Fase 2
L’obiettivo della fase 2 è documentare la relazione tra dose ed effetto tossico.
Help rapporto dose-rispostale risposte biologiche risultanti in un organo o organismo espresse in funzione di una serie di dosi. descrive come la probabilità e la gravità degli effetti avversi sulla salute (le risposte) sono correlate alla quantità e alle condizioni di esposizione a un agente (la dose fornita). Sebbene questa pagina web faccia riferimento alla relazione “dose-risposta”, gli stessi principi si applicano generalmente per gli studi in cui l’esposizione è a una concentrazione dell’agente (ad es. concentrazione-risposta 
concentrazione-responsaun modello di tale relazione. Questo termine è simile ma più generale della risposta al fattore di stress e della risposta all’esposizione.” rapporto.
Il termine “exposure-responseexposure-Responsela relazione tra l’intensità, la frequenza o la durata dell’esposizione a un fattore di stress e l’intensità, la frequenza o la durata della risposta biologica.”la relazione può essere usata per descrivere una dose-risposta o una concentrazione-risposta, o altre condizioni specifiche di esposizione.
Tipicamente, all’aumentare della dose, aumenta anche la risposta misurata. A basse dosi potrebbe non esserci risposta. A un certo livello di dose le risposte iniziano a verificarsi in una piccola frazione della popolazione in studio o con un basso tasso di probabilità. Sia la dose alla quale la risposta comincia ad apparire sia la velocità alla quale aumenta data la dose crescente possono essere variabili tra diversi inquinanti, individui, vie di esposizione, ecc.
La forma della relazione dose-risposta dipende dall’agente, dal tipo di risposta (tumore, incidenza di malattia, morte, ecc.) e dal soggetto sperimentale (umano, animale) in questione. Ad esempio, ci può essere una relazione per una risposta come “perdita di peso” e una relazione diversa per un’altra risposta come “morte”. Poiché non è pratico studiare tutte le possibili relazioni per tutte le possibili risposte, la ricerca sulla tossicità si concentra in genere sulla sperimentazione di un numero limitato di effetti avversi.
Tipicamente, all’aumentare della dose, aumenta anche la risposta misurata.
Dopo aver considerato tutti gli studi disponibili, la risposta (effetto avverso), o una misura della risposta che porta ad un effetto avverso (noto come “precursore” dell’effetto), che si verifica alla dose più bassa è selezionata come effetto critico per la valutazione del rischio. L’ipotesi di base è che se l’effetto critico viene impedito, non si verificheranno altri effetti di preoccupazione.
Come per l’identificazione del pericolo, spesso mancano dati dose-risposta disponibili per i soggetti umani. Quando i dati sono disponibili, spesso coprono solo una parte del possibile intervallo della relazione dose-risposta, nel qual caso deve essere effettuata una certa estrapolazione al fine di estrapolare a livelli di dose che sono inferiori alla gamma di dati ottenuti da studi scientifici. Inoltre, come per l’identificazione del pericolo, gli studi sugli animali sono spesso fatti per aumentare i dati disponibili.
Gli studi su soggetti animali consentono l’uso del design dello studio per controllare il numero e la composizione (età, sesso, specie) dei soggetti in esame, i livelli di dose testati e la misurazione delle risposte specifiche. L’uso di uno studio progettato in genere porta a conclusioni statistiche più significative rispetto a uno studio osservazionale incontrollato in cui devono essere considerati ulteriori fattori confondenti per il loro impatto sulle conclusioni.
Tuttavia, le relazioni dose-risposta osservate dagli studi sugli animali sono spesso a dosi molto più elevate che sarebbero previste per gli esseri umani, quindi devono essere estrapolate a dosi più basse e gli studi sugli animali devono anche essere estrapolati da quella specie animale agli esseri umani al fine di prevedere la relazione per gli esseri umani. Queste estrapolazioni, tra le altre, introducono incertezza nell’analisi dose-risposta.
Calcoli dose-risposta di base & Concetti
Come componente della prima fase del processo discusso di seguito, le informazioni scientifiche vengono valutate per una migliore comprensione biologica di come si verifica ogni tipo di tossicità o risposta (effetto avverso) ; la comprensione di come è causata la tossicità è chiamata “modalità di azione” (che è definita come una sequenza di eventi e processi chiave, a partire dall’interazione di un agente con una cellula, procedendo attraverso cambiamenti operativi e anatomici e con conseguente effetto, ad esempio, formazione del cancro).
In base a questa modalità di azione, l’Agenzia determina la natura dell’estrapolazione utilizzata nella seconda fase del processo discusso sopra, sia attraverso una valutazione dose-risposta non lineare che lineare.
Un processo in due fasi…
Passo 1: Prendere una valutazione di tutti i dati che sono disponibili o possono essere raccolti attraverso esperimenti. Ciò al fine di documentare le relazioni dose-risposta nell ‘ intervallo di dosi osservate(cioè le dosi riportate nei dati raccolti).
Tuttavia, spesso questo intervallo di osservazione può non includere dati sufficienti per identificare una dose in cui non si osserva l’effetto avverso (cioè la dose che è abbastanza bassa da prevenire l’effetto) nella popolazione umana.
Passaggio 2: Ciò consiste nell’estrapolazione per stimare il rischio (probabilmente di effetti avversi) oltre la gamma inferiore di dati osservati disponibili. Questo per fare inferenze sulla regione critica in cui il livello di dose inizia a causare l’effetto negativo nella popolazione umana.
Valutazione dose-risposta non lineare
Risposta dose non lineare Risposta dose non lineareuN modello di frequenza o gravità della risposta biologica che non varia direttamente con la quantità di dose di un agente. la valutazione ha le sue origini nell’ipotesi della soglia, che sostiene che un intervallo di esposizioni da zero a qualche valore finito può essere tollerato dall’organismo senza praticamente alcuna possibilità di espressione dell’effetto tossico, e la soglia di tossicità è dove gli effetti (o i loro precursori) iniziano a verificarsi. Spesso è prudente concentrarsi sui membri più sensibili della popolazione; pertanto, gli sforzi normativi sono generalmente fatti per mantenere le esposizioni al di sotto della soglia di popolazione, che è definita come la più bassa delle soglie degli individui all’interno di una popolazione.
Se le informazioni sulla “modalità d’azione” (discusse sopra) suggeriscono che la tossicità ha una soglia, definita come la dose al di sotto della quale non si prevede che si verifichino effetti deleteri, il tipo di valutazione è definito dall’Agenzia come una valutazione dose-risposta “non lineare”. Il termine “non lineare” è usato qui in un senso più stretto del suo significato usuale nel campo della matematica; una valutazione non lineare utilizza una relazione dose-risposta la cui pendenza è zero (cioè nessuna risposta) a (e forse sopra) una dose di zero.
Un No-observed-adverse-Effect Level (NOAELNOAELThe più alto livello di esposizione che non sono biologicamente significativi aumenti la frequenza o la gravità degli effetti avversi tra la popolazione esposta e relativo controllo; alcuni effetti possono essere prodotte, a questo livello, ma non sono considerati negativi o precursori di effetti negativi.) è il più alto livello di esposizione al quale non si osservano aumenti statisticamente o biologicamente significativi nella frequenza o gravità degli effetti avversi tra la popolazione esposta e la sua popolazione di controllo appropriata. In un esperimento con diversi NOAEL, l’attenzione normativa è normalmente sul più alto, portando all’uso comune del termine NOAEL come la dose più alta determinata sperimentalmente senza un effetto negativo statisticamente o biologicamente significativo. Nei casi in cui un NOAEL non è stato dimostrato sperimentalmente, viene utilizzato il termine “livello minimo osservato-effetto avverso (LOAEL)”, che è la dose più bassa testata.
La modellazione matematica, che può incorporare più di un livello di effetto (vale a dire, valuta più dati di un singolo NOAEL o LOAEL), viene talvolta utilizzata per sviluppare un’alternativa a un NOAEL noto come dose di benchmark (BMD) o limite di confidenza inferiore della dose di benchmark (BMDL). Nello sviluppo della BMDL, un cambiamento predeterminato nel tasso di risposta di un effetto avverso (chiamato risposta di riferimento o BMR; generalmente nell’intervallo da 1 a 10% a seconda della potenza di uno studio di tossicità) è selezionato, e la BMDL è un limite statistico di confidenza inferiore sulla dose che produce la risposta selezionata. Quando viene applicato l’approccio non lineare, il LOAEL, NOAEL o BMDL viene utilizzato come punto di partenza per l’estrapolazione per ridurre le dosi.
La dose di riferimento (RfDRFDAN stima (con incertezza che abbraccia forse un ordine di grandezza) di un’esposizione orale giornaliera alla popolazione umana (inclusi sottogruppi sensibili) che probabilmente non presenta un rischio apprezzabile di effetti deleteri durante la vita. Può essere derivato da una dose di NOAEL, LOAEL o benchmark, con fattori di incertezza generalmente applicati per riflettere le limitazioni dei dati utilizzati. Generalmente utilizzato nelle valutazioni di salute non cancro di EPA. .) è una dose orale o dermica derivata da NOAEL, LOAEL o BMDL mediante l’applicazione di fattori di incertezza generalmente dell’ordine di grandezza (UFS). Questi fattori di incertezza tengono conto della variabilità e dell’incertezza che si riflettono nelle possibili differenze tra gli animali in esame e l’uomo (generalmente 10 volte o 10 volte) e della variabilità all’interno della popolazione umana (generalmente un altro 10 volte); gli UFS sono moltiplicati insieme: 10 x 10 = 100x.
Se si utilizza un LOAEL, viene utilizzato anche un altro fattore di incertezza, generalmente 10 volte. In assenza di dati chiave sulla tossicità (durata o effetti chiave), può essere impiegato anche uno o più fattori di incertezza. A volte viene applicato un UF parziale al posto del valore predefinito di 10x e questo valore può essere minore o maggiore del valore predefinito. Spesso il valore parziale è ½ unità di log (la radice quadrata di 10) o 3,16 (arrotondato a 3 volte nella valutazione del rischio). Si noti che quando due UF derivati da ½ unità di log vengono moltiplicati insieme (3 x 3) il risultato è un 10 (uguale all’UF completo da cui sono stati derivati i due fattori parziali).
Così, il RfD è determinata usando la seguente equazione: RfD = NOAEL (o LOAEL o BMDL) / UFs
In generale, la RfD è definito come una stima, con l’incertezza che abbracciano forse un ordine di grandezza) di un orale giornaliera di esposizione per la popolazione umana (compresi i gruppi vulnerabili, come gli asmatici, o fasi di vita, come bambini o anziani) che rischia di essere senza un apprezzabile rischio di effetti deleteri nel corso della vita.
La RfD è generalmente espressa in unità di milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno: mg/kg / die.
Un termine simile, noto come concentrazione di riferimento (RfCRfPUò stimare (con incertezza che copre forse un ordine di grandezza) di un’esposizione continua per inalazione alla popolazione umana (compresi sottogruppi sensibili) che è probabile che sia senza un rischio apprezzabile di effetti deleteri durante la vita. Può essere derivato da una concentrazione di NOAEL, LOAEL o benchmark, con fattori di incertezza generalmente applicati per riflettere le limitazioni dei dati utilizzati. Generalmente utilizzato nelle valutazioni di salute non cancro di EPA. .), viene utilizzato per valutare i rischi di inalazione, dove la concentrazione si riferisce ai livelli nell’aria (generalmente espressi in unità di milligrammi agente per metro cubo di aria: mg/m3).
- Per ulteriori informazioni, vedere Una revisione della dose di riferimento e dei processi di concentrazione di riferimento.
Valutazione lineare dose-risposta
Se le informazioni sulla “modalità d’azione” (discusse sopra) suggeriscono che la tossicità non ha una soglia, l’Agenzia definisce questo tipo di valutazione una valutazione “lineare” dose-risposta. Nel caso degli agenti cancerogeni, se le informazioni sulla “modalità di azione” sono insufficienti, l’estrapolazione lineare viene tipicamente utilizzata come approccio predefinito per la valutazione dose-risposta.
- Per informazioni più dettagliate, consultare le Linee guida dell’EPA per la valutazione del rischio cancerogeno.
In questo tipo di valutazione, non esiste teoricamente alcun livello di esposizione per una tale sostanza chimica che non rappresenti una piccola, ma limitata, probabilità di generare una risposta cancerogena. La fase di estrapolazione di questo tipo di valutazione non utilizza UFS; piuttosto, una linea retta è tracciata dal punto di partenza per i dati osservati (tipicamente il BMDL) all’origine (dove c’è dose zero e risposta zero).
La pendenza di questa retta, chiamata fattore di pendenza o fattore di pendenza del cancro, viene utilizzata per stimare il rischio ai livelli di esposizione che cadono lungo la linea. Quando la dose-risposta lineare è usata per valutare il rischio del cancro, l’EPA calcola il rischio di cancro in eccesso di vita (cioè, probabilità che un individuo contrarrà il cancro nel corso della vita) risultante dall’esposizione a un contaminante considerando il grado in cui gli individui sono stati esposti, rispetto al fattore di pendenza.
Quindi, il rischio di cancro è determinato dall’uso della seguente equazione: Rischio di cancro = Esposizione x Fattore di pendenza
Il rischio totale di cancro è calcolato sommando i singoli rischi di cancro per ciascun inquinante in ciascuna via di preoccupazione (cioè inalazione, ingestione e assorbimento cutaneo), quindi sommando il rischio per tutte le vie.
Un termine simile, noto come rischio di unità di inalazionerischio di unità di inalazioneil rischio di cancro in eccesso a vita superiore stimato deriva dall’esposizione continua a un agente ad una concentrazione di 1 µg / m3 nell’aria per tutta la vita. (IUR), è usato per valutare i rischi di inalazione, dove il rapporto esposizione-risposta si riferisce alle concentrazioni nell’aria.
Nota: Quando esistono procedure alternative che hanno un sostegno biologico significativo, l’Agenzia incoraggia le valutazioni da effettuare utilizzando tali procedure alternative, se fattibile, al fine di far luce sulle incertezze nella valutazione, riconoscendo che l’Agenzia può decidere di attribuire maggiore peso a una serie di procedure rispetto a un’altra in una specifica decisione di valutazione o di gestione.
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