肝臓:
ZYFLO療法中に一つ以上の肝機能検査の上昇が起こることがあります。 これらの実験室の異常は進行するか、変わらないか、または継続的な治療で解決するかもしれません。 いくつかのケースでは、最初のトランスアミナーゼ上昇は、通常2週間以内に、治療を中止した後、最初に指摘されました。 ALT(SGPT)テストはレバー傷害の最も敏感な表示器として考慮されます。 プラセボ対照臨床試験では、正常（3xuln）の上限の三倍以上のALT上昇の頻度は、プラセボ治療患者の0.2％と比較して、ZYFLO治療患者の1.9％であった。
長期的な安全性サーベイランス研究では、2458人の患者が通常の喘息ケアに加えてZYFLOを受け、489人が通常の喘息ケアを受けました。 通常の喘息ケアに加えてZYFLOで最大12ヶ月間治療された患者では、4.6％が少なくとも3xulnのALTを発症し、通常の喘息ケアのみを受けている患者の1.1％と比較 これらの上昇の六十から一パーセントは、ZYFLO療法の最初の二ヶ月の間に発生しました。 治療の二ヶ月後、新しいALT上昇≤3xulnの率は、ZYFLO-plus-通常の喘息ケアを受けている患者の月あたり0.30％の平均で安定し、通常の喘息ケアを受けている患者の月あたり0.11％と比較した。 61人のZYFLOプラス通常の喘息ケア患者のうち、3-5xulnの間のALT上昇を有する32人の患者（52％）は、ZYFLO療法を継続しながらALT値が2xuln以下に減少していた。 61人の患者（34％）のうち、ALTレベルが≥5xulnにさらに増加し、研究プロトコルに従って研究から撤回された。 ZYFLOを中止した患者では、上昇したALTレベルは平均32日（1-111日の範囲）で<2xulnに戻った。
ZYFLOで治療された5000人以上の患者を含む制御および制御されていない臨床試験では、ALT上昇≥3xulnの全体的な割合は3.2％であった。 これらの試験では、ある患者は黄疸を伴う症候性肝炎を発症し、治療の中止時に解決した。 トランスアミナーゼ上昇を有する追加の3人の患者は、正常の上限の三倍未満であった軽度の高ビリルビン血症を開発しました。 これらの所見に対する過敏症または他の代替病因の証拠はなかった。 サブセット分析では、65歳以上の女性はALT上昇のリスクが増加しているように見えました。 既存のトランスアミナーゼの上昇の患者はまたALTの上昇のための高められた危険にあるかもしれません（CONTRAINDICATIONSを見て下さい）。 肝トランスアミナーゼは、ZYFLOの開始時および治療中に評価することが推奨される。
肝トランスアミナーゼは、zyfloの開始時および治療中に評価することが推奨される。
血清ALTは、治療が始まる前に、最初の3ヶ月間は月に一度、最初の年の残りのために二から三ヶ月ごとに、そして定期的にその後、長期ZYFLO療法を受けている患者のために監視されるべきである。 肝機能障害の臨床徴候および/または症状（例えば、右上腹部の痛み、悪心、疲労、嗜眠、掻痒、黄疸、または”インフルエンザ様”症状）が発症するか、ULNの5倍を超えるトランスアミナーゼレベルが発生する場合は、ZYFLOを中止し、正常になるまでトランスアミナーゼレベルを追跡する必要があります。
ZYFLOによる治療は肝トランスアミナーゼの増加をもたらす可能性があるため、かなりの量のアルコールを消費し、および/または肝疾患の過去の病歴を持
精神神経イベント：
精神神経イベントは、ZYFLOおよびzileuton延長放出錠剤の有効成分であるzileutonを服用している成人および青年患者で報告されている。 Zileutonの市販後のレポートには、睡眠障害や行動の変化が含まれています。 ZYFLOを含むいくつかの市販後のレポートの臨床的詳細は、薬物誘発効果と一致しているように見える。 患者および処方者は、神経精神学的事象に注意を払うべきである。 患者は、これらの変化が発生した場合に処方者に通知するように指示されるべきである。 処方者は、そのような事象が発生した場合、ZYFLOによる継続的な治療のリスクと利点を慎重に評価する必要があります（副作用、市販後の経験を参照）。
患者のための情報：
患者はそれを伝える必要があります:
- ZYFLOは喘息の慢性治療に適応しており、無症状の期間中であっても、規定どおりに定期的に服用する必要があります。
- ZYFLOは気管支拡張薬ではなく、喘息の急性エピソードを治療するために使用すべきではありません。
- zyfloを服用するときは、医師の指示がない限り、用量を減らしたり、他の抗喘息薬の服用を中止したりするべきではありません。
- ZYFLOを使用している間、短時間作用型気管支拡張薬が通常よりも頻繁に必要な場合、または24時間処方された短時間作用型気管支拡張薬治療の最大吸入数を超える場合は、医師の診察を受けるべきである。
- ZYFLOの最も深刻な副作用は、肝酵素検査の上昇であり、ZYFLOを服用している間、肝臓酵素検査のモニタリングのために定期的に戻らなければならない。
- 肝機能障害の徴候および/または症状が発生した場合（例：、右上の象限儀の苦痛、悪心、疲労、無気力、pruritus、黄疸、または”インフルエンザそっくりの”徴候）、彼らは彼らの医者にすぐに連絡するべきです。
- 患者は、ZYFLOを使用している間に神経精神学的事象が発生した場合、医療提供者に通知するように指示されるべきである。
- ZYFLOは他の薬と相互作用することができ、zyfloを服用している間は、処方薬または非処方薬を開始または停止する前に医師に相談する必要があります。
患者のリーフレットが錠剤に含まれています。
薬物相互作用:
16人の健康なボランティアを対象とした薬物相互作用研究では、ジレウトン（800mg12時間ごと）とテオフィリン（200mg6時間ごと）の複数回投与を5日間共投与すると、テオフィリンの定常状態クリアランスが大幅に減少（約50％）、テオフィリンAUCのおおよその倍増、テオフィリンc maxの増加（73％）が得られた。 テオフィリンの除去半減期は24％増加した。 また、同時投与中に、テオフィリン関連の有害事象は、テオフィリン単独の後よりも頻繁に観察された。 テオフィリンを受けている患者におけるZYFLOの開始時に、テオフィリンの投与量は約半分に減少し、血漿テオフィリン濃度を監視する必要があります。 同様に、ZYFLOを受けている患者でテオフィリンによる治療を開始する場合、テオフィリンの維持用量および/または投与間隔は、それに応じて調整され、血清テオフィリン決定によって導かれるべきである（警告を参照）。
zyflo（600mgごとに6時間）とワルファリン（各被験者の滴定によって得られた固定日用量）の複数回投与を30人の健康な男性ボランティアに併用すると、R-ワルファリンクリアランスが15％減少し、AUCが22％増加した。 Ｓ-ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった。 これらの薬物動態学的変化は、プロトロンビン時間の臨床的に有意な増加を伴っていた。 プロトロンビン時間の監視,または他の適切な凝固試験,ワルファリンの適切な用量滴定と併用ZYFLOとワルファリン療法を受けている患者に推奨されます(警告を参照してください).
ZYFLOとプロプラノロールの同時投与は、プロプラノロール濃度の有意な増加をもたらす。 ZYFLOを受け取った16人の健康な男性のボランティアのpropranololの単一の80mg線量の管理600mg6時間毎に5日間propranololの整理の42%の減少で起因しました。 これは52%、104%、および25%、それぞれプロプラノロールC max、AUCおよび除去の半減期の増加で起因しました。 これらの薬物の同時投与に関連して、β遮断の増加および心拍数の減少があった。 ZYFLOおよびpropranololの患者は密接に監視され、propranololの線量は必要に応じて減るべきです（警告を見て下さい）。 ZYFLOと他のβ-アドレナリン作動性遮断薬（すなわち、β-遮断薬）との間の正式な薬物-薬物相互作用研究は行われていない。 これらの薬物がZYFLOと同時投与される場合、適切な臨床モニタリングを採用することは合理的である。
16人の健康なボランティアの薬物相互作用研究では、テルフェナジン（60mg12時間ごと）とジフロ（600mg6時間ごと）の複数回投与を7日間共投与すると、テルフェナジンのクリアランスが22％減少し、テルフェナジンの平均AUCおよびc maxが統計的に有意に増加し、テルフェナジンの平均AUCおよびc maxが約35％増加した。 ＺＹＦＬＯの存在下でのテルフェナジン血しょう濃度のこの増加は，Ｑｔｃ間隔の有意な延長とは関連しなかった。 この少数の健康なボランティアでは心臓効果はなかったが、テルフェナジンの個々の薬物動態学的変動性が高いことを考えると、ZYFLOとテルフェナジンの共
ZYFLOとprednisoneとエチニルエストラジオール（経口避妊薬）、P450 3A4（CYP3A4）アイソザイムによって代謝されることが知られている薬の間の健康なボラン しかし、ジフロとジヒドロピリジン、カルシウムチャネル遮断薬、シクロスポリン、シサプリド、およびまたCYP3A4によって代謝されるアステミゾールとの間の正式な薬物-薬物相互作用の研究は行われていない。 これらの薬物がZYFLOと同時投与される場合、適切な臨床モニタリングを採用することは合理的である。
健康なボランティアにおける薬物-薬物相互作用の研究は、ZYFLOとジゴキシン、フェニトイン、スルファサラジン、およびナプロキセンで行われています。 ZYFLOとこれらの薬剤のいずれかとの間に有意な相互作用はなかった。
発癌、突然変異誘発、不妊治療の障害:
2年間の発癌性試験では、雌マウスにおける肝臓、腎臓、および血管腫瘍の発生率の増加および雄マウスにおける肝腫瘍の発生率の増加傾向が450mg/kg/日で観察された（最大推奨ヒト一日経口用量で達成された全身暴露の約4倍または7倍を提供する）。 腫瘍の発生率の増加は150mg/kg/日で観察されなかった（最大推奨ヒト1日経口用量で達成された全身暴露の約2倍を提供する）。 ラットでは、腎臓腫瘍の発生率の増加は、170mg/kg/日で両性で観察された（最大推奨ヒト一日経口用量で達成された全身暴露の約6倍または14倍を提供す 腎臓腫瘍の発生率の増加は、80mg/kg/日では見られなかった（最大推奨ヒト一日経口用量で達成された全身暴露の約4倍または6倍を提供する）。 良性Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫ようの用量に関連した発生率の増加が観察されたが，ｌｅｙｄｉｇ細胞腫よう形成は雄ラットにテストステロンを補充することによって防止された。
Zileutonは、s.typhimuriumおよびe.coliを用いた細菌逆変異（Ames）、ヒトリンパ球における染色体異常、in vitro予定外DNA合成（UDS）、zileuton前処理の有無にかかわらずラット肝細胞およびzileuton前処理のマウスおよびラット腎臓細胞、およびマウス小核アッセイを含む遺伝毒性試験で陰性であった。 しかし、ZILEUTONで処理した雌マウスの腎臓および肝臓では、DNA付加体形成の用量関連の増加が報告された。 DNA損傷のいくつかの証拠は、Aroclor-1254処理ラットから単離された肝細胞におけるUDSアッセイで観察されたが、そのような発見は、zileutonの代謝プロファイルは、ヒトのそれに類似しているサルから単離された肝細胞では気づかれなかった。
生殖能力/生殖能力の研究では、zileutonは300mg/kg/日までの経口用量でラットの生殖能力に影響を与えなかった（最大推奨ヒトの毎日の経口用量で達成された全身曝露の約8倍および18倍を提供する）。 比較全身曝露（AUC）は、雄ラットまたは非妊娠雌ラットにおける同様の用量での測定に基づく。 しかし、胎児インプラントの減少は、150mg/kg/日以上の経口用量で観察された（最大推奨ヒト1日経口用量で達成された全身曝露の約9倍を提供する）。 妊娠期間の増加、発情周期の延長、および死産の増加は、70mg/kg/日以上の経口用量で観察された（最大推奨ヒト一日経口用量で達成された全身曝露（AUC）の約4倍 ラットの周産期/出生後の研究では、300mg/kg/日の経口用量で子犬の生存および成長の減少が認められた（最大推奨ヒトの1日の経口用量で達成された全身暴露の約18倍を提供する）。
妊娠：妊娠カテゴリー C：発達研究では、300mg/kg/日の経口用量でラットにおける有害作用（体重の減少および骨格変動の増加）が示された（最大推奨ヒト一日経口用量で達成された全身曝露の約18倍を提供する）。 比較全身暴露は、同様の投与量での非妊娠雌ラットの測定に基づいている。 Zileutonおよび/またはその代謝産物は、ラットの胎盤障壁を横切る。 118（2.5％）のウサギ胎児の三つは、150mg/kg/日の経口用量で口蓋裂を持っていた（mg/m2ベースで最大推奨されるヒトの毎日の経口用量に相当）。 妊娠中の女性には、適切かつ十分に制御された研究はありません。 ZYFLOは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。
授乳中の母親: Zileutonおよび/またはその代謝産物はラットミルク中に排泄される。 Zileutonが人間のミルクで排泄されるかどうかは知られていません。 多くの薬物がヒトミルク中に排泄され、動物研究でZYFLOに示されている腫瘍形成の可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要がある。
小児使用：12歳未満の小児患者におけるZYFLOの安全性および有効性は確立されていない。 肝毒性のリスクのために、12歳未満の小児患者におけるZYFLOの使用は推奨されない。
老人の使用：サブセット分析では、65歳以上の女性はALT上昇のリスクが増加しているように見えました。 Zileutonの薬物動態は、健康な高齢者（≧65歳）において、健康な若年成人（18〜40歳）と比較して類似していた（薬物動態-特別集団：年齢の影響を参照）。