Caratteristiche cliniche e risposta al trattamento:
Il deficit di TH manifesta un ampio spettro clinico ed è dovuto a mutazioni autosomiche recessive nel gene TH sul cromosoma 11 . È raro con circa 40 casi segnalati entro il 2010 e molti altri da allora . Le sindromi da carenza sono state classificate in vari tipi. Furukawa e Kish hanno descritto tre gruppi: distonia dopa-reattiva (DRD), parkinsonismo infantile con ritardo motorio ed encefalopatia infantile progressiva . Willemsen et al. distinguere le sindromi come tipo A o tipo B, dove il tipo A è una ” sindrome progressiva ipocinetica-rigida con distonia “e tipo B a” encefalopatia complessa”. C’è sovrapposizione fra queste varie classificazioni, con tipo A simile alla forma di DRD e tipo B simile all’encefalopatia infantile progressiva più severa.
In TH deficit DRD, l’insorgenza dei sintomi è compresa tra 1 e 7 anni di età con uno sviluppo normale fino a questo punto . Distonia degli arti inferiori e difficoltà a camminare sono le presentazioni più comuni con progressione graduale a distonia generalizzata. Possono anche avere bradicinesia, rigidità e tremori (tipicamente posturali) e la cognizione è risparmiata . Circa un terzo dei pazienti con DRD con deficit di TH noti presenta fluttuazioni diurne, con peggioramento dei sintomi verso la fine della giornata e miglioramento al mattino dopo il sonno . Tipicamente, i pazienti con carenza di DRD hanno una risposta robusta e completa alla levodopa e non hanno mostrato effetti collaterali avversi del motore (come fluttuazioni motorie e discinesia) . Inoltre, la progressione della malattia non è evidente con il trattamento . Il fenotipo di tipo A descritto da Willemsen et al. include anche i bambini che si presentano con bradicinesia simmetrica e rigidità e meno distonia . Quando l’esordio è prima di 1 anno di età ci può essere qualche lieve ritardo mentale statico, mentre quelli con esordio più vecchio hanno cognizione normale .
Le forme più gravi – parkinsonismo infantile con ritardo motorio, encefalopatia infantile progressiva e encefalopatia complessa di tipo B – hanno una gamma più ampia di disturbi del movimento e coinvolgimento cognitivo. Inoltre, non hanno una risposta alla levodopa così robusta come le forme lievi e sono iper-sensibili ad essa, sviluppando fluttuazioni motorie e discinesia a basse dosi .
Nel parkinsonismo infantile con ritardo motorio, la gravidanza e il decorso post-natale precoce sono di solito normali con esordio clinico compreso tra tre e 12 mesi . Questi pazienti presentano ipotonia troncale e parkinsonismo; la distonia è solitamente presente ma in misura minore . Possono anche mostrare segni motori superiori con spasticità e iper-riflesso . Possono verificarsi crisi oculogiriche e il ritardo mentale è comune . Possono essere presenti ptosi e lievi sintomi autonomici e i sintomi in genere non presentano fluttuazioni diurne . La levodopa può fornire il beneficio notevole, sebbene non risoluzione completa dei sintomi e può richiedere i mesi agli anni affinchè la risposta massima sia realizzata . A differenza dei pazienti con DRD o di tipo A, questi pazienti possono sviluppare discinesia grave all’inizio del trattamento limitando gli aumenti della dose .
L’encefalopatia infantile progressiva è clinicamente evidente prima dei 6 mesi di età . La maggior parte dei pazienti ha sofferenza fetale, difficoltà di alimentazione, ipotonia e diminuzione della crescita . Con il tempo, i ritardi motori, l’ipotonia troncale e l’ipertonia degli arti, la bradicinesia, l’iper-riflessione, la ptosi e il ritardo mentale diventano evidenti . Mentre distonia basale di solito non è una caratteristica significativa, crisi distoniche possono verificarsi ogni 4-5 giorni . Sono stati descritti movimenti eccessivi a scatti, come tremore e mioclono, nonché crisi oculogiriche . Possono mostrare “crisi di letargia-irritabilità” con letargia parossistica e sintomi autonomici alternati a irritabilità . Disturbi autonomici possono manifestarsi con diaforesi, sbavando e instabilità della temperatura corporea (in particolare piressia) . Più di altre forme di carenza di TH, questi pazienti sono iper-sensibili alla levodopa e il suo uso è limitato da discinesia grave . Le fluttuazioni diurne non sono tipiche .
Ci sono tre forme atipiche di carenza di TH descritte finora in letteratura. Nel 2005 Diepold et al. descritto una femmina che ha sviluppato parkinsonismo, ipotonia troncale, postura distonica della mano e ritardo dello sviluppo psicomotorio a 14 mesi di età dopo una malattia virale . Ha risposto alla levodopa, ma con ipotonia residua e ritardo dello sviluppo. Nel 2007 Giovanniello et al. riportato un caso con un decorso clinico bifasico . Il paziente di sesso maschile in primo luogo sviluppato piedi punta, cadute, e il ritardo della lingua a 2 anni, con un precedente sviluppo normale. Poi all’età di 11 anni si è deteriorato con l’emergere di movimenti coreici e mioclonici involontari, crisi oculogiriche, disartria e disfonia, linguaggio lento, un volto mascherato, anomalie del movimento oculare e deterioramento cognitivo. Ha risposto alla levodopa ma la dose è stata limitata dagli effetti collaterali. Una terza presentazione atipica è stata pubblicata nel 2012 da Stamelou et al. descrivendo tre fratelli con una sindrome da mioclono-distonia . Si presentavano con ipotonia intorno ai 6 mesi e progredivano fino a sviluppare gravi mioclono, distonia e crisi oculogiriche. Hanno risposto in parte alla levodopa ed erano geneticamente unici in quanto avevano eterozigosità composta con una mutazione precedentemente nota nella regione del promotore e un’altra nuova mutazione nonsynonymous nell’altro allele del gene TH.
La presentazione clinica del nostro paziente si adatta più strettamente al DRD o al fenotipo di tipo A, tuttavia ha alcune caratteristiche uniche. Anche se la storia è limitata, egli descrive episodi di sentirsi male con difficoltà a camminare e parlare della durata di giorni a settimane, così come altri periodi di malattia simil-influenzale. Aveva una diagnosi di malaria e non è chiaro se i sintomi fossero dovuti a questo o alla sua carenza; se quest’ultimo, questi episodi possono essere simili alle crisi di letargia-irritabilità o crisi distoniche precedentemente descritte in letteratura. Una volta che è stato trattato con levodopa all’età di 21 anni ha mostrato una risposta profonda, permettendogli di funzionare normalmente. Tuttavia, non ha mai avuto una risposta completa, rimanendo sintomatico con distonia segmentale nel collo e nel tronco senza variazioni diurne. Questa distonia è compito-dipendente, più prevalente mentre si cammina; migliora con un trucco sensoriale e in misura minore con camminare all’indietro.
Work-up e diagnosi:
La diagnosi differenziale per DRD include deficit di GTPCH1 e deficit di sepiapterina reduttasi (SR), oltre alla carenza di TH. La carenza di GTPCH1, o sindrome di Segawa, è una causa più comune e ben nota di DRD. È dovuto ad una mutazione autosomica dominante nel gene GCH1, che porta ad una carenza di GTPCH1 . La carenza di SR, d’altra parte, è rara e autosomica recessiva. È dovuto ad una mutazione nel gene SPR sul cromosoma 2 con conseguente carenza di SR . La carenza di SR si presenta tipicamente nell’infanzia e fenotipicamente può essere simile alle forme gravi di carenza di TH .
L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) può aiutare a distinguere queste sindromi da neurotrasmettitori monoaminici. TH catalizza la conversione della tirosina in levodopa, che viene poi convertita in dopamina dall’amminoacido aromatico decarbossilasi (AADC). La dopamina viene scomposta in acido omovanillicico (HVA) e viene convertita in noradrenalina ed epinefrina. Queste due catecolamine sono suddivise in glicole 3-metossi-4-idrossifeniletilina (MHPG). Con ridotta attività TH, c’è meno levodopa, portando a meno dopamina, norepinefrina ed epinefrina e, infine, diminuzione dei livelli di HVA e MHPG, che possono essere rilevati nel liquido cerebrospinale. La via del triptofano da serotonina a acido 5-idrossiindolecacetico (5-HIAA), tuttavia, non è influenzata dalla carenza di TH. Pertanto, i livelli di 5-HIAA nel CSF sono normali. I livelli di CSF che mostrano una diminuzione di HVA e MHPH con normale 5-HIAA, e quindi un basso rapporto HVA/5-HIAA, sono altamente indicativi di carenza di TH. Questi livelli si correlano anche con la gravità clinica della malattia . Non abbiamo testato il CSF del nostro paziente come è stato inviato per il test genetico definitivo, invece.
GTPCH1 e SR sono coinvolti nella sintesi di BH4, che è essenziale per l’attività di TH e fenilalanina idrossilasi nella sintesi della dopamina e triptofano idrossilasi nella sintesi della serotonina . Pertanto, si possono vedere bassi livelli di HVA e 5-HIAA, così come BH4 . La carenza di GTPCH1 si distingue dalla carenza di SR dai livelli di CSF di biopterina e neopterina: sono bassi nella carenza di GTPCH1, ma sono alti e normali (rispettivamente) nella carenza di SR .
La neuroimaging nei pazienti con deficit di TH è generalmente normale . Quelli con encefalopatia infantile possono avere atrofia diffusa non specifica o cambiamenti di sostanza bianca periventricolare sulla risonanza magnetica cerebrale .
La diagnosi definitiva può essere fatta attraverso test genetici, rivelando mutazioni autosomiche recessive nel gene TH sul cromosoma 11 . Questi possono essere omozigoti o eterozigoti composti, che portano a una diminuzione della funzione TH . Un blocco completo della funzione comporterebbe la morte perinatale . Ci sono più di 50 mutazioni patogene conosciute .