Richter Transformation

Nel 1928, il Dr. Richter descrisse un paziente con leucemia linfocitica cronica (CLL), che progredì per sviluppare un linfoma aggressivo a grandi cellule. La sindrome di Richter (RS), chiamata anche trasformazione di Richter, è ora intesa a descrivere lo sviluppo di un linfoma aggressivo in pazienti con LLC o linfoma linfocitario piccolo (SLL). Il linfoma aggressivo in RS è più spesso del tipo diffuso di grandi cellule B e meno comunemente appare come linfoma di Hodgkin. Nella maggior parte dei casi, la RS si evolve da una cellula CLL che ha acquisito ulteriori eventi genetici. Non comunemente, RS sorge indipendentemente dal clone CLL, cioè da una cella B diversa (non CLL).1,2

Il tasso di RS riportato in letteratura è abbastanza variabile, interessando tra il 2 e il 10% dei pazienti con LLC. Mentre a volte considerato un evento tardivo, rapporti più recenti suggeriscono che circa la metà dei casi di RS sono riconosciuti tra 2 e 4 anni dalla diagnosi di CLL. La RS può svilupparsi in pazienti precedentemente non trattati con LLC o essere riconosciuta quando i pazienti progrediscono durante o dopo il loro trattamento diretto alla LLC.

La diagnosi di RS richiede l’analisi del tessuto, tipicamente da un linfonodo o da una biopsia del midollo osseo. RS appare come un’aggregazione di cellule più grandi delle cellule CLL tipiche. Aree di RS e CLL possono essere presenti nella stessa biopsia. È anche possibile avere RS solo in alcuni linfonodi, mentre altri possono ancora mostrare CLL/SLL tipici. Questa è una delle rare occasioni in cui le scansioni PET possono essere utili nella CLL in quanto le scansioni PET possono aiutare a identificare i linfonodi sospetti per RS.3 Segni che indicano la possibilità di RS includono una rapida crescita dei linfonodi e livelli elevati o in rapido aumento di LDH, un esame del sangue.

Il rischio di sviluppare RS sembra dipendere da fattori genetici nella cellula CLL. RS può essere più comune in CLL con delezione 17p, o trisomia 12 o NOTCH1 mutazione o in CLL esprimere specifici tipi di recettori delle cellule B, indicato come “stereotipato”.2,4 Nel complesso, la maggior parte dei casi di RS si presentano nel sottotipo di CLL che esprime geni Iv non mutati. Il gene heavyv (immunoglobulin heavy chain variable) codifica parte del recettore delle cellule B sulle cellule CLL. I segnali provenienti dal recettore delle cellule B promuovono la progressione della LLC e questi possono essere inibiti dagli inibitori della chinasi come ibrutinib e idelalisib.

In che misura il rischio di RS è influenzato da specifici tipi di trattamento è controverso. È difficile valutare come i diversi trattamenti influenzano il tasso di RS al di fuori degli studi comparativi randomizzati perché le caratteristiche della malattia influenzano notevolmente il rischio di sviluppare RS. Inoltre, la velocità con cui viene diagnosticata la RS dipende dal fatto che i linfonodi e/o le biopsie del midollo osseo siano ottenuti o meno quando i pazienti progrediscono. Queste considerazioni possono essere particolarmente importanti quando si confrontano nuove terapie con gruppi di controllo storici.

Nei primi studi con ibrutinib, le RS apparentemente hanno rappresentato molti degli eventi di progressione. Nel nostro studio al NIH utilizzando ibrutinib per CLL ad alto rischio con delezione 17p, 5 dei 50 pazienti (10%) hanno progredito con un follow-up mediano di 2 anni.5 Tra questi cinque pazienti, tre (6% di tutti i pazienti) avevano RS. In confronto, MD Anderson Cancer Center ha riportato RS nel 23% dei pazienti con LLC con delezione 17p dopo una mediana di 12 mesi dal primo trattamento, più spesso con FCR.4 Con un follow-up più lungo su ibrutinib, è notevole che la comparsa di RS sembra limitata ai primi 1-2 anni di trattamento, suggerendo che il rischio di sviluppare RS è già presente quando viene iniziato il trattamento con ibrutinib.6

Nella maggior parte dei casi, la RS non risponde bene alla chemioterapia ed è spesso associata a una breve sopravvivenza.2 La prospettiva è un po ‘ migliore per i pazienti con il tipo di Hodgkin RS o quando il linfoma aggressivo si alza indipendentemente, cioè non da una cellula di CLL. Il regime più comune usato per trattare pazienti con linfoma aggressivo a grandi cellule B, è R-CHOP, una combinazione di rituximab con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Sfortunatamente, i risultati con R-CHOP in RS sono insoddisfacenti in quanto la maggior parte dei pazienti ha solo risposte di breve durata. I regimi chemioterapici più intensi di R-CHOP sembrano non avere più successo, ma aggiungono tossicità.2 Recenti strategie di trattamento che reclutano le cellule T per attaccare RS sembrano promettenti. In particolare, i cosiddetti inibitori del checkpoint (pembrolizumab o nivolumab) o cellule T modificate dal recettore dell’antigene chimerico (cellule T CAR) hanno ottenuto buone risposte in alcuni pazienti con RS. Gli studi clinici che studiano questi trattamenti sono in corso e sono registrati presso www.clinicaltrials.gov sotto gli identificatori: NCT02332980 (con pembrolizumab); NCT02420912 (con nivolumab); o con cellule T CAR come NCT01865617, NCT00466531 e NCT02631044.

In sintesi, la RS è una complicanza grave e difficile da trattare della LLC che colpisce una minoranza di pazienti. I recenti progressi nella terapia CLL offrono la speranza che il tasso di RS potrebbe diminuire e che i pazienti con RS potrebbero presto avere terapie più efficaci disponibili. La partecipazione di pazienti con LLC o RS ad alto rischio agli studi clinici può accelerare i progressi e, in molti casi, offrire la migliore opzione di trattamento disponibile.

Adrian Wiestner, MD, PhD è un medico curante presso il ramo di ematologia, National Heart, Lung, and Blood Institute e un ricercatore senior nel Laboratorio di neoplasie linfoidi, tutti all’interno del National Institutes of Health.

Adrian Wiestner, MD,PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Unità centrale
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]

Riconoscimenti

L’autore è supportato dal programma intramurale della NHLBI, NIH.

Divulgazione dei conflitti di interesse

L’autore ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Pharmacyclics, una società Abbvie e Acerta Pharma.

Riferimenti e ulteriori letture suggerite

1. Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: aggiornamenti su biologia, caratteristiche cliniche e terapia. Linfoma di Leuk. 2015;56(7):1949-1958.
2. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Come trattiamo la sindrome di Richter. Sangue. 2014;123(11):1647-1657.
3. Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Correlazione tra FDG / PET, istologia, caratteristiche e sopravvivenza in 332 pazienti con leucemia linfoide cronica. Sangue. 2014;123(18):2783-2790.
4. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Risultati del trattamento di prima linea per la leucemia linfocitica cronica con delezione 17p. Ematologica. 2014;99(8):1350-1355.
5. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib per leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata e recidivata o refrattaria con aberrazioni TP53: uno studio di fase 2, a braccio singolo. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
6. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Eziologia della sospensione della terapia con Ibrutinib e dei risultati in pazienti con leucemia linfocitica cronica. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.

Originariamente pubblicato nel CLL Tribune Q4 2016.