編集者への手紙
グルカゴノマに関連する壊死性回遊性紅斑：2例の報告
Renata Câmara Teixeira;Marcello Menta Simonsen Nico;Anelise Casillo Ghideti
皮膚科、Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-São Paulo/sp、ブラジル。 [email protected]
はじめに
グルカゴノマ症候群は、通常、根底にある神経内分泌腫瘍に関連するまれな疾患である。 壊死性遊走性紅斑（NME）は、腸吸収不良、肝硬変、慢性膵炎、炎症性腸疾患、および非膵悪性腫瘍と関連しているが、常にグルカゴノマと関連しているとは限らな 1979年、Mallinsonらは、Wilkinsonによる壊死性回遊性紅斑と呼ばれる特徴的なびらん性皮膚発疹に関連するα細胞膵臓腫瘍を記述するために、用語glucagonoma症候群を造語した。 NMEは、蛇行状の進行境界、侵食、および痂皮を伴う不規則な環状噴火を特徴とし、その結果、鱗状の外観を生じる。 噴火は、治癒の異なるレベルで同時病変と周期的な性質を持っています。
ここでは、高グルカゴン血症と神経内分泌腫瘍に関連するNME患者を報告します。
ケース1
このケースは、再発皮膚病変の八年の歴史を持つ66歳のブラジルの男性が関与していました。
皮膚科の苦情の八年前に結腸癌のために腹部手術を行った。 彼はまた、重要なアルコールの歴史に言及しました。 身体検査では、生殖器および鼠径部に紅斑性、びらん性のスケーリングおよび痂皮パッチが明らかになった（図1）。 彼はまた、角cheilitisとdepapilated、明るい赤い舌に関連付けられている口周囲および眼周囲領域に同様の病変を提示しました（図2）。 患者は腸の症状と体重減少を否定した。P>
実験室での検査では、正常細胞性正常色素性貧血とアミラーゼとリパーゼのわずかに上昇したレベルが示された。 患者は、血清亜鉛、葉酸、ビタミンB12、アルブミン、グロブリン、アラニンおよびアスパラギン酸トランスフェラーゼの正常なレベルを有していた。 Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎およびＨＩＶ血清は陰性であった。 血糖値（125mg/ml）の上昇が観察された。 患者のグルカゴンの血漿レベルは1,280pg/mlより大きかった（正常範囲：<60pg/ml）。
腹部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでは、体内および膵臓の尾部に6.1×3.8cmの血管過形成腫瘍が認められ、肝metastasisが認められなかった。 患者はすい切除術を施行し，皮膚病変は手術後一週間で消失した。
ケース2
62歳のブラジルの男性は、侵食された皮膚の二年間を訴えて私たちの皮膚科に紹介されました。 噴火は周期的なパターンを持ち、解決の期間を持っていた。
半年前の体重減少調査では、CTスキャンが行われ、肝metastasisを伴う膵臓腫瘍が確認されました。 腫ようの外科的除去は不可能であった。 患者は以前に私たちの部門に紹介される前に肺塞栓症に関連する深部静脈血栓症のエピソードを持っていたし、marevanを服用していました。
身体検査では、鼠径部および生殖器領域（図3）および眼窩周囲領域（図4）を含む病変の縁に滲出を伴う紅斑性スケーリングおよび痂皮プラークが明らか 彼はまた、紫斑病および浮腫に関連する脚および足の前面に膿性内容物およびpellagroid eczematous plaquesを伴う緊張した水疱性病変を提示した（図5）。 角性頬炎と脱皮した赤い舌も存在した。 皮膚の変化に加えて、患者は体重減少および水様下痢を訴えた。P>
実験室での検査では、正常細胞性正常色素性貧血、低アルブミン血症およびアミラーゼ、リパーゼ、アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アラニンおよびアスパラギン酸トランスフェラーゼ。 グルコースと亜鉛の血漿レベルは正常であった。 患者の絶食血漿グルカゴンレベルは1,280pg/ml（正常範囲）であった: <60pg/ml）、およびアミノ酸レベルが減少した。
肝病変の超音波ガイド針生検を行い、病理組織学的検査および免疫組織化学的検査により神経内分泌腫ようが明らかになった。
紫斑性皮膚病変の病理組織学的検査では、真皮表在に血管外赤血球が認められ、真皮深部の血管内腔に硝子血栓が認められた。 これらの所見は、患者が服用した投薬に起因するものであった。
インターフェロンαおよびオクトレオチドLARによる緩和治療が提案されたが、患者はインターフェロンαに起因する紅斑性発疹を提示した。 したがって、問題のある薬物は中断された。 オクトレオチドLAR、20mg/月は、皮膚病変の完全な解像度で継続しました。 患者は退院し，外来化学療法を処方した。
議論
グルカゴノマは、ランゲルハンス島の膵島のα細胞から生じ、良性の限局性α細胞腺腫、または成長が遅い転移性悪性腫瘍のいずれかとして Glucagonomaは”Glucagonomaシンドロームと言われる顕著な全身の臨床徴候と関連付けられます。”シンドロームの全身症状は数多くあり、糖尿病、貧血、静脈血栓症、皮膚発疹（NME）、体重減少、舌炎、cheilitis、下痢、脂肪漏出、および精神障害が含まれる。NMEの皮膚変化の原因は不明である。
グルカゴン自体は、神経内分泌腫瘍または高グルカゴン血症のないNMEを呈する患者がいるため、直接的な原因ではないことが判明していない。 しかし、手術またはソマトスタチン類似体によるグルカゴン濃度の正常化は、ほとんど常に皮膚病変の迅速な解決をもたらす。 さらに、インシュリノーマによる持続性低血糖症13の治療のためのグルカゴンの静脈内投与後の医原性NMEの症例の最近の報告がある。 この症例はグルカゴンが皮膚病変を引き起こすという仮説を支持する。 亜鉛、必須脂肪酸、およびアミノ酸欠乏症はすべて、NMEの原因と考えられています。 しかし、皮膚病変を有するすべての患者がこれらの代謝変化を有するわけではなく、これらの代謝変化を有するすべての患者が亜鉛、必須脂肪酸、ま14
NMEは、通常、根底にある膵島細胞腫瘍に関連するまれな皮膚病である。 皮膚発疹は、疾患の最初の症状であり、その認識は、ケース1のように、診断につながる可能性があります。 皮疹は周期的な性質を有し，皮膚病変の分解能の期間を有する。 病変は、鼠径部、間gluteal、および生殖器領域などの外傷の領域で最も頻繁に観察される紅斑性スケーリングおよび痂皮パッチからなる。 水疱性病変が起こることがある。 Cheilitisおよび舌炎は非常に一般的な粘膜症状である。 これらの患者は、正しい診断が行われる前に、皮膚状態を改善することなく、抗生物質または抗真菌治療の病歴を有することが一般的に観察される。
NMEの病理組織学的特徴は非特異的であり、ペラグラ、壊死性末端紅斑、または亜鉛欠乏症に見られることがある。
NMEの病理組織学的特徴は、非特異的であり、pellagra、necrolytic acral 空胞化された、淡い、腫脹した表皮細胞および表在表皮の壊死が特徴的である（図6）。 活動性病変の端からの生検標本は、特徴的な上部表皮壊死を示す可能性が最も高いが、多くの生検標本は、NMEの典型的な、または示唆的な特徴を有さない。 したがって、この診断が疑われる場合には、複数の生検が推奨される。
グルカゴノマ症候群の診断基準は、Stacpoleによって提案されており、特別な染色およびグルカゴンの循環レベルの増加によって明らか さらに、患者は、（1）皮膚発疹、（2）真性糖尿病、および（3）低アミノ酸血症の少なくとも一つの基準を満たさなければならない。
Glucagonomasは血管過多の重要な証拠を示すので、腹部CTスキャンが腫瘍を開示しない場合、選択的腹腔および上腸間膜動脈造影は、原発性新生物を検出する最 グルカゴノマの組織病理学的確認は、免疫組織化学、電子顕微鏡分析、およびグルカゴンメッセンジャー RNAのin situハイブリダイゼーションを介して行われる。 転移巣におけるグルカゴンまたはグルカゴンメッセンジャー RNA転写物に対する免疫反応性の欠如は、グルカゴンがすべての転移巣で発現されない可能性があるため、腫瘍の異質性によるものである可能性がある。 これは、ケース2のグルカゴンの負の免疫組織化学を説明することができます。 通常、腫瘍の神経内分泌分化を評価するために使用される抗原は、シナプトフィシンおよびクロモグラニンである。 インシュリン、グルカゴン、vasointestinalのポリペプチド、somatostatinおよび膵臓のポリペプチドのようなホルモンが腫瘍によって作り出される優勢なホルモンを定めるのに 場合によっては、腫瘍は複数のホルモンを産生する。
この疾患の予後は、腫瘍が診断される段階に応じて大きく変化する。 診断時までに、50-100％の患者がすでに転移性疾患を有しており、症例2のように治癒が不可能であることが多い。 腫瘍は化学療法に抵抗性であり、転移性疾患はしばしば外科的切除に従順ではない9。 しかし、この膵島細胞腫瘍は成長が遅いため、長期生存（20年以上）が可能であり、転移性疾患では、ほとんどの死因は腫瘍とは無関係であるようである。17
長時間作用型ソマトスタチン類似体、22、26および/またはインターフェロンαで緩和治療を成功させることが可能である。 亜鉛、アミノ酸、および必須脂肪酸の補給は、場合によっては有益であると思われる。12,14
ケース1の患者は診断上の課題でした。 診断時には皮膚病変と粘膜変化のみが存在した。 この場合、皮膚科医は、疾患の硬化期における膵臓腫瘍の診断を担当していた。
ケース2では、腫瘍の外科的切除を行うことができなかったので、皮膚病変の改善のみが実現可能であった。
我々は、二つの異なる状況で皮膚病変の良好な結果を示した二つのケースを説明します：ケース1は、早期診断と硬化性疾患を有する患者であり、ケース2は、転移性腫瘍を有する患者であった。 両患者は治療開始後に皮膚病変の解決を示した。
1. Kovacs RK、Korom I、Dobozy A、Farkas G、Ormos J、Keminy L.壊死性遊走性紅斑。 J-Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. 北村Y,佐藤M,畑持A,山崎S.B型肝炎に伴うグルカゴノマのないNecrolitc回遊性紅斑.Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA、Nofal E、Attwa E、El-Assar O、Assaf M.Necrolytic acral紅斑：necrolitc遊走性紅斑の変種または別個の実体？ 皮膚科の国際ジャーナル2005;44:916-21。
8. Pujol RM、Wang CYE、el-Azhary RA、Su WPD、Gibson LE、Schroeter L.壊死性遊走性紅斑：13例の臨床病理学的研究。 皮膚科のInternacionalジャーナル。 2004;43:12-8.
9. ヴァンビークAP、ハースERM、ヴァンVloten WA、唇CJM、Roijers JFM、Dijk MRCv。 グルカゴノマ症候群および壊死性遊走性紅斑：臨床レビュー。 内分泌学のヨーロッパジャーナル。 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo M,VALLS AT,Orue JLE,Lizarduy IM,Aguirre JI. Glucagonomaおよびpseudoglucagonomaシンドローム。 膵臓のジャーナル、2004;5:179-85。
11. アレクサンダー EK、ロビンソンM、スタニエックM、Dluhy RG。 Glucagonomaシンドロームのnecrolytic移動性紅斑の処置のための周辺アミノ酸そして脂肪酸の注入。 臨床内分泌学。 2002;57:827-31.
12. Mullans EA,Cohen PR. 医原性壊死性回遊性紅斑：nonglucagonoma関連壊死性回遊性紅斑の症例報告とレビュー。 アメリカ皮膚科学アカデミーのジャーナル。 1998; 38:866-73.
13. シンクレアSA、レイノルズNJ。 壊死性回遊性紅斑およびzync欠損。 皮膚科の英国のジャーナル。1997;136:783-85.
14. Delaporte E、Catteau B、Piette F.アルコール性肝疾患に関連する亜鉛欠乏症における壊死性回遊性紅斑様噴火。 皮膚科の英国のジャーナル。 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA,Fatourechi V,Kvols LK. 悪性神経内分泌腫瘍に関連する高グルカゴン血症の臨床スペクトル。 マヨ-クリン-プロク… 1996;71:1030-38.
16. Wern\mers RA,Fatourechi V,Wynne AG,Kvols LK,Lloyd RV. グルカゴノマ症候群 21人の患者における臨床的および病理学的特徴。 薬だ 1996;75:53-63.
17. el Darouty M、Abu el Ela m.肝疾患患者におけるグルカゴノマのない壊死性回遊性紅斑。 J-Am-Academol. 1996;1092-3.
18. ベンシーニPL、ビーゴGP、カプートR. ヘロイン依存患者におけるグルカゴノマのない壊死性回遊性紅斑。 皮膚科… 1994;189:72-4.
19. ブラックフォードS、ライトS、ロバーツDL。 グルカゴノマを含まない壊死性回遊性紅斑：食物必須脂肪酸の役割。 皮膚科の英国のジャーナル。1992;125:460-62.
20. ウィルキンソンSM,Carthwright PH,Allen C,Reeves S,Alexander L,Byrne JPH. 壊死性遊走性紅斑：優勢なインスリン分泌を伴う神経内分泌腫瘍との関連。 皮膚科の英国のジャーナル。 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum A,Flourie B,Chagnon S,Blery M,Modigliani R.Octreotid(SMS201-995)in the treatment of metastatic glucagonoma:一つのケースの報告と文献のレビュー. 消化。 1989;42:116-20.
22. Govea JR,Holm A,Aldrete JS. 外科的切除および化学療法に対するグルカゴノマの応答。 二つの症例の報告と文献のレビュー。 アメリカの外科医。 1989;55:523-27.
23. ファン-デル-ロスTLJM,Lambrecht ER,Lambers JCCA. ダカルバジンによるグルカゴノマ関連壊死性遊走性紅斑の治療に成功した。 アメリカ皮膚科学アカデミーのジャーナル。 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Katz R,Fischmann AB,Galotto J,Guccio JG,Higgins GA,Ortega LG,et al. 膵臓グルカゴノマによるカンジダ症として提示される壊死性遊走性紅斑。 がんだ1979;44:558-63.