Questioni generali nella ricerca clinica di agopuntura e fecondazione in vitro

Abstract

Fecondazione in vitro-embryo transfer (IVF-ET), una tecnologia ben sviluppata, fornisce l’ultima possibilità o speranza per le donne infertili. Tuttavia, il tasso di natalità vivo per ciclo di fecondazione in vitro non è ancora soddisfacente. L’agopuntura è una terapia aggiuntiva frequentemente utilizzata che attira l’attenzione sul miglioramento della fecondazione in vitro. Anche se così tanti studi randomizzati controllati hanno valutato l’effetto dell’agopuntura sulla fecondazione in vitro negli ultimi 20 anni, l’esatta efficacia dell’agopuntura sulla fecondazione in vitro è ancora polemica principalmente a causa di nessun consenso sul controllo placebo e schema di agopuntura. Questo documento si è concentrato sulle questioni generali nella ricerca clinica di agopuntura e FIV e ha dato alcuni suggerimenti per le direzioni future.

1. Introduzione

L’infertilità è un problema crescente con il rapido sviluppo economico, i cambiamenti dello stile di vita e il deterioramento dell’inquinamento ambientale. Fecondazione in vitro – trasferimento di embrioni (IVF-ET), una tecnologia ben sviluppata, fornisce l’ultima possibilità o speranza per la gravidanza. Tuttavia, il tasso di natalità vivo per ciclo di fecondazione in vitro non è ancora soddisfacente in quanto molti pazienti non possono avere successo anche dopo diversi ETs . Nel frattempo, i problemi di sicurezza latenti associati all’utilizzo di grandi dosi di stimolanti dell’ovulazione per ottenere più uova per la fecondazione in vitro non possono essere ignorati . Inoltre, la fecondazione in vitro è una procedura costosa che cicli ripetuti pongono enormi pressioni economiche sui pazienti e sulle loro famiglie. Pertanto, è necessario massimizzare l’efficienza della procedura di fecondazione in vitro.

Trattamenti medici complementari e alternativi (CAM) possono essere buone opzioni per i pazienti per aumentare il tasso di successo della fecondazione in vitro. Tra questi trattamenti CAM, l’agopuntura è una terapia aggiuntiva frequentemente utilizzata che attira l’attenzione sul miglioramento della fecondazione in vitro. Anche se tanti studi randomizzati controllati (RCT) hanno valutato l’agopuntura in FIV negli ultimi 20 anni, l’esatta efficacia sulla FIV è ancora controversa principalmente a causa del mancato consenso sul controllo del placebo e sullo schema di agopuntura. Alcuni studi hanno suggerito un impatto positivo dall’aggiunta di agopuntura alla fecondazione in vitro, ma altri no . Risultati contraddittori sono stati mostrati anche in linee di revisioni sistematiche e meta-analisi che aggiungono la complessità dell’agopuntura sulla fecondazione in vitro . In particolare negli ultimi anni, alcuni studi clinici apparsi sul Journal of American Medical Association (JAMA) non hanno riportato alcuna differenza dell’effetto tra l’agopuntura reale e l’agopuntura fittizia , aggiungendo il dubbio se l’agopuntura influenzi la gravidanza IVF o meno.

Date le diverse conclusioni sull’agopuntura in FIV, questo documento si concentrerà sulle questioni generali nella progettazione della ricerca clinica sull’agopuntura, in particolare per la subfertilità o la FIV, e ha dato alcuni suggerimenti per le direzioni future in agopuntura e FIV.

2. Questioni generali nella ricerca clinica di agopuntura e FIV

2.1. Difficoltà dell’agopuntura Placebo

Gli RCT in doppio cieco sono considerati il gold standard della medicina basata sull’evidenza per gli studi farmaceutici perché possono determinare la causalità tra l’intervento e l’esito. Tuttavia, è molto difficile progettare un placebo ideale o un controllo fittizio negli studi clinici sull’agopuntura. Innanzitutto, non è fattibile accecare gli agopuntori. Gli agopuntori devono sapere quale gruppo è il vero trattamento di agopuntura e quale gruppo è il trattamento di controllo, in modo da eseguire correttamente l’operazione di agopuntura. In secondo luogo, il trattamento di controllo deve essere indistinguibile e degno di piena fiducia. Nel frattempo, il controllo non può produrre alcun effetto di trattamento.

Allo stato attuale, l’agopuntura placebo contiene principalmente agopuntura profonda a punti di agopuntura o nonacupoints correlati alla malattia, agopuntura superficiale a punti di agopuntura specifici, acupoints correlati alla malattia, o nonacupoints e stimolazione della superficie della pelle a punti di agopuntura o nonacupoints . Quale tipo di agopuntura placebo è l’ideale? In realtà, nessuna agopuntura placebo corrente soddisfa i requisiti standard dei metodi placebo. Ci sono diversi punti di vista inappropriati sull’agopuntura o sui meridiani.

In primo luogo, la maggior parte degli studi clinici di agopuntura ignorato il fatto che il sistema meridiano comprende la parte della pelle e poi scambiato che l’agopuntura superficiale o la stimolazione della superficie della pelle a punti di agopuntura non ha alcun effetto terapeutico. In realtà, l’agopuntura superficiale è parte integrante dell’agopuntura. L’antico libro ” Suwen “ha un record di”Malattia ha una natura di galleggiante o affondamento, e l’agopuntura dovrebbe essere superficiale o profondo di conseguenza”. Quindi, se la natura della malattia è superficiale, l’agopuntura superficiale potrebbe avvicinarsi a un effetto migliore rispetto all’agopuntura profonda.

Per consentire ai partecipanti di non rendersi conto della differenza tra l’agopuntura reale e l’agopuntura placebo, alcuni ricercatori hanno usato aghi Streitberger, Takakura o Park placebo, ecc., che sono nuovi tipi di aghi smussati annidati . Anche se l’ago smussato non penetra nella pelle, i pazienti possono sentire la sensazione di puntura durante l’agopuntura simulata. L’ago si muove all’interno del manico e sembra essere accorciato. Quindi, questo tipo di controllo è apparentemente indistinguibile e degno di piena fiducia. Tuttavia, l’agopuntura placebo non invasiva ma pungente utilizzata nei punti terapeutici può anche avere effetti fisiologici simili a quelli della digitopressione perché stimola la pelle, il componente dell’agopuntura, che ha dimostrato di essere un trattamento efficace per varie condizioni .

In secondo luogo, la maggior parte dei ricercatori pensa che l’effetto specifico possa essere evitato con la puntura in punti lontani dai punti terapeutici. Infatti, oltre ai 362 punti terapeutici meridiani del libro di testo, ci sono così tanti punti terapeutici extra, come più di 700 punti terapeutici extra di Dong con nomi esatti e funzioni principali , e ci possono essere molti altri punti terapeutici sul corpo umano che non sono stati ancora esplorati. Inoltre, ogni punto terapeutico ha un dominio. Se un nonacupoint è troppo vicino a un punto terapeutico, forse non c’è alcuna differenza significativa tra i due effetti. Dato che esistono così tanti agopunti noti e sconosciuti sul corpo, non è molto facile definire un vero nonacupoint.

Dall’analisi di cui sopra, tutti i metodi attuali del controllo placebo dell’agopuntura non sono ideali. Il concetto e l’uso del metodo placebo tradizionale non sono pienamente applicabili all’agopuntura, poiché il controllo placebo non può essere utilizzato nelle operazioni chirurgiche. A causa del fatto che l’agopuntura finta può essere non un placebo inerte, ma piuttosto un trattamento attivo che può influenzare l’esito della gravidanza, utilizzando l’agopuntura finta come il controllo può confondere piuttosto che chiarire gli effetti dell’agopuntura per la fecondazione in vitro . Quindi, l’agopuntura fittizia potrebbe non essere necessaria, specialmente per gli studi clinici che osservano risultati oggettivi, anche se è stata spesso utilizzata come controllo negli RCT con esiti soggettivi e riferiti dal paziente come il dolore, che può essere ampiamente influenzato da giudizi e aspettative .

2.2. Sicurezza di agopuntura

Alcuni studi clinici hanno dimostrato che non vi era alcuna differenza di effetto di agopuntura tra i punti di agopuntura e nonacupoints, in modo da alcuni ricercatori ritengono che l’effetto di agopuntura è un effetto placebo, senza punti di agopuntura specificità, e l’agopuntura in qualsiasi punto può essere lo stesso . In realtà, questo non è il caso. Nello studio di Dieterle, durante la fecondazione in vitro, l’agopuntura è stata applicata per 30 minuti immediatamente dopo ET e di nuovo 3 giorni dopo. Il trattamento con agopuntura placebo è stato originariamente progettato per non influenzare la fertilità a Sidu, Xiaoluo, Fengshi, Zhongdu e Yanglingquan. I tassi clinici di gravidanza per il gruppo di agopuntura e il gruppo di controllo erano rispettivamente del 33,6% e del 15,6%. Tuttavia, secondo il registro tedesco IVF / ICSI (2003), i tassi medi di gravidanza clinica per questa età sono rispettivamente del 24,6% per la fecondazione in vitro e del 22,6% per l’ICSI. Quindi, indica che l’agopuntura placebo in tali punti può avere un effetto negativo sul tasso di gravidanza.

Nello studio di Craig , il protocollo era basato sul protocollo Paulus con l’aggiunta di Cv6 prima e KI3 dopo il trasferimento. L’agopuntura è stata eseguita prima e dopo ET in una posizione esterna. Il gruppo di controllo è stato sottoposto a ET senza alcun altro intervento. I risultati hanno mostrato che il tasso di gravidanza clinica era significativamente più alto nel gruppo di controllo rispetto al gruppo di agopuntura (69,6% contro 43,8%, rispettivamente). Ciò ha indicato che l’agopuntura eseguita fuori sede il giorno di ET potrebbe essere dannosa per il successo della gravidanza di trasferimento.

Westergaard ha eseguito l’agopuntura immediatamente prima e dopo ET nei gruppi di agopuntura 1 e 2 e una sessione di 25 minuti è stata eseguita 2 giorni dopo nel gruppo di agopuntura 2 . Il risultato ha mostrato che l’agopuntura il giorno di ET ha migliorato significativamente l’esito riproduttivo di IVF/ICSI rispetto a nessuna agopuntura. Tuttavia, ripetere l’agopuntura su ET day 2 non ha fornito alcun effetto benefico aggiuntivo ma anche una maggiore perdita di gravidanza precoce. Questo indica che l’agopuntura in alcuni punti potrebbe essere inadatto dopo ET.

Nello studio di Smith, il numero di aborti spontanei tra le donne che ricevevano l’agopuntura era numericamente più alto rispetto alle donne che ricevevano il controllo fittizio (22,8% contro 11,6%), sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa (). Gli eventi avversi erano significativamente maggiori nel gruppo di agopuntura rispetto al controllo fittizio per il disagio nel giorno di ET (10,3% vs 4,9%; ) e lividi (5,0% vs 1,3%; ) .

Insieme, l’agopuntura non è necessariamente benefica e ha anche l’effetto clinico opposto. Pertanto, i punti di agopuntura devono essere selezionati in base alla differenziazione della sindrome della medicina tradizionale cinese (TCM) e l’operazione deve essere eseguita delicatamente e con attenzione.

2.3. Mancanza di trattamento basato sulla differenziazione della sindrome

Quasi tutti gli RCT di agopuntura-IVF utilizzavano un protocollo di agopuntura fisso per tutti i pazienti, il che significa la mancanza di diagnosi della medicina cinese. TCM sottolinea il trattamento basato sulla differenziazione della sindrome, che include un complesso sistema di diagnosi. I pazienti con la stessa diagnosi di medicina cinese (la stessa sindrome) possono avere diverse diagnosi biomediche e presentazioni cliniche, ma essere trattati con lo stesso trattamento a causa della stessa sindrome di medicina cinese. Al contrario, i pazienti con la stessa diagnosi biomedica possono avere diverse diagnosi di medicina cinese (diverse sindromi) e quindi ricevere trattamenti diversi. Ciò significa che è la diagnosi della medicina cinese che determina il trattamento, non la diagnosi biomedica.

Tuttavia, è difficile per un RCT accogliere il trattamento basato sulla differenziazione della sindrome. I punti di agopuntura più comunemente usati o protocolli di agopuntura sono selezionati di solito appropriati per il paziente medio. Questi trattamenti medi sono molto probabilmente non i più ottimali perché non sono progettati specificamente per nessuno dei partecipanti allo studio.

2.4. Dosaggio insufficiente di agopuntura

Il primo e più comunemente usato protocollo di agopuntura per la fecondazione in vitro è chiamato “protocollo Paulus”. Il protocollo Paulus viene eseguito solo due volte, con uno prima e un altro dopo ET. In questo studio, i soggetti che hanno ricevuto l’agopuntura hanno avuto un tasso di gravidanza clinica significativamente più alto del 42,5% rispetto ai controlli del 26,3% che non hanno ricevuto l’agopuntura. Sorprendentemente, molte prove successive non sono riuscite a ripetere questo risultato , incluso Paulus stesso . Parte della ragione per l’incapacità di ripetere questo risultato è dovuta al fatto che gli studi successivi hanno eseguito un possibile controllo placebo attivo.

L’altro punto importante è legato al dosaggio di agopuntura. Sebbene sia possibile per i pazienti ottenere effetti benefici da uno o due trattamenti, è difficile per un disturbo cronico a lungo termine. La natura e la durata di una condizione è un fattore determinante molto importante per i dosaggi dei trattamenti richiesti. I disturbi acuti di breve durata nei pazienti più giovani hanno maggiori probabilità di rispondere a piccoli dosaggi di agopuntura. Al contrario, i disturbi cronici di durata a lungo termine nei pazienti più anziani richiedono un dosaggio maggiore di agopuntura . L’infertilità è spesso associata a problemi ginecologici precedenti significativi (ad es., endometriosi, sindrome dell’ovaio policistico e insufficienza ovarica prematura) e/o con pazienti la cui età (spesso in ritardo 30 s/primi 40 s) porta significative sfide fisiologiche aggiuntive. Pertanto, la maggior parte di loro ha bisogno di un dosaggio maggiore di agopuntura. Un dosaggio clinicamente valido di agopuntura di solito include da quattro a dieci (o più) punti di agopuntura dati in ciascuno dei sei (o più) trattamenti di agopuntura . Tuttavia, la maggior parte dei dosaggi di agopuntura in questi studi tra cui quello pubblicato in JAMA erano troppo meno per correggere completamente lo stato di infertilità causato da insufficienze o squilibri a lungo termine.

3. Direzioni future

I pazienti infertili, come quelli con mestruazioni irregolari, follicoli che crescono lentamente e anovulazione, escluso il blocco delle tube di Falloppio, possono cercare l’agopuntura per superare l’infertilità prima della fecondazione in vitro. Questo è comune in Cina. Possiamo anche progettare alcuni RCT per valutare l’effetto dell’agopuntura sull’infertilità. Per i futuri studi clinici sull’agopuntura in IVF, alcuni aspetti dovrebbero essere considerati: (1) Piano IVF unificato. Ciò che deve essere verificato è se l’agopuntura può migliorare il tasso di successo della fecondazione in vitro. Pertanto, il regime di fecondazione in vitro dovrebbe essere unificato relativamente, perché diversi schemi di fecondazione in vitro, come diversi schemi di induzione follicolare, hanno tassi di gravidanza diversi .(2) Ottimizzazione dello schema di agopuntura. Lo schema di agopuntura dovrebbe essere ottimizzato in base alle condizioni dei pazienti. Alcune donne cercano soltanto il trattamento di agopuntura durante un ciclo di IVF ed alcune ricevono il trattamento prima, durante e fra i cicli di IVF. Se il trattamento a breve termine fosse benefico per il sistema riproduttivo, sarebbe logico che anche il trattamento a lungo termine durante l’intero ciclo di fecondazione in vitro o l’aggiunta di un trattamento prima e tra i cicli di fecondazione in vitro sarebbero utili . È evidente che nel programma di Kong, la combinazione di agopuntura tradizionale cinese e elettroagopuntura, almeno 12 volte prima di ET, ha raggiunto un 81.8% di successo (due volte la media degli Stati Uniti per la sola FIV), e nel programma di Magarelli che un totale di 11 trattamenti ha portato al 51% del tasso di gravidanza clinica (37% per il gruppo di controllo).(3) Endpoint primari ed endpoint secondari. Dovremmo concentrarci non solo sull’effetto dell’agopuntura sul tasso di successo della fecondazione in vitro (come endpoint primari), ma anche sulle quantità e qualità di uova ed embrioni, sullo spessore dell’endometrio e così via, come endpoint secondari.(4) Comfort agopuntura. Abbiamo notato che alcuni studi indicavano che il gruppo di agopuntura aveva probabilità LBR inferiori rispetto al gruppo di controllo Streitberger . Potrebbe essere dovuto a (1) l’effetto di digitopressione della stimolazione di controllo fittizia, (2) l’agopuntura reale è spesso accompagnata da un certo grado di disagio o dolore e una parte dei pazienti ha paura dell’agopuntura, che può causare danni. La mancanza di agopuntura reale può essere evitata dalla stimolazione non invasiva, come la stimolazione elettrica transcutanea dei punti terapeutici (TÈ), ei pazienti possono trovarlo più accettabile. Quindi, abbiamo ipotizzato che i TÈ potrebbero indurre gli stessi o migliori effetti terapeutici . Negli ultimi anni, diversi articoli hanno riportato il ruolo positivo dei TÈ nella fecondazione in vitro, confermando la nostra ipotesi iniziale e indicando che dovremmo concentrarci sull’agopuntura comfort per l’infertilità, non come le malattie paralitiche, e più forte è la stimolazione, migliore è l’effetto . Il paziente deve sentirsi rilassato o non stressato ed essere adattato alla tecnica e all’agopuntore prima che inizi il ciclo di fecondazione in vitro. Se l’agopuntura viene eseguita il giorno dell’ET, dovrebbe idealmente essere eseguita nel centro di fecondazione in vitro o almeno con un viaggio minimo all’agopuntore.(5)Dal momento che il controllo di agopuntura placebo non è maturo al momento, non è suggerito per impostare un controllo placebo agopuntura come al solito. Questo problema si riferisce non solo agli aghi per agopuntura, ma anche ad altri dispositivi di trattamento che comportano il contatto fisico con il paziente, come iniezioni, stimolazione nervosa elettrica transcutanea, terapia manuale e interventi chirurgici. I dispositivi del placebo, compreso le iniezioni del placebo e gli aghi di agopuntura del placebo, esibiscono gli effetti più forti che fanno le pillole orali del placebo . Pertanto, un controllo vuoto deve essere impostato, o un controllo vuoto può essere aggiunto quando si progetta un controllo di agopuntura placebo, che è favorevole all’analisi e riflette la reale efficacia dell’agopuntura. Il controllo blank non include controlli di trattamento, controllo della lista d’attesa e trattamento come al solito, che presentano sia vantaggi specifici che insidie.

In realtà, in una certa misura, l’effetto dell’agopuntura ha incluso il trattamento fisico e mentale fin dai tempi antichi. Ciò significa che il trattamento di agopuntura è un processo di regolazione integrale del corpo e della mente, non solo una stimolazione fisica ai punti di agopuntura. Il riconoscimento, l’anticipazione, l’attenzione, la preferenza e la comunicazione medico-paziente del paziente possono influenzare i fattori nella produzione dell’effetto totale di agopuntura. Pertanto, nella pratica clinica dell’agopuntura, un buon medico presta attenzione alla comunicazione, sottolinea il trattamento fisico e mentale e non esclude deliberatamente tutti gli effetti di consolazione. Questo potrebbe essere parte del motivo per cui l’effetto della TCM inclusa l’agopuntura nella pratica è relativamente soddisfacente, il che porta direttamente alla popolarità della TCM nell’area riproduttiva.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non vi sono conflitti di interesse.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (nn. 81874388, 81700529 e 81603652).