臨床的特徴と治療への応答:
TH欠乏症は広い臨床スペクトルを示し、染色体11のth遺伝子の常染色体劣性変異によるものです。 それは約40のケースが2010年までに報告され、それ以来いくつかのより多くとまれです。 Ｔ ｈ欠乏症症候群は様々なタイプに分類されている。 古川-岸田: ドーパ応答性ジストニア（DRD）、運動遅延を伴う乳児パーキンソニズム、および進行性乳児脳症。 Willemsen et al. 症候群はA型またはB型として区別され、a型は”ジストニアを伴う進行性低運動性-硬直性症候群”およびB型は”複合脳症”である。 これらの様々な分類の間には重複があり、A型はDRD型に似ており、b型はより重度の進行性乳児脳症に似ている。
TH欠乏症DRDでは、症状の発症は1歳から7歳の間であり、これまでは正常な発達をしています。 下肢ジストニアおよび歩行困難は、一般的なジストニアへの漸進的な進行を伴う最も一般的な提示である。 彼らはまた、運動緩慢、剛性、および振戦（典型的には姿勢）を有することができ、認知は免れている。 既知のTH欠乏症DRD患者の約3分の1は、日中の変動があり、一日の終わりに向かって症状が悪化し、睡眠後の朝に改善する。 特徴的に、TH欠乏症DRD患者は、レボドパに対する堅牢で完全な応答を有し、有害な運動副作用（運動変動およびジスキネジーなど）を示さなかった。 さらに、病気の進行は処置と明白ではないです。 Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎらによって記載されたＡ型表現型。 また、対称性運動緩慢と剛性と少ないジストニアを提示する乳児が含まれています。 手始めが1歳より前にあるときより古い手始めとのそれらに正常な認知があるが穏やかで静的な精神遅滞があるかもしれません。
より重度の形態–運動遅延を伴う乳児パーキンソニズム、進行性乳児脳症、およびB型複合脳症–は、認知的関与だけでなく、運動障害の広い範囲を有する。 彼らはまた、軽度の形態ほど強いレボドパに対する応答を持たず、それに過敏であり、低用量で運動変動およびジスキネジーを発症する。
運動遅延を伴う乳児パーキンソニズムでは、妊娠および出生後早期の経過は通常正常であり、臨床発症は12ヶ月間である。 これらの患者はtruncal hypotoniaおよびparkinsonismとあります;ジストニアは通常ありますがより少し程度に。 それらはまたspasticityおよびhyper-reflexiaの上部モーター印を表示するかもしれません。 眼球運動の危機が発生することがあり、精神遅滞が一般的です。 眼瞼下垂および軽度の自律神経症状が存在する可能性があり、症状は典型的には日周変動を有さない。 レボドパは顕著な利益を提供することができますが、症状の完全な解決ではなく、最大の応答が実現されるまでに数ヶ月から数年かかることがあ DRDまたはA型患者とは異なり、これらの患者は治療開始時に重度のジスキネジーを発症し、投与量が増加する可能性がある。
進行性乳児脳症は、生後6ヶ月前に臨床的に明らかである。 患者の大半に胎児の苦脳、供給の難しさ、hypotoniaおよび減らされた成長があります。 時間と共に、運動遅延、truncal低血圧および肢のhypertonia、bradykinesia、hyper-reflexia、眼瞼下垂および精神遅滞は明白になります。 ベースラインジストニアは、通常、重要な機能ではありませんが、ジストニック危機は4-5日ごとに発生する可能性があります。 振戦やミオクローヌスのような過度のぎくしゃくした動き、ならびに眼球運動の危機が記載されている。 発作性無気力および自律神経症状が過敏症と交互に現れる”嗜眠-過敏症の危機”を示すことがある。 自律神経障害は、発汗、よだれ、および体温の不安定性（特に発熱）で現れることがあります。 他の形態のTH欠乏症よりも、これらの患者はレボドパに対して過敏であり、その使用は重度のジスキネジーによって制限される。 日中の変動は典型的ではない。
これまでの文献に記載されているTH欠乏症には三つの非定型形態があります。 2005年にDiepold et al. ウイルスの病気の後の14か月の年齢でparkinsonism、truncal hypotonia、ジストニック手の姿勢、および精神運動発達の遅れを開発した女性を記述した。 レボドパに反応したが，残存低血圧と発達遅延を伴った。 2007年にGiovanniello et al. 二相性臨床経過の症例を報告した。 男性の患者は最初に前の正常な開発の2歳でつま先の歩行、落下および言語遅れを、開発しました。 その後、11歳で彼は不随意振り付けとミオクローナル運動、眼球運動の危機、構音障害と発声障害、遅いスピーチ、マスクされた顔、眼球運動の異常、および認知障害の出現で悪化した。 彼はレボドパに反応したが、用量は副作用によって制限された。 2012年にはStamelouらによって第三の非定型的なプレゼンテーションが出版された。 ミオクローヌス-ジストニア症候群を持つ三人の兄弟を記述する。 彼らは約6ヶ月齢の低血圧を提示し、重度のミオクローヌス、ジストニア、および眼球運動の危機を開発するために進行しました。 彼らはレボドパに部分的に反応し、彼らはプロモーター領域の一つの以前に知られている変異とTH遺伝子の他の対立遺伝子の別の新規nonsynonymous変異と複合ヘテ
私たちの患者の臨床プレゼンテーションは、DRDまたはA型の表現型に最も密接に適合しますが、彼はいくつかのユニークな特徴を持っています。
歴史は限られていますが、彼は歩いて話すのが難しい病気のエピソードや、インフルエンザのような病気の他の期間を説明しています。 彼はマラリアの診断を受けており、症状がこれまたは彼のTH欠乏症によるものであるかどうかは不明である;後者の場合、これらのエピソードは、以前に文献に記載されている嗜眠-過敏性の危機またはジストニックの危機に似ている可能性がある。 彼は21歳でレボドパで治療された後、彼は彼が正常に機能することができ、深遠な応答を示しました。 しかし、彼は完全な応答を持っていたことがない、日内変動なしに彼の首と体幹に分節性ジストニアと症候性のまま。 このジストニアは、歩行中に最も一般的なタスク依存性であり、それは感覚的なトリックで、後方に歩くことでより少ない程度に改善されます。
ワークアップと診断：
DRDの鑑別診断には、TH欠損に加えてGTPCH1欠損およびセピアプテリンレダクターゼ（SR）欠損が含まれる。 GTPCH1欠乏症、または瀬川症候群は、DRDのより一般的でよく知られている原因です。 これは、GCH1遺伝子の常染色体優性変異によるものであり、GTPCH1の欠損をもたらす。 一方、SR欠乏症はまれであり、常染色体劣性である。 それはsrの不足に終って染色体2のSPRの遺伝子の突然変異が原因です。 SRの不足は幼年時代に普通示し、表現型的にTHの不足の厳しい形態に類似しているかもしれません。
脳脊髄液（CSF）分析は、これらのモノアミン神経伝達物質症候群を区別するのに役立ちます。 THはチロシンのレボドパへの変換を触媒し、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってドーパミンに変換される。 ドーパミンはホモバニリン酸（HVA）に分解され、ノルエピネフリンおよびエピネフリンに変換される。 これら二つのカテコールアミンは、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルエチリングリコール（MHPG）に分解される。 TH活性が低下すると、レボドパが少なくなり、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンが少なくなり、最終的にはCSFで検出できるHVAおよびMHPGのレベルが トリプトファンからセロトニンへの5-ヒドロキシインドレセ酢酸（5-HIAA）経路は、しかし、TH欠乏症の影響を受けません。 したがって、ＣＳＦ中の５−ＨＩＡＡレベルは正常である。 正常な5-HIAAと減少したHVAとMHPHを示すCSFレベル、したがって低いHVA/5-HIAA比は、TH欠乏症の非常に示唆されています。 これらのレベルはまた、疾患の臨床的重症度と相関する。 代わりに決定的な遺伝子検査のために送られたので、私たちは患者のCSFをテストしませんでした。
GTPCH1とSRはbh4の合成に関与しており、ドーパミン合成におけるTHおよびフェニルアラニンヒドロキシラーゼおよびセロトニン合成におけるトリプトファンヒドロキシラーゼの活性に不可欠である。 したがって、低レベルのＨＶＡおよび５−ＨＩＡＡ、ならびにＢ Ｈ４の両方が見られる。 GTPCH1欠乏症は、バイオプテリンおよびネオプテリンのCSFレベルによってSR欠乏症と区別される：彼らはGTPCH1欠乏症では低いが、SR欠乏症では高く、（それぞれ）
TH欠損患者における神経イメージングは一般的に正常である。 小児脳症の患者は，脳ＭＲＩ上で非特異的なびまん性萎縮または脳室周囲白質変化を有する可能性がある。確定診断は遺伝子検査によって行うことができ、染色体11上のTH遺伝子における常染色体劣性変異を明らかにする。
確定診断は、染色体11上のTH遺伝子の常染色体劣性変異を明らかにする。 これらは、ホモ接合体または複合ヘテロ接合体のいずれかであり得、これはＴ Ｈ機能の低下をもたらす。 機能の完全なブロックは周産期の死で起因します。 50以上の既知の病原性変異があります。