不安は、個人を危険から守るために進化した回避、警戒、覚醒を含む行動的および生理学的反応の特徴的なセットを伴う。 これらの不安関連応答は高等動物で記述されており、生物が不利な条件に適応する普遍的なメカニズムの一部であるように思われる。データの成長体は、うつ病や不安などの気分障害に対する人間の感受性は、人生の早い段階で決定することができることを示しています。
これらのデータは、初期の発達メカニズムが、脅威的な刺激に応答して不安を発現する生物の生涯の傾向を設定できるという見解を支持する。 このような発生メカニズムは、遺伝的および環境的制御の両方の下にある。 サルおよびげっ歯類における不安関連行動の研究は、不安の病因における遺伝子-環境相互作用の重要な役割を支持する。
その非病理学的形態では、不安は二つのカテゴリに分けることができます：状態不安、不安の即時、または急性のレベルの尺度;と特性不安、増加した不安応答を示すために個人の長期的な傾向を反映しています。 その病理学的形態では、不安は正常な生活を著しく妨げる可能性があり、米国精神医学会の診断および統計マニュアルに記載されている六つの障害に分類されている1: 一般化された不安障害、社会恐怖症、単純な恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）および強迫性障害（OCD）。 一緒に、これらの障害は、彼らの一生のある時点で人口の20％以上に影響を与え、米国だけで年間推定コストは44億ドル2。 これらの6つの障害に包含される広範囲の不安にもかかわらず、すべてはおそらく共通の行動的および生理学的特徴を共有する。 この仮説は、主に、ほとんどの不安障害が同様の薬理学的治療のスペクトルに応答するという事実に由来する（表1）。
このレビューでは、ヒト、霊長類およびげっ歯類における不安関連行動の発現に対する感受性の増加は、異常な発達の結果であるという考えを支持する証拠について議論する。 我々のレビューは、不安関連行動を調節する際の遺伝的要因と初期の環境要因との間の重要な相互作用を強調する最近の研究に焦点を当てています。
不安の生理
過度の不安は、主にアルコール、バルビツール酸塩、アヘン酸塩、β遮断薬およびベンゾジアゼピン3を含む心を落ち着かせる特性を有する薬で治療されている。 これらのうち、ベンゾジアゼピンは最も特異的かつ効果的であり、したがって、正常および病理学的不安の両方を治療するために広く使用されている。 ベンゾジアゼピンは、GABAA受容体の機能を調節することによって、脳内の主な抑制性神経伝達物質であるGABA（γ-アミノ酪酸）の効力を増加させる4。 GABA増強薬の有効性に基づいて、過度の興奮性神経伝達が不安の重要な生理学的特徴であることが提案されている5。 しかし、この脳過興奮性の正確な解剖学的位置および性質は知られていない。 不安障害を有するヒトの機能的磁気共鳴イメージング（fMRI）研究は、帯状皮質および傍海馬回6におけるベースライン活性の増加、および扁桃体、傍海馬回および前頭皮質における不安を誘発する刺激に応答して脳活動の増加を明らかにした（参考文献にレビューされている）。 7). イメージングデータと一致して、帯状皮質の部分の外科的除去は、難治性OCD8のための効果的な治療法です。 一緒に、これらの研究は、前脳が不安障害における興奮性神経伝達の増加の部位である可能性があることを示している。 ベンゾジアゼピン結合部位を特異的に欠いている遺伝子操作されたGABAA受容体を有するマウスの研究は、α2サブユニットを含み、海馬、皮質および扁桃体に位置するGABAA受容体が、これらの薬物の抗不安作用の主な原因であることを示した9(参考文献を参照)。 不安の動物モデルのレビューのための10）。
過去二十年では、薬物の別のクラス、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ssri）は、彼らがベンゾジアゼピンの中毒性の特性を欠いている主な理由は、不安のための第一選択治療としてベンゾジアゼピンを置き換えています11。 フルオキセチン塩酸塩（Prozac;Eli Lilly）、sertraline（Zoloft;ファイザー）、citalopram（Celexa;森林医薬品）およびparoxetineの塩酸塩（Paxil;GlaxoSmithKline）のようなssriが、今ほとんどの不安障害を扱うのに効果的に使用されています。 それらはおそらく選択的にそれによりbrain12の5-htのneurotransmissionの潜在的能力を高めるニューロンからの解放に続くセロトニン（5-ht）の再通風管を妨げることに この増加した効力の生理学的結果はまだ十分に理解されていないが、機能イメージング研究は、SSRI治療が脳興奮性を減衰させることができることを示
ベンゾジアゼピンとSsriの作用様式の重要な違いは、脳におけるそれらの動態である。 ベンゾジアゼピンは投与から数分以内に急速に作用するのに対し、Ssriははるかにゆっくりと作用する。 Ssriの治療効果は、治療開始後2〜4週間の間にのみ明らかになります。 この遅い治療上の手始めはSsriのanxiolytic効果が頭脳の構造または機能の漸進的な変更を引き起こすことに依存することを意味します14。 セロトニン作動性ニューロンでは、自己受容器の遅い脱感作はSSRIのtreatment15に続く5-HTのneurotransmissionの漸進的な増加に貢献します。 前脳では、いくつかの分子マーカーの発現プロファイルは、SSRI処理中に徐々に変化する。 最近、齧歯動物の海馬の新しいニューロンの拡散はSsris16、17の行動の効果に貢献するために示されています。 このような可塑性の変化は、これらの薬物が不安障害に関連する過度の興奮性を打ち消すメカニズムであり得る。
遺伝子–環境相互作用と不安
個人は、生涯にわたってかなり一貫したレベルの形質不安を持っているようです18,19,20、不安行動の程度が長期 非常に不安な人と不安の少ない人の脳のこのような違いは、個人の遺伝的構成と彼らが彼らの人生の間に経験した環境の両方の違いの結果として 双子の研究は、この仮説を確認します。 一卵性双生児および二卵性双生児における不安障害の発生率の分析は、個人間の発生の分散の約30-40％が遺伝的変異に起因する可能性があることを明 したがって、不安障害に対する遺伝的寄与の大きさは、統合失調症のようなより遺伝性の精神障害、またはハンチントン病のような神経学的障害の 1).
少数の遺伝的変異だけがヒトの不安の増加に関連しています。
いくつかの研究では、5-HTトランスポーター（5-HTT）遺伝子の変異体を有する乳児および成人の両方において、不安の小さいが有意な増加が明らかであった24、25、26（ 27). 5—HTT遺伝子プロモーターは単純な繰り返し配列を含み、白人集団の約32％が二つの短い（s）対立遺伝子（14リピート）を持ち、49％が一つの短い（l）対立遺伝子（16リピート）を持ち、19％が二つの長い対立遺伝子を持つ24。 ホモ接合性s/s個体は、細胞5-HTT活性を低下させ、S/lまたはl/l個体よりも、人格目録アンケートで神経症性が高く、同意性が低い24,25。 S/s組み合わせを有する乳児についても、同様の不安関連措置の増加が文書化されている26。 これらのデータは、この多型が初期の発達事象に重要な影響を与えることを示している。 その全体的な効果は小さいにもかかわらず（多型はこのtrait24の分散の4％未満を占めると推定されている）、最近のfMRI研究は、s/s対立遺伝子の組み合わせが恐 この知見は、5-HTTが脳内の特定の恐怖回路の興奮性を調節することによって不安関連行動に影響を与えることを示している。
これらの結果は、5-HTT活性をブロックするSsriの治療効果とは矛盾しているようです。
これらの結果は、5-HTT活性をブロックするSsriの治療効果と しかし、5-HTT機能の遺伝的障害と不安の増加との関連は、不安関連行動の増加を示す5-HTTノックアウトマウスの研究によって支持されている29。 興味深いことに、この表現型は、少なくとも部分的に、人生の最初の2週間の間に5-HTT機能の薬理学的遮断によって模倣することができる。 これは、発達中の5-HTT機能の調節が、大人の間の調節と不安関連行動に対して反対の効果を有することを示している30。PTSDは、環境リスク要因が遺伝的要因によって調節されるように見える不安障害の例である。 PTSDは、強姦、殺人、または軍事戦闘などの重度の外傷を経験または目撃する個人の約15％で発症する。 それは、激しい恐怖を誘発し、通常の生活をひどく混乱させる外傷性事象の再発性および侵入性の記憶を特徴とする。 PTSDの研究における最も一貫した知見の1つは、連想メモリに必要な脳の内側側頭葉の構造である海馬の体積が減少する傾向である31。 海馬はストレスホルモン32,33によって容易に損傷され、PTSD患者におけるこの脳領域のサイズの減少は、外傷34,35によって誘発されるストレスの慢性状態の直接的な結果であるといくつかの研究者が提案している。しかし、PTSDに不和な双子の最近のイメージング研究は、この仮説が間違っていることを示しています36。 これらの研究者らは、海馬体積の減少は、PTSDに対する感受性を決定する既存の状態であると提案している。 彼らは40対の一卵性双生児を研究しました—1つの双子はベトナムで戦闘を経験しましたが、もう1つは家にいました。 戦闘経験のある人のうち、42％がPTSDを開発しました。 双子の脳のmriは、海馬容積がPTSDを発症したものと彼らの在宅兄弟の間で有意に異ならなかったことを示し、PTSDに関連する海馬容積の減少は外傷性イベン しかし、最も興味深いのは、海馬容積と戦闘曝露後のPTSD発症確率との間の有意な逆相関であった。 この相関は、外傷を経験した一部の個体のみがPTSDを発症する理由を説明することができ、小さな海馬が環境ストレスに対する個体の感受性を増加さ 2).
しかし、戦闘経験とPTSDに不和な一卵性双生児の磁気共鳴イメージング研究は、戦闘曝露された双子が戦闘ナイーブな兄弟と同様の海馬容積を有することを示している。 さらに、より低い海馬容積はより厳しいPTSDと関連付けられ、低い海馬容積が病気の結果よりもむしろPTSDのためのし向ける要因であることを示します。これらの双子の研究によって未解決の重要な問題は、海馬体積の双子間の差が遺伝的または環境的起源を有するかどうかである。 本研究における一卵性双生児の海馬容積との間の強い相関は、遺伝的要因が重要であることを示している。 しかし、一卵性双生児と二卵性双生児を比較するより大きな研究は、相対的な遺伝的および環境的寄与を決定するために必要である。 現在、ヒトおよびげっ歯類からの証拠は、海馬の容積が遺伝的および環境的要因の両方によって決定されることを示している37、38、39。 霊長類では、海馬回路は妊娠中期に確立され、青年期まで完全な成熟を達成しない。 海馬の構造と機能は、これらの発達段階の間に最も悪影響を受けやすい可能性があります40。
発達イベントと大人の不安
大量のデータは、精神病理学に対する人間の感受性が人生の早い段階で決定できることを示しています。 心理学者は、早期の外傷がその後に発症する精神疾患のリスクを増加させると長い間考えてきた。 この仮説は、患者が罹患した重度の早期外傷の数が、気分障害を含む成人病病理のリスク増加と相関していた研究によって支持されている41,42。 例えば、7つの重度の早期外傷性事象のリストのうち4つを経験した成人は、抑うつ症状を発症するリスクが4.6倍増加し、自殺を試みる可能性が12.2倍高かった42。 しかし、特定の小児外傷と特定の成人不安障害との間には直接的な相関はなく、他の、おそらく遺伝的要因が小児外傷によって沈殿される正確な病理を決定することを示している。 このようなモデルでは、特定の精神疾患の遺伝的危険因子は、個体の生涯の早期に作用する環境影響に依存するであろう。
人間におけるこのような相互作用の特に顕著な例は、最近、暴力的な家族環境にさらされた子供の縦断的研究で発見されました43,44。 最初の研究では、重度の早期虐待は、行動障害、暴力的な犯罪に対する有罪判決、暴力的な傾向など、青年および成人の反社会的行動のリスクが有意に高 さらに、Ｃａｓｐｉ ｅ ｔ ａ ｌ．43は、早期の虐待の影響が強く5-HT、ドーパミンとノルアドレナリンを代謝する酵素をコードMAOA遺伝子のプロモーターの多型によって変更されたことを発見し MAOA遺伝子の低活性対立遺伝子を持つ少年では、虐待は青年および成人の反社会的行動の重要な危険因子であるが、虐待は高活性対立遺伝子を持つ少年に反社会的行動のリスクを増加させなかった。 この知見は、高いMAOA活性の生化学的結果が、小児虐待の長期的な結果から脳を保護するのに十分であることを示唆している。
同じ縦断コホートを用いた第二の研究では、26歳での大うつ病の率は、5-HTTプロモーター多型のs/sおよびl/s対立遺伝子の組み合わせを有する個人の小児虐待およびストレスの多いライフイベントの数の両方によって強く影響されることが判明したが、l/l組み合わせを有するものではなかった44。 特に、うつ病の素因は、さらにMAOA多型によって変更されなかった、MAOA-と5-HTTを介した感受性のための異なる分子メカニズムがあることを示しています。 うつ病と不安の高い併存疾患45、および共通の遺伝的要因によるそれらの変調の証拠46を考えると、不安障害の素因は、脳への影響が遺伝的制御下にあ
個体が初期の発達中に環境への悪影響を特に受けやすいという観察は、母親のケアの質が生涯の感情行動および脳機能に強力な影響を示した動物研究によって確認された。 生後数ヶ月の間に乳児アカゲザルの母親を無生物の代理母に置き換えると、ピアの相互作用と社会適応の長期的な欠陥が誘発される。 また、ロッキングやグルーミングなどの不安関連行動を発症するリスクの増加と関連している47,48。 食物の採餌に伴う予測不可能性を高めることは、ボンネットマカクの母親が異常なストレスホルモンを持ち、成人期に恐怖反応を示す子孫を育てる原因となる49。 これらの研究は、初期の環境外傷が、成人期の恐怖および不安関連の反応を変える脳の長期的な変化を直接誘発し得ることを示している。 アカゲザルでは、ヒトと同様に、5-HTTプロモーター repeat50の短いバージョンと長いバージョンがあります。 ヒトと同様に、サルの短い対立遺伝子は、5-HT代謝産物5-HIAAのレベルの増加、および不安関連行動の増加と関連している51。 興味深いことに、サルにおける5-HTT多型の効果は、早期飼育環境によって強く変調される。 彼らの母親によって飼育されたサルは、5-HTT遺伝子型に関係なく、5-HIAAの正常なレベルを持っています。 しかし、30日から7ヶ月齢までの仲間グループで飼育されたサルは、l/s遺伝子型であれば成熟時に5-HIAAのレベルを有意に増加させたが、l/l対立遺伝子組 これらのデータは、5-HTT多型の生理学的影響は、初期の母体と社会的相互作用に依存していることを示しています。同様に、多くの研究では、げっ歯類では、母親の行動が子孫の不安関連行動に対して長期的な結果をもたらすことが示されている。
同様に、げっ歯類では、母親の行動が長期的な結果をもたらすことが示されている。 成人では、生後早期に母親から一日に数時間分離されたラットは、ストレス53に対するホルモン反応性の増加と同様に、不安関連の行動を示す可能性が高くなります。 舐めやグルーミングのスキルが障害された母親によって育てられた子犬は、舐めやグルーミングのスキルが高い母親によって育てられた子犬よりも不安関連の行動のレベルが高い54。 相互育成の研究は、これらの影響が主に環境であることを示しています。 低舐めとグルーミングの母親の子孫を高舐めとグルーミングの母親に交配することで、子孫で不安関連行動が発症するリスクを減らすことができます55。 しかし、その逆は真実ではありません。 低舐めとグルーミング母親によって提起された高舐めとグルーミング母親の子孫は、不安関連の行動を開発する傾向が増加していません。 この知見は、高舐めおよびグルーミング母親によって付与された遺伝的または子宮内環境因子が、後の母親の悪影響に対する保護を与えることを示 3). 受胎直後に高舐め株から低舐め代理母に胚を移植することにより、Francis et al.56は、一貫性のある出生前および出生後の母体環境の組み合わせが、高舐めマウスの子孫に低舐め行動を付与するのに十分であることを示した。 したがって、子宮内および子宮外の母体信号は、不安回路の長期的な構造的および機能的変化を相乗的に誘発する可能性がある。
クロス育成研究は、高舐めとグルーミングの母親によって育てられた低舐めとグルーミングの母親の子孫は、大人とし これは、この効果が出生後の母体環境によって媒介されることを示している。 しかし、高舐めとグルーミング母親によって育てられた高舐めとグルーミング母親の子孫は、高舐めとグルーミング子孫によって継承された特定の要因が低舐めとグルーミング女性によって母親であることの影響からそれらを保護することを示し、成人期に不安関連の行動を開発する傾向が増加していません。
さらに、Francis et al.57は、実験的に付与された高い舐めとグルーミング行動がある世代から次の世代に渡すことができることを示した。 高舐めとグルーミングの母親によって育てられた女性は、高舐めとグルーミングの母親自身になり、彼らの生物学的な母親が低または高舐めとグルーミング株であったかどうかにかかわらず、低不安の子孫を生産するために行きます。 不安関連行動のこのエピジェネティックな継承は、環境要因が持続的に初期の発達期間中に脳内の回路を改造するために発揮することができる
どのような分子メカニズムが関与していますか？
私たちは、初期の環境の影響が脳の不安回路を変化させる分子メカニズムについてはほとんど知りません。 高舐めとグルーミング母親によって育てられたラットは、皮質と海馬で、グルココルチコイド受容体、脳由来神経栄養因子（BDNF）、環状AMP応答要素結合タンパク質（CREB）、アセチルコリンエステラーゼ、およびシナプスマーカー synaptophysinのレベルが上昇している55,58。 これらの分子の濃度の変化が母親のケアが中止された後に成人期に持続するメカニズムは知られていない。 グルココルチコイド受容体の転写の長期的な変化は、遺伝子59のメチル化状態の変化によって媒介され得ることが示唆されている。
遺伝子組み換えマウスの研究は、特定の遺伝子を操作することの不安関連の結果を調査することを可能にしました。 特定の遺伝子の変異が誘導されたマウス株（ノックアウト、ノックインおよびトランスジェニックマウスを含む）の数は、変化した不安関連行動を示す（参考文献60,61でレビューされている）。 開発中の脳回路の確立の欠陥は、ノックアウトマウスの少なくとも一つの株における不安の増加に関与している。 マウスにおけるセロトニン1A(5-HT1A)受容体の変異は、不安関連行動の増加を引き起こす62、63、64。 この欠陥は、ドキシサイクリン抑制性トランスアクチベーションsystem65を介してカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIa(CaMKIIa)調節配列の制御下で前脳内の受容体の発現によって救出することができる。 この条件付きノックアウト戦略は、大人の受容体発現の抑制は効果がないのに対し、年齢の四週間までの受容体発現の抑制は、不安関連行動の増加と成 この知見は、5-HTが、出生後の発達中の脳における正常な不安調節回路の確立に不可欠であることを示している（図10B）。 4).P>
開発中のマウスでは、前脳におけるセロトニン1A受容体の発現は、受容体が成人期に発現されているかどうかに関係なく、後の生活の中で正常な不安関連の行動を確実にするために必要かつ十分な両方である。
“救助された”マウスの前脳における受容体の発現は、第二出生後の週の後にのみ検出されたように、ノックアウト表現型の確立のための重要な期間は、おそらく第三および第四出生後の週、前脳における劇的なシナプス形成および樹枝状成長の期間である。 これらの結果は、ノックアウトマウスの不安関連表現型が三週齢で最初に現れることを示す行動データによって支持される（C.G.、未発表のデータ）。 さらに、樹枝状分岐および神経興奮性は、5-HT1A受容体を欠くマウスの海馬のCA1領域において増加する（J.MoncktonおよびJ.-P.Hornung、personal communication）。 この領域は、5-HT1A受容体ノックアウトmice66、67で異常である生得的な不安関連行動を調節するために重要であることが示されている66、67。 海馬のCA1領域における樹状枝の成熟は、出生後の第二、第三および第四週の間に起こり、5-HT1A受容体機能の感受性期間と重なる68。 これは、アクティブなシナプス発達のこの期間は、経験依存性信号に応答して不安回路の調整のために特に重要な時間であることを推測することは ヒトにおける最近の関連研究では、5-HT1A受容体のプロモーターにおける機能的一塩基多型と、形質不安69とうつ病70の両方との間に相関があることが見出されている。 したがって、5-HT1a受容体は、おそらくヒトの不安回路を調節する。
環境の影響に対するシナプスの発症の感受性を支配する分子メカニズムは、他の脳システムでよく研究されている。 視覚系では、例えば、出生後の早期発達中の単眼の剥奪は、眼優位可塑性と呼ばれるシナプス再配列を誘導する（Ref. 71). 視覚野における神経興奮性は、遺伝的および薬理学的制御下にある可能性があり、眼優位可塑性に対する感受性を決定する72。 同様に、発達中のげっ歯類の体性感覚野では、CaMKIIaの自己リン酸化を含む様々な因子が、隣接するウィスカー入力間の競争に応答してシナプス可塑性を調節する73(Ref. 74;参照も参照してください。 75). このような5—HTTまたは5-HT1a受容体をコードする遺伝子の変異など-—遺伝的要因と、このような有害な初期の生活イベントなどの環境要因の影響を統要約すると、不安に対する生涯の感受性は、初期の発達中の遺伝的要因と環境要因の組み合わせの影響によって決定することができる。
ヒト、サル、げっ歯類の研究では、不安関連行動に対する感受性を決定する上で、遺伝的要因と環境要因の相互作用の重要性が明らかになっています。 いくつかの最近のヒトの研究では、成人の精神病理学の初期の環境危険因子は、特定の遺伝的変異の存在に依存することが示されている。 不安障害を発症するリスクに影響を与える初期の遺伝子–環境相互作用はまだヒトでは同定されていないが、霊長類やげっ歯類との研究は、不安関連行動の病因におけるそのような相互作用の重要性を明確に示している。 不安回路は、シナプス接続が精緻化され、洗練されている発達期間中、および脳回路が非常に塑性であるときに、これらの要因に対して特に脆弱であ それにもかかわらず、人生の後半にSsriを用いた心理療法および薬物療法の両方の有効性は、不安回路が成人期に可塑性を保持することを示している（ 5). 不安に対する遺伝的および環境的要因の長期的な影響の根底にある分子メカニズムを理解することは、これらの障害の危険因子を特定し、不安関連行動の自然な変化への洞察を提供するのに役立つでしょう。
成人期には、過度の興奮性を直接ブロックする迅速な薬理学的治療、または脳の代償性塑性変化を誘発する遅い薬理学的ま GABAのγアミノ酪酸;SSRIの選択的なセロトニンの再通風管の抑制剤。