L’ansia è accompagnata da un insieme caratteristico di risposte comportamentali e fisiologiche tra cui l’evitamento, la vigilanza e l’eccitazione, che si sono evolute per proteggere l’individuo dal pericolo. Queste risposte legate all’ansia sono state descritte in animali superiori e sembrano far parte di un meccanismo universale attraverso il quale gli organismi si adattano a condizioni avverse.
Un crescente numero di dati indica che la suscettibilità umana ai disturbi dell’umore come la depressione e l’ansia può essere determinata precocemente nella vita. Questi dati supportano l’opinione che i meccanismi di sviluppo precoce possono impostare la tendenza permanente di un organismo a esprimere ansia in risposta a stimoli minacciosi. Tali meccanismi di sviluppo sono sotto controllo genetico e ambientale. Studi sul comportamento correlato all’ansia nelle scimmie e nei roditori supportano l’importante ruolo delle interazioni gene–ambiente nell’eziologia dell’ansia.
Nella sua forma non patologica, l’ansia può essere divisa in due categorie: ansia di stato, una misura del livello immediato o acuto di ansia; e ansia da tratto, che riflette la tendenza a lungo termine di un individuo a mostrare una maggiore risposta all’ansia. Nella sua forma patologica, l’ansia può interferire gravemente con la vita normale ed è stata classificata in sei disturbi descritti nel Manuale diagnostico e statistico dell’American Psychiatric Association1: disturbo d’ansia generalizzato, fobia sociale, fobia semplice, disturbo di panico, disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e DISTURBO OSSESSIVO–COMPULSIVO (OCD). Insieme, questi disturbi colpiscono oltre il 20% della popolazione ad un certo punto della loro vita, con un costo annuale stimato di billion 44 miliardi solo negli Stati uniti2. Nonostante l’ampia gamma di ansie racchiuse da questi sei disturbi, tutti probabilmente condividono caratteristiche comportamentali e fisiologiche comuni. Questa ipotesi deriva principalmente dal fatto che la maggior parte dei disturbi d’ansia risponde a uno spettro simile di trattamenti farmacologici (Tabella 1).
In questa recensione, discutiamo le prove a sostegno dell’idea che l’aumento di suscettibilità per l’espressione di comportamenti ansia-correlati negli esseri umani, roditori e primati è il risultato di uno sviluppo anormale. La nostra recensione si concentra su studi recenti che evidenziano l’importante interazione tra fattori genetici e ambientali precoci nel modulare il comportamento correlato all’ansia.
Fisiologia dell’ansia
L’ansia eccessiva è stata trattata principalmente con farmaci che hanno proprietà calmanti, tra cui alcol, barbiturici, oppiacei, beta-bloccanti e benzodiazepine3. Di questi, le benzodiazepine sono le più specifiche ed efficaci e sono quindi ampiamente utilizzate per trattare sia l’ansia normale che quella patologica. Le benzodiazepine aumentano la potenza del principale neurotrasmettitore inibitorio nel cervello, il GABA (acido γ-aminobutirrico), modulando la funzione dei recettori GABA4. Sulla base dell’efficacia dei farmaci che aumentano il GABA, è stato proposto che l’eccessiva neurotrasmissione eccitatoria sia un importante segno distintivo fisiologico dell’ansia5. Tuttavia, la posizione anatomica precisa e la natura di questa ipereccitabilità cerebrale non sono note. Gli studi di imaging a risonanza magnetica funzionale (fMRI) su esseri umani con disturbi d’ansia hanno rivelato un aumento dell’attività basale nella corteccia cingolata e nel giro parahippocampale6 e un aumento dell’attività cerebrale in risposta a stimoli che provocano ansia nell’AMIGDALA, nel giro parahippocampale e nella corteccia frontale (rivisto in Ref. 7). Coerentemente con i dati di imaging, la rimozione chirurgica di porzioni della corteccia cingolata è un trattamento efficace per OCD8 refrattario. Insieme, questi studi indicano che il proencefalo potrebbe essere un sito di aumento della neurotrasmissione eccitatoria nei disturbi d’ansia. Studi su topi con recettori GABAA geneticamente modificati che mancano specificamente del sito di legame con le benzodiazepine hanno dimostrato che i recettori GABAA che contengono la subunità α2 e che si trovano nell’ippocampo, nella corteccia e nell’amigdala sono i principali responsabili degli effetti ansiolitici di questi farmaci9 (vedi Rif. 10 per una revisione dei modelli animali di ansia).
Negli ultimi due decenni, un’altra classe di farmaci, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), hanno sostituito le benzodiazepine come trattamento di prima linea per l’ansia, soprattutto perché mancano delle proprietà di dipendenza delle benzodiazepine11. SSRI, come fluoxetina cloridrato (Prozac; Eli Lilly), sertralina (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) e paroxetina cloridrato (Paxil; GlaxoSmithKline), sono ora utilizzati efficacemente per trattare la maggior parte dei disturbi d’ansia. Probabilmente agiscono bloccando selettivamente la ricaptazione della serotonina (5-HT) dopo il suo rilascio dai neuroni, aumentando così la potenza della neurotrasmissione 5-HT nel cervello12. Sebbene le conseguenze fisiologiche di questa maggiore potenza non siano ancora ben comprese, gli studi di imaging funzionale dimostrano che il trattamento con SSRI può smorzare l’eccitabilità del cervello13.
Un’importante differenza tra le modalità di azione delle benzodiazepine e degli SSRI è la loro cinetica nel cervello. Le benzodiazepine agiscono rapidamente, in pochi minuti dalla somministrazione, mentre gli SSRI agiscono molto più lentamente. Gli effetti terapeutici degli SSRI diventano evidenti solo tra due e quattro settimane dopo l’inizio del trattamento. Questo lento inizio terapeutico implica che l’effetto ansiolitico degli SSRI dipende dall’induzione di cambiamenti graduali nella struttura o nella funzione14 del cervello. Nei neuroni serotoninergici, la lenta desensibilizzazione degli auto-recettori contribuisce ad un graduale aumento della neurotrasmissione 5-HT dopo il trattamento con SSRI15. Nel proencefalo, il profilo di espressione di diversi marcatori molecolari cambia gradualmente durante il trattamento con SSRI. Recentemente, la proliferazione di nuovi neuroni nell’ippocampo dei roditori ha dimostrato di contribuire agli effetti comportamentali degli SSRIs16,17. Tali cambiamenti di plastica potrebbero essere il meccanismo con cui questi farmaci contrastano l’eccitabilità eccessiva associata a disturbi d’ansia.
Interazioni gene–ambiente e ansia
Gli individui sembrano avere un livello piuttosto consistente di ansia da tratto durante la loro vita18,19,20, indicando che il grado di comportamento ansioso persiste per lunghi periodi e riflette differenze fondamentali nella composizione o nel cablaggio del cervello. Tali differenze nel cervello di individui altamente ansiosi rispetto a quelli meno ansiosi si sono probabilmente sviluppate a causa delle differenze sia nella composizione genetica degli individui che nell’ambiente che hanno vissuto durante la loro vita. Gli studi gemelli confermano questa ipotesi. Un’analisi dell’incidenza dei disturbi d’ansia nei gemelli MONOZIGOTI e DIZIGOTI ha rivelato che circa il 30-40% della varianza nell’occorrenza tra gli individui può essere attribuita alla variazione genetica21. Quindi, l’entità del contributo genetico ai disturbi d’ansia è relativamente moderata e inferiore a quella per disturbi psichiatrici più ereditari come la schizofrenia o disturbi neurologici come la malattia di Huntington22,23 (Fig. 1).
Per il disturbo d’ansia generalizzato, il disturbo di panico e la fobia sociale, il 30-40% della varianza nell’occorrenza tra gli individui può essere attribuito a fattori genetici. L’ansia da tratto, rappresentata dal nevroticismo, è influenzata da fattori genetici in misura simile, mentre i contributi genetici all’eziologia dell’alcolismo, della schizofrenia e della malattia di Huntington sono maggiori.
Poiché è molto difficile controllare le differenze nell’ambiente di un individuo, stimare l’impatto dei fattori ambientali sull’incidenza di un tratto fenotipico è problematico. Tuttavia, supponendo che i gemelli allevati insieme siano esposti a fattori ambientali familiari significativamente simili, sono state calcolate stime dell’influenza degli ambienti condivisi sulla prevalenza dei disturbi d’ansia21. Sorprendentemente, queste stime sono basse, rappresentando solo circa il 5% della variazione di incidenza dei disturbi d’ansia. Il contributo apparentemente minore dell’ambiente condiviso potrebbe essere dovuto ai gemelli che sperimentano ambienti condivisi in modo diverso. Inoltre, è probabile che esperienze condivise e individuali specifiche siano modificate o dipendenti da fattori genetici (interazione gene–ambiente) o siano il prodotto di fattori genetici (correlazione gene–ambiente). Le interazioni e le correlazioni gene–ambiente sono probabilmente particolarmente importanti nelle malattie con componenti genetiche modeste, come i disturbi d’ansia.
Solo un piccolo numero di variazioni genetiche è stato collegato ad un aumento dell’ansia negli esseri umani. In diversi studi, un piccolo ma significativo aumento dell’ansia era evidente sia nei neonati che negli adulti che trasportano una variante del trasportatore 5 – HT (5-HTT ) gene24,25,26 (rivisto in Ref. 27). Il promotore del gene 5-HTT contiene una semplice sequenza di ripetizione-circa il 32% della popolazione caucasica porta due alleli corti (s) (14 ripetizioni), il 49% porta un allele corto e uno lungo (l) (16 ripetizioni) e il 19% porta due alleli lungi24. Gli individui omozigoti s/s hanno diminuito l’attività cellulare 5-HTT e hanno un punteggio più alto per il NEVROTICISMO e più basso per la GRADEVOLEZZA in un questionario sull’inventario della personalità rispetto agli individui s/l o l/l24,25. Aumenti simili delle misure correlate all’ansia sono stati documentati anche per i bambini portatori della combinazione s/s26. Questi dati indicano che questo POLIMORFISMO ha un impatto importante sui primi eventi di sviluppo. Nonostante il suo piccolo effetto complessivo (si stima che il polimorfismo rappresenti meno del 4% della varianza in questo trattamento24), recenti studi fMRI hanno dimostrato che la combinazione di allele s/s è associata ad una maggiore attività dell’amigdala durante l’osservazione di volti paurosi28. Questa scoperta indica che 5-HTT influenza il comportamento correlato all’ansia modulando l’eccitabilità di specifici circuiti di paura nel cervello.
Questi risultati sembrano essere in contrasto con l’efficacia terapeutica degli SSRI, che bloccano l’attività 5-HTT. Tuttavia, l’associazione tra compromissione genetica della funzione 5-HTT e aumento dell’ansia è supportata da studi su topi 5-HTT-knockout, che mostrano aumenti nel comportamento correlato all’ansia29. Curiosamente, questo fenotipo può essere imitato, almeno parzialmente, dal blocco farmacologico della funzione 5-HTT durante le prime due settimane di vita. Ciò indica che la modulazione della funzione 5-HTT durante lo sviluppo può avere l’effetto opposto sui comportamenti legati all’ansia rispetto alla modulazione durante l’adulthood30.
PTSD è un esempio di un disturbo d’ansia in cui i fattori di rischio ambientale sembrano essere modulati da fattori genetici. Il PTSD si sviluppa in circa il 15% degli individui che sperimentano o assistono a traumi gravi come stupro, omicidio o combattimento militare. È caratterizzato da ricordi ricorrenti e intrusivi dell’evento traumatico che suscitano intensa paura e interrompono gravemente la vita normale. Uno dei risultati più coerenti nello studio del PTSD è una tendenza per il volume dell’ippocampo — una struttura nel lobo temporale mediale del cervello richiesto per la memoria associativa — a diminuire31. L’ippocampo è facilmente danneggiato dagli ormoni dello stress32,33 e diversi ricercatori hanno proposto che la diminuzione delle dimensioni di questa regione del cervello nei pazienti con PTSD sia una conseguenza diretta dello stato cronico di stress indotto dal traumato34, 35.
Tuttavia, recenti studi di imaging su gemelli discordanti per PTSD indicano che questa ipotesi non è corretta36. Questi ricercatori propongono che il volume ippocampale ridotto è una condizione preesistente che determina la suscettibilità al PTSD. Hanno studiato 40 coppie di gemelli monozigoti – un gemello aveva sperimentato il combattimento in Vietnam, mentre l’altro era rimasto a casa. Di quelli con esperienza di combattimento, il 42% ha sviluppato PTSD. La risonanza magnetica del cervello dei gemelli ha mostrato che il volume dell’ippocampo non differiva significativamente tra quelli che hanno sviluppato PTSD e i loro fratelli a casa, sostenendo l’affermazione che la riduzione del volume dell’ippocampo associato al PTSD non è una conseguenza dell’evento traumatico o del disturbo che ne deriva. Più interessante, tuttavia, è stata la significativa correlazione inversa tra il volume dell’ippocampo e la probabilità di sviluppare PTSD dopo l’esposizione al combattimento. Questa correlazione potrebbe spiegare perché solo alcuni individui che subiscono un trauma sviluppano PTSD e indica che un piccolo ippocampo aumenta la suscettibilità di un individuo allo stress ambientale (Fig. 2).
Tuttavia, studi di risonanza magnetica di gemelli monozigoti discordanti per esperienza di combattimento e PTSD mostrano che i gemelli esposti al combattimento hanno volumi ippocampali simili ai loro fratelli ingenui al combattimento. Inoltre, il volume ippocampale inferiore è associato a PTSD più grave, indicando che il volume ippocampale basso è un fattore predisponente per PTSD piuttosto che una conseguenza della malattia.
Una domanda importante lasciata senza risposta da questi studi gemelli è se la differenza tra gemelli nel volume dell’ippocampo abbia un’origine genetica o ambientale. La forte correlazione tra i volumi ippocampali dei gemelli monozigoti in questo studio indica che i fattori genetici sono importanti. Ma studi più ampi che confrontano i gemelli monozigoti e dizigoti sono necessari per determinare i contributi genetici e ambientali relativi. Attualmente, prove da esseri umani e roditori indicano che il volume dell’ippocampo è determinato da fattori genetici e ambientali37,38,39. Nei primati, i circuiti ippocampali sono stabiliti a metà della gestazione e non raggiungono la piena maturità fino all’adolescenza. La struttura e la funzione dell’ippocampo potrebbero essere più suscettibili alle influenze avverse durante queste fasi di sviluppo40.
Eventi di sviluppo e ansia degli adulti
Un ampio corpus di dati indica che la suscettibilità umana alla psicopatologia può essere determinata precocemente nella vita. Gli psicologi hanno da tempo supposto che il trauma precoce aumenti il rischio di sviluppare successivamente disturbi psichiatrici. Questa ipotesi è supportata da studi in cui il numero di gravi traumi precoci subiti dai pazienti era correlato ad un aumentato rischio di patologia della malattia degli adulti, inclusi disturbi dell’umore41,42. Ad esempio, gli adulti che avevano sperimentato quattro su una lista di sette gravi eventi traumatici precoci avevano un rischio aumentato di 4,6 volte di sviluppare sintomi depressivi ed erano 12,2 volte più propensi a tentare il suicide42. Nessuna correlazione diretta tra qualsiasi trauma infantile specifico e uno specifico disturbo d’ansia per adulti era evidente, tuttavia, indicando che altri fattori, possibilmente genetici, determinano la patologia precisa che viene precipitata dal trauma infantile. In tale modello, i fattori di rischio genetici per specifici disturbi psichiatrici dipenderebbero dalle influenze ambientali che agiscono precocemente durante la vita dell’individuo.
Due esempi particolarmente eclatanti di tali interazioni nell’uomo sono stati recentemente scoperti in studi longitudinali su bambini esposti a un ambiente familiare violento43,44. Nel primo studio, gravi maltrattamenti precoci sono stati associati a un rischio significativamente aumentato di comportamento antisociale negli adolescenti e negli adulti, inclusi disturbo della condotta, condanna per un reato violento e tendenza a essere violenti. Inoltre, Caspi et al.43 ha scoperto che l’impatto del maltrattamento precoce è stato fortemente modificato da un polimorfismo nel promotore del gene MAOA, che codifica per un enzima che metabolizza 5-HT, dopamina e noradrenalina. Nei ragazzi portatori dell’allele a bassa attività del gene MAOA, il maltrattamento è un fattore di rischio significativo per il comportamento antisociale degli adolescenti e degli adulti, mentre il maltrattamento non ha conferito un aumento del rischio di comportamento antisociale ai ragazzi con l’allele ad alta attività. Questa scoperta implica che le conseguenze biochimiche dell’elevata attività MAOA sono sufficienti per proteggere il cervello dalle conseguenze a lungo termine degli abusi infantili.
In un secondo studio utilizzando la stessa coorte longitudinale, i tassi di depressione maggiore all’età di 26 anni sono stati trovati fortemente influenzati sia dall’abuso infantile che dal numero di eventi di vita stressanti in individui portatori delle combinazioni di allele s/s e l/s del polimorfismo del promotore 5-HTT, ma non in quelli portatori della combinazione l/l44. In particolare, la predisposizione alla depressione non è stata ulteriormente modificata dal polimorfismo MAOA, indicando che esistono diversi meccanismi molecolari per la suscettibilità mediata da MAOA e 5 – HTT. Data l’elevata comorbilità della depressione e dell’ansia45 e l’evidenza della loro modulazione da parte di fattori genetici comuni46, è probabile che la predisposizione ai disturbi d’ansia sia determinata anche da influenze dello sviluppo il cui impatto sul cervello è sotto controllo genetico.
L’osservazione che gli individui sono particolarmente suscettibili alle influenze ambientali avverse durante lo sviluppo precoce è stata confermata da studi sugli animali che hanno mostrato i potenti effetti della qualità dell’assistenza materna sul comportamento emotivo e sul funzionamento del cervello per tutta la vita. La sostituzione della madre di una scimmia rhesus infantile con un surrogato inanimato durante i primi mesi di vita induce carenze a lungo termine nell’interazione tra pari e nell’adattamento sociale. È anche associato ad un aumentato rischio di sviluppare comportamenti legati all’ansia come il dondolo e lo grooming47,48. L’aumento dell’imprevedibilità associata alla ricerca di cibo fa sì che le madri di macaco cofano allevino la prole che ha risposte anormali all’ormone dello stress e alla paura nell’adulthood49. Questi studi indicano che il trauma ambientale precoce può indurre direttamente cambiamenti a lungo termine nel cervello che alterano la paura e le risposte legate all’ansia in età adulta. Nelle scimmie rhesus, come negli esseri umani, ci sono versioni brevi e lunghe del promotore 5-HTT repeat50. Come nell’uomo, l’allele corto nelle scimmie è associato ad un aumento dei livelli del metabolita 5-HT 5-HIAA e ad un aumento del comportamento correlato all’ansia51. Curiosamente, l’effetto del polimorfismo 5-HTT nelle scimmie è fortemente modulato dall’ambiente di allevamento precoce. Le scimmie allevate dalle loro madri hanno livelli normali di 5-HIAA indipendentemente dal genotipo 5-HTT. Ma le scimmie allevate in gruppi di pari età da 30 giorni a 7 mesi hanno aumentato significativamente i livelli di 5-HIAA alla maturità se sono del genotipo l/s, ma non se portano la combinazione di allele l/l52. Questi dati indicano che l’impatto fisiologico del polimorfismo 5-HTT dipende dalle prime interazioni materne e sociali.
Allo stesso modo, numerosi studi hanno dimostrato che, nei roditori, il comportamento materno ha conseguenze di lunga durata per il comportamento correlato all’ansia della prole. Come adulti, i ratti che sono stati separati dalle loro madri per diverse ore al giorno durante il primo periodo postnatale hanno maggiori probabilità di mostrare comportamenti legati all’ansia e una maggiore reattività ormonale allo stress53. I cuccioli allevati da madri con capacità di leccatura e toelettatura alterate hanno livelli più elevati di comportamento correlato all’ansia rispetto ai cuccioli allevati da madri con leccata e toelettatura elevata54. Studi di cross-fostering dimostrano che queste influenze sono principalmente ambientali. Il cross-fostering della prole di madri a basso livello di leccata e toelettatura a madri ad alto livello di leccata e toelettatura può ridurre il rischio di sviluppare comportamenti legati all’ansia nella prole 55. Tuttavia, il contrario non è vero. La prole di madri ad alta leccatura e toelettatura allevate da madri a bassa leccatura e toelettatura non ha una maggiore tendenza a sviluppare comportamenti legati all’ansia. Questo risultato indica che i fattori ambientali genetici o intrauterini impartiti da madri ad alta leccatura e toelettatura conferiscono protezione contro gli effetti negativi della successiva maternità (Fig. 3). Trapiantando embrioni da un ceppo ad alta leccatura in madri surrogate a bassa leccatura poco dopo il concepimento, Francis et al.56 ha dimostrato che la combinazione di ambienti materni prenatali e postnatali coerenti è sufficiente a conferire un comportamento a bassa leccatura alla prole di topi ad alta leccatura. Quindi, i segnali materni intra-ed extra-uterini possono indurre sinergicamente cambiamenti strutturali e funzionali a lungo termine nei circuiti di ansia.
Studi di cross-fostering mostrano che la prole di madri a bassa leccatura e toelettatura allevate da madri ad alta leccatura e toelettatura è meno soggetta a comportamenti correlati all’ansia da adulti. Ciò indica che l’effetto è mediato dall’ambiente materno postnatale. Tuttavia, la prole di madri ad alta leccatura e toelettatura allevate da madri a bassa leccatura e toelettatura non ha una maggiore tendenza a sviluppare comportamenti legati all’ansia in età adulta, indicando che fattori specifici ereditati dalla prole ad alta leccatura e toelettatura li proteggono dagli effetti di essere materna da femmine a bassa leccatura e toelettatura.
Inoltre, Francis et al.57 ha dimostrato che il comportamento di leccatura e toelettatura elevato conferito sperimentalmente può essere trasmesso da una generazione all’altra. Le femmine allevate da madri ad alta leccatura e toelettatura diventano esse stesse madri ad alta leccatura e toelettatura, e continuano a produrre prole a bassa ansia, indipendentemente dal fatto che la loro madre biologica fosse di un ceppo a bassa o alta leccatura e toelettatura. Questa eredità epigenetica del comportamento correlato all’ansia sottolinea l’influenza che i fattori ambientali possono esercitare per rimodellare in modo persistente i circuiti nel cervello durante il primo periodo di sviluppo.
Quali meccanismi molecolari sono coinvolti?
Sappiamo poco dei meccanismi molecolari con cui le prime influenze ambientali alterano i circuiti di ansia nel cervello. I ratti allevati da madri ad alta leccatura e toelettatura hanno livelli elevati di recettore GLUCOCORTICOIDE, fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), proteina legante elemento reattivo ciclico-AMP (CREB), acetilcolina esterasi e sinaptofisina marcatore sinaptico, nella corteccia e nell’ippocampo55, 58. Il meccanismo mediante il quale i cambiamenti nelle concentrazioni di queste molecole persistono nell’età adulta dopo la cessazione delle cure materne non è noto. È stato suggerito che i cambiamenti a lungo termine nella trascrizione del recettore glucocorticoide potrebbero essere mediati da cambiamenti nello stato di METILAZIONE del gene59.
Studi su topi geneticamente modificati hanno permesso di indagare le conseguenze legate all’ansia della manipolazione di geni specifici. Un certo numero di ceppi murini in cui sono state indotte mutazioni in geni specifici (inclusi topi knockout, knock-in e transgenici) mostrano un comportamento alterato correlato all’ansia (rivisto in Refs 60,61). Un difetto nella creazione di circuiti cerebrali durante lo sviluppo è stato implicato in un aumento dell’ansia in almeno un ceppo di mouse knockout. La mutazione del recettore della serotonina 1A (5-HT1A) nei topi provoca un aumento del comportamento correlato all’ansia62,63,64. Questo difetto può essere salvato dall’espressione del recettore nel proencefalo sotto il controllo delle sequenze regolatorie della protein chinasi IIA calcio/calmodulina-dipendente (CaMKIIa) attraverso il sistema di transattivazione doxiciclina-repressibile65. Questa strategia di knockout condizionale è stata utilizzata per dimostrare che, mentre la repressione dell’espressione recettoriale nell’adulto è inefficace, la repressione dell’espressione recettoriale fino alle quattro settimane di età è sufficiente a produrre topi adulti con un maggiore comportamento correlato all’ansia. Questa scoperta indica che 5-HT è essenziale per la creazione di normali circuiti di modulazione dell’ansia nel cervello durante lo sviluppo postnatale (Fig. 4).
Nei topi in via di sviluppo, l’espressione del recettore della serotonina 1A nel proencefalo è sia necessaria che sufficiente per garantire un normale comportamento correlato all’ansia più tardi nella vita, indipendentemente dal fatto che il recettore sia espresso durante l’età adulta.
Come espressione del recettore nel proencefalo di ‘salvato’ topi era rilevabile solo dopo la seconda settimana postnatale, il periodo cruciale per l’istituzione del fenotipo knockout è probabilmente il terzo e il quarto postnatale settimane, un periodo di drammatica pervasivi e crescita dendritica nel proencefalo. Questi risultati sono supportati da dati comportamentali che mostrano che il fenotipo correlato all’ansia dei topi knockout appare per la prima volta a tre settimane di età (CG, dati non pubblicati). Inoltre, la ramificazione dendritica e l’eccitabilità neuronale sono aumentate nella regione CA1 dell’ippocampo di topi privi del recettore 5-HT1A (J. Monckton e J.-P. Hornung, comunicazione personale). Questa regione ha dimostrato di essere importante per regolare i comportamenti innati legati all’ansia che sono anormali in 5-HT1A-recettore-knockout mice66,67. La maturazione dei rami dendritici nella regione CA1 dell’ippocampo si verifica durante la seconda, terza e quarta settimana dopo la nascita e si sovrappone al periodo sensibile della funzione del recettore 5-HT1A68. È interessante ipotizzare che questo periodo di sviluppo sinaptico attivo sia un momento particolarmente cruciale per la regolazione dei circuiti di ansia in risposta a segnali dipendenti dall’esperienza. Recenti studi di associazione negli esseri umani hanno trovato correlazioni tra un polimorfismo funzionale a singolo nucleotide nel promotore del recettore 5-HT1A e sia trait anxiety69 che depression70. Quindi, il recettore 5-HT1A probabilmente modula anche i circuiti di ansia negli esseri umani.
I meccanismi molecolari che governano la suscettibilità delle sinapsi in via di sviluppo alle influenze ambientali sono stati ben studiati in altri sistemi cerebrali. Nel sistema visivo, ad esempio, la privazione monoculare durante lo sviluppo postnatale precoce induce un riarrangiamento sinaptico chiamato plasticità della DOMINANZA OCULARE (rivisto in Ref. 71). L’eccitabilità neuronale nella corteccia visiva — che può essere sotto controllo genetico e farmacologico-determina la suscettibilità alla dominanza oculare plasticità72. Allo stesso modo, nella corteccia somatosensoriale dei roditori in via di sviluppo, vari fattori, tra cui l’autofosforilazione di CaMKIIa, modulano la plasticità sinaptica in risposta alla competizione tra ingressi adiacenti di baffo73 (rivisto in Ref. 74; cfr.anche Rif. 75). Proponiamo che meccanismi molecolari simili possano operare nello sviluppo di regioni cerebrali limbiche per integrare gli effetti di fattori genetici — come le mutazioni nei geni che codificano per il recettore 5-HTT o 5-HT1A — e fattori ambientali, come eventi avversi precoci.
In sintesi, la suscettibilità permanente all’ansia può essere determinata dall’influenza combinata di fattori genetici e ambientali durante lo sviluppo precoce. Studi su esseri umani, scimmie e roditori hanno rivelato l’importanza delle interazioni tra fattori genetici e ambientali nel determinare la suscettibilità al comportamento correlato all’ansia. In diversi recenti studi sull’uomo, è stato dimostrato che i primi fattori di rischio ambientale per la psicopatologia degli adulti dipendono dalla presenza di specifiche variazioni genetiche. Sebbene le prime interazioni gene-ambiente che influenzano il rischio di sviluppare disturbi d’ansia non siano ancora state identificate negli esseri umani, il lavoro con primati e roditori mostra chiaramente l’importanza di tali interazioni nell’eziologia dei comportamenti correlati all’ansia. I circuiti di ansia potrebbero essere particolarmente vulnerabili a questi fattori durante i periodi di sviluppo quando le connessioni sinaptiche sono elaborate e raffinate e quando i circuiti cerebrali sono altamente plastici. Tuttavia, l’efficacia sia della psicoterapia che della farmacoterapia con SSRI più tardi nella vita indica che i circuiti di ansia mantengono la loro plasticità in età adulta (Fig. 5). Comprendere i meccanismi molecolari alla base dell’impatto a lungo termine dei fattori genetici e ambientali sull’ansia aiuterà a identificare i fattori di rischio per questi disturbi e fornirà informazioni sulle variazioni naturali nel comportamento correlato all’ansia.
In età adulta, l’ansia elevata può essere superata sia con un trattamento farmacologico rapido che blocca direttamente l’eccitabilità eccessiva, sia con trattamenti farmacologici o psicoterapeutici lenti che inducono cambiamenti compensatori di plastica nel cervello. GABA, acido γ-aminobutirrico; SSRI, inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina.