaci commercializzati con questa indicazione.6

Nel 2015, tuttavia, AVN-211 non è riuscito a dimostrare risultati statisticamente significativi in uno studio pilota di fase 2, che ha valutato l’efficacia di AVN-211 nell’amplificare gli effetti dei farmaci antipsicotici in 80 pazienti con schizofrenia in remissione incompleta che ricevono una terapia antipsicotica stabile. AVN-211 non è risultato significativamente diverso dal placebo sull’endpoint primario di efficacia dello studio.23

Inoltre, come azienda di scoperta e sviluppo di farmaci, Avineuro potrebbe non avere le competenze di vendita e marketing necessarie per un lancio di successo di AVN-211. Pertanto, l’azienda potrebbe aver bisogno di attrarre un partner o di stringere un accordo di licenza per massimizzare il potenziale commerciale del farmaco. Al momento attuale, il futuro di AVN-211 rimane incerto.6

I-007 (Terapie intra-cellulari) è un antagonista selettivo del recettore 5-HT2A che è in fase di sviluppo clinico 3 per il trattamento di pazienti con schizofrenia acuta o residua.6 A dosi aumentate, il farmaco può fornire ulteriori benefici, tra cui modica modulazione del recettore della dopamina e modesta inibizione dei trasportatori della serotonina.24

Uno studio di fase 3 di I-007 in pazienti con schizofrenia è stato completato nel settembre 2015, con risultati positivi. Once-007 60 mg una volta al giorno ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, dimostrando efficacia antipsicotica con superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo alla settimana 4 (l’endpoint dello studio), come misurato dalla variazione rispetto al basale del punteggio totale PANSS (P = 0,022). Inoltre, I-007 60 mg ha mostrato un’efficacia antipsicotica significativa già alla settimana 1, che è stata mantenuta per tutto lo studio.25

Tuttavia, in un secondo studio di fase 3 di I-007 in pazienti schizofrenici, il farmaco non differiva significativamente dal placebo nel suo effetto sull’endpoint primario (il cambiamento dal basale nel punteggio PANSS), mentre il controllo attivo, risperidone, si separava dal placebo. Le terapie intra-cellulari hanno accusato la scarsa esposizione di I-007 su un tasso di risposta placebo insolitamente alto (anche se questa risposta non ha influenzato risperidone).26

Se gains-007 ottiene l’approvazione della FDA, gli analisti prevedono che sarà lanciato negli Stati Uniti nella prima metà del 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) è un antagonista dei recettori D1, 5-HT2A e 5-HT6. Sulla base del suo profilo farmacologico, si prevede che il farmaco riduca l’insorgenza di eventi avversi associati all’uso di diversi antipsicotici, inclusi sintomi extrapiramidali, livelli elevati di prolattina, disforia/anedonia e umore depresso.6,27

Due dosi di Lu AF35700 (10 mg e 20 mg) sono in fase di valutazione in uno studio di fase 3 che ha coinvolto circa 964 adulti affetti da schizofrenia resistente al trattamento. L’endpoint primario è la variazione dal basale alla settimana 10 dello studio nel punteggio totale PANSS. Lo studio è iniziato a marzo 2016,con una data di completamento stimata di maggio 2018.28, 29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) è un antagonista del recettore 5-HT2A e sigma-2 di prima classe. Questi recettori svolgono un ruolo nella regolazione dell’umore, del sonno, della cognizione e dell’ansia. Bloccando i recettori 5-HT2A, si ritiene che MIN-101 minimizzi le allucinazioni, le delusioni, l’agitazione e i disturbi del pensiero e del movimento associati alla schizofrenia. Inoltre, l’antagonismo dei recettori sigma-2 modula la dopamina, un neurotrasmettitore che è stato implicato nella fisiopatologia della schizofrenia. Aumenta anche i livelli intracellulari di calcio nei neuroni del cervello, che possono portare a una maggiore memoria.30

Risultati positivi sono stati riportati da uno studio di 12 settimane, fase 2b, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli che ha valutato MIN-101 rispetto a placebo in 244 pazienti con sintomi negativi di schizofrenia (cioè, interruzioni delle emozioni e dei comportamenti normali). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un beneficio statisticamente significativo di MIN-101 rispetto al placebo nel migliorare i sintomi negativi, come misurato dal PANSS. L’effetto è stato osservato sia per le dosi da 32 mg che da 64 mg di MIN-101 (P ≤ 0,022 e P ≤ 0,003, rispettivamente).31

Il test di fase 3 di MIN-101 dovrebbe iniziare nel 2017.32 Se il farmaco è approvato, la sua data di lancio prevista è 2019.6

RBP-7000 (Indivior) è una formulazione mensile a rilascio prolungato di risperidone, uno degli antipsicotici atipici più frequentemente prescritti per la schizofrenia.6 Il prodotto è costituito da un sistema a due siringhe in cui il contenuto viene miscelato immediatamente prima della somministrazione. Una siringa contiene un sistema di erogazione (Atrigel) e l’altra contiene risperidone in polvere.33 La miscela viene iniettata per via sottocutanea come liquido nell’addome del paziente, dove successivamente si solidifica, con conseguente rilascio prolungato di risperidone per un mese prima che alla fine si biodegradi.Nel maggio 2015, Indivior ha riportato risultati positivi da uno studio registrativo di fase 3 di RBP-7000 (90 mg e 120 mg una volta al mese) in pazienti con schizofrenia. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di fornire riduzioni statisticamente significative dei sintomi della schizofrenia acuta, come determinato dai punteggi PANSS, rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di otto settimane. RBP–7000 ha anche raggiunto l’endpoint secondario chiave con miglioramenti significativi nella scala globale di gravità dell’impressione clinica rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di otto settimane, come indicato dal cambiamento dal basale alla fine del trattamento.33

Indivior ha successivamente annunciato che stava valutando le opzioni per le fasi finali dello sviluppo clinico e della commercializzazione di RBP-7000. Queste opzioni includevano potenziali partnership, outlicensing o vendita a titolo definitivo del prodotto e mantenimento della proprietà del prodotto.34,35

Gli analisti prevedono che RBP-7000 sarà lanciato negli Stati Uniti nel quarto trimestre di 2017, con un’indicazione per il trattamento acuto e di mantenimento dei pazienti con schizofrenia. Si prevede, tuttavia, di incontrare una forte concorrenza da risperidone generico.6

Braeburn Pharmaceuticals sta sviluppando una formulazione impiantabile di sei mesi di risperidone, che ha acquisito da Pharmaceuticals Pharmaceuticals. L’impianto non biodegradabile, che elude la droga è destinato per consegnare risperidone per il trattamento di mantenimento dei pazienti della schizofrenia.6,36

Uno studio in aperto di 48 settimane, di fase 3, sta valutando la sicurezza e la tollerabilità degli impianti di risperidone come terapia di mantenimento in 145 adulti (di età compresa tra 18 e 70 anni) affetti da schizofrenia. La misura primaria dell’esito dello studio è il numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento. Lo studio è iniziato nell’aprile 2016 e dovrebbe essere completato nel novembre 2017.37

A partire da dicembre 2016, non sono stati pubblicati dati di efficacia per l’impianto di risperidone. Se il prodotto è approvato, gli analisti si aspettano un lancio 2018.6

Risperidone viene anche sviluppato sotto forma di microparticelle in situ (ISM) da una società spagnola, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidone ISM è costituito da due siringhe-una contenente un polimero e il principio attivo allo stato solido e l’altra contenente il solvente necessario per la ricostituzione—per la somministrazione intramuscolare una volta al mese.38

Rovi ha completato uno studio di farmacocinetica e tollerabilità di fase 2 di risperidone ISM in pazienti schizofrenici nel marzo 2015 39 e ha presentato i risultati al 24 ° Congresso europeo di Psichiatria nel marzo 2016.40 Poco dopo, Rovi ha presentato i dati PRISMA-2, insieme ai risultati di studi precedenti, alla FDA per richiedere una guida sulla progettazione di uno studio di fase 3 di risperidone ISM. La società ha previsto che il reclutamento per tale studio sarebbe in corso entro il terzo trimestre di 2016.40

Se approvato, risperidone ISM dovrebbe essere lanciato negli Stati Uniti nel quarto trimestre di 2019 per il trattamento di pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.6

NaBen (benzoato di sodio, SyneuRx International Corp.) è un inibitore dell’ossidasi dell’acido D-amino nell’ambito dello sviluppo clinico come trattamento della schizofrenia.6 È stato concesso lo status di farmaco orfano per il trattamento della schizofrenia in pazienti con malattia refrattaria in combinazione con clozapina nel mese di dicembre 2011 e per il trattamento della schizofrenia in pazienti pediatrici in luglio 2012.41 Nel mese di dicembre 2014, NaBen anche vinto una svolta terapia designazione come trattamento aggiuntivo per la schizofrenia negli adulti.42

Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto a Taiwan per determinare l’efficacia clinica e cognitiva del trattamento aggiuntivo con benzoato di sodio in pazienti con schizofrenia che erano stati stabilizzati con farmaci antipsicotici per almeno tre mesi. Cinquantadue pazienti hanno ricevuto sei settimane di trattamento aggiuntivo con 1 g al giorno di sodio benzoato o placebo. Il benzoato di sodio è stato associato ad un miglioramento del 21% nel punteggio totale PANSS rispetto al placebo. Miglioramenti significativamente maggiori sono stati osservati anche nelle scale per la valutazione dei sintomi negativi-20 elementi, la valutazione globale della funzione, la scala della qualità della vita e l’impressione globale clinica nei pazienti che ricevevano un trattamento aggiuntivo con benzoato di sodio rispetto al trattamento con placebo.43

SyneuRx ha presentato uno studio proposto di fase 2b / 3 del benzoato di sodio con il National Institutes of Health a settembre 2014, ma a partire da dicembre 2016 non sono stati reclutati soggetti. Si prevede che lo studio multicentrico, prospettico, randomizzato, controllato con placebo, sequenziale di progettazione di confronto parallelo arruoli circa 240 adulti affetti da schizofrenia. Lo studio consisterà in una fase in doppio cieco di 19 settimane seguita da una fase di estensione in aperto di 26 settimane.44

In sintesi, diversi prodotti sono in fase di sviluppo per affrontare le significative esigenze insoddisfatte che esistono nel mercato della schizofrenia. Ad esempio, tre potenziali trattamenti—I-007 (Terapie intra-cellulari), MIN-101 (Minerva Neurosciences) e NaBen (SyneuRx)—hanno lo scopo di gestire i sintomi negativi della malattia. Inoltre, AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) è in fase avanzata di sviluppo come trattamento per le menomazioni cognitive associate alla schizofrenia e Lu AF35700 (Lundbeck) affronta la resistenza al trattamento nei pazienti con schizofrenia. Infine, tre formulazioni di risperidone-risperidone implant (Braeburn Pharmaceuticals), risperidone ISM (Rovi) e RBP-7000 (Indivior)—dovrebbero offrire profili di sicurezza migliorati.6