TRATTAMENTO DELLE RIACUTIZZAZIONI
Molti pazienti con FC sperimenteranno una riacutizzazione senza nuovo organismo o precipitante evidente. La maggior parte di questi avrà un’infezione polmonare cronica con organismi Gram negativi come P aeruginosa, Burkholderia cepacia complex o Stenotrophomonas maltophilia. Molti medici di CF tratteranno con antibiotici anti-pseudomonal durante un’esacerbazione se il paziente ha avuto una precedente infezione polmonare con P aeruginosa, anche se si presume che questo sia stato eradicato. Altri pazienti possono aver avuto frequenti isolati di altri organismi comuni come S aureus e devono essere trattati in base alle sensibilità più recenti. Tuttavia, la gestione delle esacerbazioni polmonari nei pazienti con P aeruginosa cronica senza alcun fattore precipitante evidente presenta una serie di dilemmi:
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Se somministrare antibiotici per via endovenosa.
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Se usare un antibiotico per via endovenosa o più di uno.
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Quali antibiotici scegliere.
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Con quale frequenza e per quanto tempo devono essere somministrati antibiotici.
C’è solo una classe di antibiotici anti-pseudomonal che è attiva per via orale—i chinoloni. Ciprofloxacina (tabella 2) è il farmaco più comunemente usato in questa classe in CF. Un tasso di resistenza alla ciprofloxacina del 30% è stato riportato in ceppi di P aeruginosa isolati da pazienti con FC nel Regno Unito.32 Se si utilizza la via orale, l’unica opzione per la somministrazione di un secondo antibiotico è in forma nebulizzata (colistina o tobramicina). La scelta degli antibiotici per via endovenosa non richiede un ricovero ospedaliero. Risultati simili possono essere raggiunti con il trattamento endovenoso domiciliare a condizione che siano selezionati pazienti appropriati e che sia disponibile un adeguato supporto comunitario per i pazienti e le famiglie.Numerosi studi hanno dimostrato miglioramenti nei sintomi, volume espiratorio forzato in 1 s, funzionalità polmonare, capacità di esercizio e marcatori di infiammazione dopo il trattamento con antibiotici per via endovenosa. Tuttavia, una serie di altri interventi possono verificarsi in parallelo con antibiotici come l’intensificazione dei trattamenti di clearance delle vie aeree.
Un piccolo studio ha confrontato un antibiotico anti-pseudomonal per via endovenosa (ceftazidima) con placebo (entrambi i gruppi hanno ricevuto fisioterapia e altre cure di supporto) per esacerbazioni polmonari di FC in pazienti di età superiore ai 12 anni. C’era poca differenza tra i due gruppi nel numero di pazienti valutati come “migliorati”, sebbene ci fossero più abbandoni nel gruppo placebo.L’unico altro studio per confrontare un antibiotico per via endovenosa con placebo per le esacerbazioni (nei bambini con FC) ha registrato due decessi e un minor numero di pazienti con funzionalità polmonare migliorata nel gruppo placebo.35
Molti pazienti con FC che hanno ricevuto più cicli di antibiotici svilupperanno problemi con l’accesso endovenoso, rendendo difficile o impossibile il trattamento antibiotico endovenoso. In queste circostanze, il posizionamento precoce di un dispositivo di accesso endovenoso in permanenza consente di somministrare tempestivamente il trattamento endovenoso. Tuttavia, questi dispositivi possono causare complicazioni (vedi sotto).
Sono stati raccomandati antibiotici anti-pseudomonal di combinazione a causa del timore che la monoterapia possa essere associata ad un aumento dei livelli di resistenza agli antibiotici.36 Una revisione sistematica della terapia antibiotica singola rispetto alla terapia combinata ha rilevato che gli studi erano di scarsa qualità e non sono state riscontrate differenze significative in termini di efficacia o sicurezza. Tuttavia, c’è stata una tendenza non significativa verso un aumento dei livelli di resistenza agli antibiotici al follow-up di 2-8 settimane con singolo rispetto alla terapia antibiotica di combinazione.37
Quando vengono scelti due antibiotici, essi dovrebbero avere un meccanismo d’azione diverso (ove possibile). Viene spesso utilizzata una combinazione di antibiotici e aminoglicosidi a base di β-lattamici. Recentemente c’è stato interesse per la possibilità di studiare gli effetti degli antibiotici se usati in combinazione (test di sinergia) e di usarlo come guida alla scelta degli antibiotici. Ciò potrebbe essere particolarmente utile nelle infezioni con P aeruginosa resistente alle moltiplicazioni. Tuttavia, non è stato dimostrato che ciò determini un miglioramento della risposta clinica quando vengono utilizzati i risultati dei test synergy condotti prima dell’esacerbazione (anziché durante l’esacerbazione).38
Laddove il complesso B cepacia è stato identificato nelle secrezioni respiratorie, antibiotici come meropenem e ceftazidima hanno dimostrato di avere una certa attività in vitro 39 mentre la temocillina ha dimostrato (in uno studio non controllato) di avere qualche beneficio clinico.40 Cotrimoxazole inoltre è stato usato e può essere dato oralmente.41 Per i ceppi sensibili di S aureus, può essere utilizzata flucloxacillina endovenosa (che può essere combinata con tobramicina). Per S aureus resistente alla meticillina (MRSA), la teicoplanina endovenosa è conveniente (una volta al giorno). Per il trattamento orale, il modello di sensibilità agli antibiotici può consentire l’uso di doxiciclina (adulti e bambini più grandi) o linezolid (un’alternativa più costosa). Mentre l’uso di questi antibiotici può migliorare i sintomi, MRSA è raramente sradicato. Stenotrophomonas maltophilia è un agente patogeno emergente nella FC e ha sensibilità in vitro alla doxiciclina (adulti e bambini più grandi) e alla colistina. La colistina endovenosa è efficace anche contro la maggior parte dei ceppi di P aeruginosa multiresistente (tabella 2).32
Un ampio studio randomizzato e controllato condotto in adulti e bambini ha dimostrato che la dose giornaliera totale di tobramicina può essere somministrata una volta al giorno anziché in tre dosi divise, come è prassi comune nella FC. L ‘ efficacia è stata la stessa in entrambi i regimi ed è stata osservata una minore nefrotossicità con il trattamento una volta al giorno nei bambini.Allo stesso modo, la farmacocinetica di ceftazidima suggerisce che sarebbe più efficace somministrato come infusione continua. Tuttavia, gli studi sulla ceftazidima continua rispetto a quella intermittente sono stati sottodimensionati e non hanno mostrato alcuna differenza tra i regimi terapeutici.43 È stata raccomandata una durata minima del trattamento antibiotico di 10 giorni.24 Molti centri somministrano 2 settimane di trattamento come routine. Non vi è evidenza da studi randomizzati circa la durata ottimale del trattamento.
La maggior parte dei pazienti con CF muore per insufficienza respiratoria.44 Il primo episodio di insufficienza respiratoria può iniziare come esacerbazione polmonare in individui con malattia grave. La ventilazione non invasiva può essere utile nei pazienti con insufficienza respiratoria a breve termine. La ventilazione con intubazione endotracheale è associata a risultati scadenti se utilizzata come emergenza, sebbene la sopravvivenza sia migliore nei bambini di età inferiore ai 5 anni.45 Aree di bronchiectasie gravi possono svilupparsi in un ascesso polmonare che richiede una terapia antibiotica prolungata e persino un drenaggio percutaneo (fig 3). Nei pazienti con un dispositivo di accesso endovenoso permanente che sviluppano febbri elevate durante l’assunzione di antibiotici per via endovenosa, deve essere presa in considerazione l’infezione del dispositivo di accesso. Candida è uno dei patogeni più gravi trovati in queste circostanze e può essere trattato con amfotericina endovenosa (tabella 2). Tuttavia, anche con un adeguato trattamento antifungino, è spesso necessaria la rimozione del dispositivo di accesso.
L’uso appropriato di antibiotici è solo una parte del pacchetto di cure necessarie per i pazienti con FC affetti da esacerbazione polmonare. Una serie di tecniche di fisioterapia toracica può essere appropriata, tra cui percussioni e drenaggio posturale, tecniche di pressione espiratoria positiva e occasionalmente l’uso del ventilatore per uccelli. I pazienti con CF possono diventare catabolici durante un’esacerbazione e il fabbisogno energetico sarà aumentato. Tuttavia, l’appetito può essere diminuito e l’espettorato ingerito può portare a vomito, in particolare dopo gastrostomia o alimentazione nasogastrica. L’attenta combinazione di clearance delle vie aeree e un graduale aumento del supporto nutrizionale può aiutare a superare questo problema. L’uso a breve termine di steroidi orali durante un’esacerbazione polmonare può essere utile, ma mancano buone prove.