Scaffold bioresorbibili

Articolo, vedere p 1895 e p 1904

Gli scaffold bioresorbibili (BRSS) sono stati progettati per ridurre gli eventi avversi correlati agli stent metallici permanenti fornendo supporto meccanico temporale e successivo riassorbimento completo. L’ipotesi BRS è stata costruita sul presupposto che l’assenza di ingabbiamento metallico faciliterebbe il ripristino completo della vasomotion, indurrebbe l’allargamento luminale e la riduzione del carico della placca e, cosa più importante, attenuerebbe gli eventi correlati alla lesione rispetto agli stent metallici permanenti di eluizione del farmaco (DESs). Sebbene un totale di 8 BRSS siano entrati nella valutazione clinica, l’Absorb BVS è l’unico che è stato ampiamente testato. Un decennio fa, Ormiston et al1 ha riportato i risultati del primo-in-umano ASSORBIRE coorte Uno studio utilizzando il Absorb BVS 1.0 polimerico BRSS. Il rafforzamento delle prestazioni meccaniche e il prolungamento della sua integrità meccanica per un periodo di tempo più lungo hanno portato alla seconda generazione di Absorb BVS 1.1, che è stata approvata in Europa nel 2011 e successivamente negli Stati Uniti nel 2016. Ad oggi, l’Absorb BVS è stato confrontato con stent metallici everolimus-eluting di nuova generazione in ≈10 000 pazienti provenienti da 9 studi randomizzati controllati che coprono un’ampia gamma di sottoinsiemi di pazienti (cioè, popolazione all-comer,2 infarto miocardico con elevazione del segmento ST ,3 lesioni complesse4). L’aspettativa iniziale di essere alla pari con il DES metallico prima della completa degradazione non è stata soddisfatta. Una sintesi dettagliata a livello di paziente comprendente 3389 partecipanti allo studio con follow-up di 3 anni (cioè prima della completa degradazione) ha riportato un aumento del rischio di infarto miocardico del vaso bersaglio e rivascolarizzazione della lesione bersaglio (TLR) e riguardo ai rischi di trombosi del dispositivo che si verificano precocemente e tardivamente dopo l’impianto del dispositivo.5 Questi risultati sono stati confermati da un grande studio all-comers ad un follow-up di 3 anni.2 anche se il rischio di TLR è stato successivamente molto migliorata da una rigorosa attuazione di tutte le lezioni apprese (ad esempio, evitando di piccoli vasi e l’applicazione di BVS-specifico impianto di protocolli con le routine di predilatation e postdilatation) nell’ASSORBIRE IV trial6 e il CONFRONTO ASSORBIRE trial4 (ASSORBIRE Bioriassorbibile Impalcatura vs Xience Stent Metallici per la Prevenzione della Restenosi in Pazienti ad Alto Rischio di Restenosi), le preoccupazioni sul dispositivo trombosi continuato. È deludente che altre profezie al di là della mitigazione fallita degli eventi relativi al dispositivo non possano essere confermate. La vasoreattività non era diversa tra Absorb BVS e la controparte metallica a 3 anni, 7 e nello stesso studio, l’allargamento tardivo del lume era limitato al 25% delle lesioni8 e al 6,4% nello studio ABSORB Japan.9

I maggiori rischi per la trombosi del dispositivo sono attribuibili a varie proprietà specifiche del BVS, tra cui una minore forza radiale, limiti di espansione, montanti più spessi, limitata biocompatibilità dell’acido poli-l-lattico e l’ampio tempo fino alla degradazione, portando a nuovi meccanismi di guasto correlati al riassorbimento come lo smontaggio dello scaffold (Figura).10,11

I BRSS metallici differiscono dagli scaffold polimerici per le caratteristiche meccaniche con il potenziale vantaggio di una migliore forza radiale, una migliore biocompatibilità e un bioresorbimento più rapido. Nel 2007, il primo BRS a base di magnesio (AMS, Biotronik, Bülach, Svizzera) è stato testato nello studio PROGRESS AMS (Clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting With Absorbable Metal Stent).12 Diverse iterazioni del dispositivo sul design della spina dorsale, sulla forza radiale e sul rivestimento di polimeri di droga hanno portato allo sviluppo dello scaffold in magnesio bioresorbibile di seconda generazione (Magmaris, Biotronik). Magmaris è stato approvato in Europa (2016) sulla base dello studio BIOSOLVE II (BIOTRONIKS-Safety and Clinical Performance of the First Drug-Eluting Generation Absorbable Metal Stent in pazienti con lesioni De Novo nelle arterie coronarie native–II) risultati.13 A differenza di Absorb BVS, Magmaris non era stato studiato in un singolo studio randomizzato controllato fino ad oggi, limitando le intuizioni sulle sue prestazioni cliniche.

Due articoli in questo numero di circolazione sono stati a lungo attesi perché hanno impostato il corso per il futuro della tecnologia BRS. In primo luogo, Kereiakes et al10 riportano i risultati clinici di follow-up di 5 anni dello studio ben condotto ABSORB III, che ha assegnato casualmente 2008 pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo allo stent Absorb BVS o everolimus-eluting. La domanda chiave era se Absorb BVS fosse in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari oltre la completa degradazione del dispositivo. A 5 anni, Absorb BVS ha mostrato prestazioni uguali in termini di punto finale primario del fallimento della lesione target (17,5% contro 15,2%; P=0,15) e non vi è stata alcuna differenza nel TLR ischemico-driven (9,5% contro 8,0%; P=0,27). Tuttavia, i pazienti trattati con Absorb BVS hanno continuato a mostrare una percentuale inferiore di infarto miocardico del vaso bersaglio (10,4% verso 7,5%; P=0,04) e di trombosi del dispositivo (2,5% verso 1,1%; P=0,03). È importante sottolineare che c’erano effetti dipendenti dal tempo negli eventi relativi al dispositivo. I rischi relativi per il fallimento della lesione target e la trombosi dello stent sono cambiati direzionalmente, in linea con i valori di P” borderline ” per l’interazione (fallimento della lesione target, P=0,052; trombosi dello stent, P=0,056). In altre parole, Assorbire il danno indotto da BVS durante il primo periodo di tempo (0-3 anni) e ha mostrato risultati simili nei successivi 2 anni. È rassicurante per tutti i pazienti trattati con Absorb BVS che l’aumento dei rischi di complicanze ischemiche sembra cessare oltre 3 anni con l’avvertenza che il 42,8% ha continuato la terapia antiaggregante doppia fino a 5 anni. Nonostante i risultati incoraggianti, l’infarto miocardico del vaso bersaglio (tasso annuale, ≈0,9%) e il TLR (tasso annuale, ≈1,35%) hanno continuato a verificarsi ed erano molto paragonabili a quelli degli stent metallici a eluizione di everolimus. Questo sfida senza dubbio la profezia fondamentale della tecnologia BRS, e varie spiegazioni possono applicare. In primo luogo, cinetiche di riassorbimento eterogenee possono essere presenti in vivo, con conseguente persistenza del materiale dello scaffold oltre il punto temporale di 3 anni, come mostrato in precedenza.14 Lo strato neointimale sinistro che separa il flusso sanguigno dalla vecchia placca sottostante non può necessariamente trasformarsi in un “tubo d’oro”, ma probabilmente fornisce il serbatoio per la formazione di neoaterosclerosi, 15 ipoteticamente accelerato dalla disfunzione endoteliale indotta da poli-l-lattide. In alcune occasioni, lo strato neointimale può essere troppo sottile per proteggere dalla progressione della placca sottostante, che, secondo i precedenti dati di ecografia intravascolare seriale, si restringe solo nell ‘ 8% delle lesioni.8 Infine, i DESs metallici non sono associati a rischi di complicanze costantemente in corso; piuttosto, i pericoli si stanno attenuando nel tempo, come mostrato in precedenza in uno studio di follow-up di 10 anni.16 E ‘ vero che alcune complicazioni a lungo termine sono legati esclusivamente al metallo persistente o polimero (ad esempio, infiammazione cronica che induce malapposizione acquisita in ritardo, vale a dire, un nidus per la trombosi dello stent), ma questo è sempre più raro con l’ultima generazione DESs.

Gli attuali dati di ABSORB III sono limitati a 1322 lesioni trattate con BRS, e resta da dimostrare se una sintesi di studi più a lungo termine e possibilmente follow-up più estesi dimostrerà benefici oltre i 3 anni, che non possono essere esclusi sulla base del promettente cambiamento direzionale dei rischi relativi e dell’andamento incoraggiante delle curve time-to-event in ABSORB III, inclusa la morte cardiaca. Tuttavia, indipendentemente da tali risultati, sono necessari importanti perfezionamenti dello scaffold per ottenere uguali profili di sicurezza ed efficacia entro il periodo di tempo del riassorbimento del dispositivo.

Sabate et al11 riportano il primo studio multicentrico spagnolo randomizzato che confronta Magmaris con uno stent di eluizione sirolimus di nuova generazione tra 150 pazienti con STEMI. Sono stati valutati vasomotion (punto finale primario), perdita di lumen tardiva (LLL) e risultati clinici a 12 mesi e gli autori dovrebbero essere congratulati per aver colmato un importante divario di conoscenze. Le lesioni trattate con Magmaris hanno superato più frequentemente un aumento medio del lume coronarico ≥3% dopo somministrazione di nitroglicerina a 12 mesi rispetto al gruppo trattato con stent a rilascio di sirolimus (56,5% contro 33,8%; P=0,010). Nello studio ABSORB II, non è stata osservata alcuna differenza nella reattività vasomotoria 3 anni dopo l’impianto di BVS.7 La variazione del diametro medio del lume è stata numericamente maggiore con Magmaris (0,13 mm) rispetto all’Absorb BVS (0,047 mm).7 Magmaris può quindi essere considerato come il primo BR che adempie una delle profezie. Tuttavia, è clinicamente discutibile se i pazienti con STEMI con vitalità spesso limitata nel miocardio fornito potrebbero beneficiare di questo miglioramento limitato. La conferma in pazienti con malattia coronarica stabile è giustificata.

I risultati positivi sulla vasoreattività sono oscurati dalla deludente efficacia angiografica di Magmaris che supera di gran lunga il guadagno di lumen per vasodilatazione. La LLL era pari a 0,61±0,55 mm nelle lesioni trattate con Magmaris, che era 10 volte superiore rispetto alla controparte metallica (0,06±0,21 mm; P=0,001). Un LLL di 0.61 mm non è clinicamente accettabile nella pratica attuale perché alla fine si traduce in una maggiore incidenza di TLR futuro, come mostrato in questo studio (16,2% contro 5,3%; P=0,030) e in una grande meta-analisi inclusa DESs.La LLL nel presente studio era superiore a quella riportata nello studio BIOSOLVE II (LLL, 0,39±0,27 mm ad 1 anno), uno studio che includeva pazienti a basso rischio con angina stabile o instabile.13 In uno studio STEMI comparabile, l’Absorb BVS è stato confrontato con gli stent a eluizione everolimus e ha prodotto un LLL 4 volte inferiore rispetto a Magmaris (0,17±0,24 mm).3 Le lesioni STEMI sono composte principalmente da placche morbide ricche di lipidi con poco calcio, quindi l’espansione di un BRS non dovrebbe essere una preoccupazione. Di conseguenza, il diametro minimo del lume postprocedurale era solo minimamente diverso tra i gruppi (2,55±0,33 mm contro 2,69±0,39 mm; P=0,024), in parte spiegato dai montanti più spessi di Magmaris. I meccanismi plausibili che spiegano l’alto LLL rimangono speculativi in assenza di imaging intracoronarico sistematico nei casi di fallimento, che dovrebbe diventare obbligatorio negli studi pivotal sui dispositivi. In una recente analisi di tomografia a coerenza ottica utilizzando dati BIOSOLVE II, il rinculo tardivo dello scaffold è emerso come il principale driver della restenosi di Magmaris piuttosto che dell’iperplasia neointimale (cioè, la causa tipica di Assorbire BVS e stent metallici restenosi).18 Il rinculo tardivo può essere la conseguenza diretta di una perdita prematura della forza radiale e sembra risolvibile con la modifica del dispositivo.

Collettivamente, troppe delle profezie sulla tecnologia BRS, compresa la riduzione degli eventi tardivi, rimangono insoddisfatte fino ad oggi. La raccomandazione di Classe IIIC nelle ultime linee guida della Società Europea di Cardiologia sembra ragionevole perché i BRS di generazione attuale non sono pronti per l’uso clinico al di fuori di studi ben progettati.19 Grazie al programma ABSORB, allo studio MAGSTEMI (Scaffold Bioresorbable a base di magnesio nell’infarto miocardico con elevazione del segmento ST) e a varie indagini di imaging intracoronarico, i limiti chiave sono ben caratterizzati e richiedono attenzione per le future iterazioni del dispositivo. I nuovi BRSS devono considerare un profilo di degradazione più ottimizzato con il punto debole tra Absorb BVS (troppo esteso) e Magmaris (troppo corto). I puntoni devono diventare molto più sottili e potenzialmente più biocompatibili per consentire un incapsulamento neointimale rapido e completo prima della biodegradazione senza vasculite, e tutto questo mantenendo o addirittura migliorando la forza radiale e seguendo rigorosamente strategie di impianto dedicate accompagnate da imaging—un compito erculeo, ma non impossibile, per un futuro con BRS.

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