トラスツズマブは、典型的な生物学的薬物である。 Erbb2を標的とし、その細胞外ドメインIVに結合するヒト化モノクローナル抗体であり、1998年の導入以来、Erbb2+乳がんプロトコルに革命をもたらしている。 また、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の無症候性の減少からうっ血性Ｈ ＦまでにわたるＣＴＸを引き起こす可能性がある。1,10,54ほとんど、あるいはまったく危険因子を有するほとんどの患者は、長期間トラスツズマブを許容することができる。 Erbb2+乳癌のこの薬剤の重要性を与えられて、her2+乳癌の患者の心臓安全の調査（安全中心の調査）は反HER2療法が穏やかに減らされた心機能および最大限に活用された心臓療法および監視の女性に与えることができるかどうか評価するように設計されていました。55
Erbb2遮断薬によって誘導されるCTXのメカニズムは完全には解明されていない（図2）。 心臓では、内皮細胞から分泌されるニューレグリンは、Erbb4に結合するとErbb4とErbb2の二量体化を誘導し、高血圧、肥大、アリへの暴露などのストレスに応答して保護栄養経路および生存促進経路を活性化し、哺乳類の心臓における心筋細胞増殖を調節できることも示されている。9,12,56-60neuregulin-1/Erbb2軸の阻害は、心筋を弱め、心筋損傷に対して脆弱にする。 Timolatiらは、グルタチオンレダクターゼなどの抗酸化酵素に影響を与え、ドキソルビシン誘発酸化損傷の調節におけるニューレグリン-1の役割を実証し、トラスツズマブがアリ関連毒性のモジュレーターとして作用する可能性があることを示唆した。23
ANTとトラスツズマブの相互作用は広範囲に研究されている。 乳癌患者のアリとトラスツズマブの同時投与は、初期の試験でアリ毒性を増加させ、現在は回避されている。実際、抗HER-2薬はHer-2の防御機構を遮断し、アリによる酸化的損傷を悪化させることが示されています。12,64
Erbb2ノックアウトマウスは、拡張型心筋症を開発し、ANTで治療したときに心筋細胞死の高い有病率を示しています。一方、Ｂｅｌｍｏｎｔｅ ｅ ｔ ａ ｌ． 心臓におけるErbb2の過剰発現は、グルタチオンペルオキシダーゼ1とそのようなc-AblとArgなどの共活性化因子の活性を増加させる、ROSレベルを減少させ66同じグループは、Erbb2とβ-アドレナリン作動性シグナル伝達経路との間の双方向の交差調節を報告した。興味深いことに、トラスツズマブ、アリ、またはその両方で治療された患者は、β遮断薬を偶然に投与した場合、左室機能障害のリスク低下に曝されるこ68最近のデータは、ビソプロロールやメトプロロールなどのβ遮断薬がトラスツズマブ誘発型心筋症を完全に予防することができないことを示唆しており、β-1の遮断だけでは心臓を保護するのに十分ではないことを示している。69,70非選択的β遮断薬は実際にはANT設定で有益であることが証明されなかったが、これらの臨床的および実験的知見は、トラスツズマブ設定での使用を支持する。67,71
抗血管内皮増殖因子薬
上記のように、ROSはアリおよびErbb2遮断薬によって誘導されるCTXのメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。 ＡＭＰＫはアリ誘発心毒性に関与している可能性があり，チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブによっても標的とされていると思われる。 実際、スニチニブは主に血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤として知られているが、複数のチロシンキナーゼ阻害剤でもある。 他の多くのキナーゼ（>30）の中で、リボソームS6キナーゼを阻害し、固有のアポトーシス経路を活性化し、AMPK（通常は精力的なストレスによって活性化される）を阻害し、アデノシン三リン酸レベルの減少に寄与する。52,72,73我々の予備的知見は、CKはまた、酸化ストレスを調節することにより、心筋細胞の収縮装置上のスニチニブ作用を調節することができることを示74,75
さらに、スニチニブは、圧力過負荷の影響を受けたマウス心筋細胞におけるミトコンドリアの結果的な腫脹および変形を伴う、ミトコンドリア透過性移行細孔の開76逆に、研究は、酸化的リン酸化がスニチニブによって有意に影響されないことを実証し、そのCTXは予測よりも頻度が低いことを示唆している。77
これは、スニチニブが周囲細胞に損傷を与え、心臓の微小血管循環に影響を与えることが示されているのではなく、直接心筋細胞の機能を損78,79操作された心筋細胞の前臨床モデルを使用して(最初のマウスおよびその後、ヒト),Truitt et al. sunitinibが心筋細胞の死を引き起こし、中心の収縮力を減らし、臨床線量で自発の打つことを発生させることができることを示しました。 彼らはまた、後負荷の増加とスニチニブによって誘発されるCTXとの間に相関を見出した。 これらの知見によれば、抗高血圧療法は、スニチニブの効果を減少させるために使用することができる。79
ソラフェニブは、有意なCTXを有する別のチロシンキナーゼ阻害剤である。 スニチニブとソラフェニブによって誘導されたCTXに関する情報のほとんどは、スニチニブを与えられたほぼ7,000人の患者とソラフェニブを与えられた900人の患者を含む二つのメタアナリシスから来ている。 これらは4つのことを示した。スニチニブで治療された患者の1％がHFを発症し、ソラフェニブで治療された患者の1％が心機能障害の徴候を示した。80,81両方のメタ分析には遡及的研究のみが含まれていることを強調することが重要である。 これまでのところ、前向き研究から得られたデータはほとんどないが、Schmidinger et al. 心臓イベントを持っていたし、ソラフェニブを投与された14人の患者の三は、LVEFの有意な減少によって評価されたLV機能不全を開発したことを実証し82
前述の研究にもかかわらず、ソラフェニブによって誘発されるCTXの実際の発生率はまだ明らかではなく、この理由からより多くの研究が必要で ソラフェニブは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆ−１／Ｂ−Ｒａｆ、ＦＬＴ３およびｃ−Ｋｉｔなどの少なくとも１ ５種類のキナーゼを阻害することができる。52,83,84さらに、2018年の研究では、ソラフェニブが心筋細胞に固有の心毒性作用を有し、カルシウム恒常性を損なうことが示された。85
免疫療法
過去数年間で、がん免疫療法は、固体および造血悪性腫瘍の広いスペクトルの臨床管理に革命をもたらしました。 免疫療法の最前線は、免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）によって表され、その目的は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）およびプログラムされた細胞死1（PD-1）およびそのリガンドPD-L1のような分子を阻害することである。 Ｔ細胞上で発現されるＣＴＬＡ−４は、抗原提示細胞上で発現されるｃｄ８ ０および／またはＣＤ８ ６との結合においてＣＤ２ ８と競合し、Ｔ細胞活性化の振幅を調節し、86-88これはTの助手の細胞の活動のdownmodulationおよび規定する細胞の強化のimmunosuppressionで起因します。
T細胞、活性化ナチュラルキラー細胞、B細胞、単球、未成熟ランゲルハンス細胞および心筋細胞上で低レベルで発現するPD-1、およびそのリガンドPD-L1は、プロおよび非プロの抗原提示細胞および非造血細胞の両方で低レベルで構成的に発現する末梢耐性の維持および自己免疫疾患の予防において基本的な役割を果たす。89CTLA-4(イピリムマブ)、PD-1(ニボルマブ、ペンブロリズマブ)、およびPD-L1(アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ)を標的とするモノクローナル抗体は、これらの免疫抑制チェックポイントをブロックし、抗腫瘍免疫応答を回復させ、腫瘍壊死因子-α、グランザイムB、インターフェロン-ガンマなどの細胞溶解分子の放出によって腫瘍細胞死を引き起こす(図3)。18しかし、免疫チェックポイントは、自己寛容の維持において中心的な役割を果たす。 したがって、これらの経路を遮断することは、免疫関連の有害事象をもたらす免疫学的耐性の不均衡をもたらす可能性がある。90これらの副作用は一般的ですが、幸いなことにほとんどの場合、可逆的で重度ではありません。 それらには、患者の43-45％における掻痒、発疹および白斑などの主に皮膚症状が含まれるが、治療が開始されてから6-7週間後に発生する可能性のある 患者の約6-8％で観察される内分泌障害についてより大きな懸念が表明されている。 それらは不可逆毒性の危険度が高い唯一の免疫関連の不利なでき事であり、甲状腺剤か下垂体腺に免疫の浸潤に起因し、甲状腺炎かhypophysitisをそれぞれ引き起こ91-93
ICIsが癌治療として導入されたとき、心臓の副作用にはほとんど注意が払われなかった。 その後、劇症心筋炎（図3）および他の心血管障害（心膜炎、血管炎およびAVブロック）の単離された症例が、いくつかの独立したグループによって報告された。19,94-97Mahmoodらによる2018研究。 以前のレポートよりも大幅に大きいです。98著者らは、35人の患者における心筋炎のレトロスペクティブ、多中心レビューを提示し、心筋炎はICIsを開始した後30日以上の中央値の提示で、早期に提示し、81％は治療開始から3ヶ月以内に提示することを示している。 これは、特にそれが最も影響を与える可能性がある治療の初期段階において、サーベイランスプロトコルの重要性を示唆している。 同じ著者らは、血清トロポニンが症例の94％で異常であることを示し、ICI CTXの早期発見における可能性のある役割を強調した。 心筋炎を伴うＥＦは半数の症例で正常であったため，ｅｆの測定はサーベイランスにはあまり有用ではない可能性がある。 実際、正常なEFが伝統的に比較的良性で自己制限的であると考えられている他のタイプの心筋炎とは異なり、ici心筋炎では安心しないで保存されたEF。99
ICIsで治療された患者における心筋炎の発症は、固体の生物学的基盤を有する。 2001年には、西村らによる独創的な論文が発表された。 CTLA-4およびPD-1軸を欠損したマウスは、自己免疫性心筋炎および拡張型心筋症を提示し、これらの分子が自己免疫を予防できることを示した。さらに、ＰＤ−Ｌ１の不在またはその阻害は、心筋炎からの生存を悪化させる可能性があり、Ｔ細胞媒介性自己免疫性心筋炎の制限におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およ 興味深いことに、PD-1とPD-L1は、虚血再灌流を受けたラット心臓から心筋細胞で増加することが観察された。100,101
将来の視点
心臓腫瘍学は、研究の拡大を続ける分野です。 この記事では、アリの抗HER2薬と抗VEGF薬で行われた研究についてのみ議論してきましたが、いくつかの他の薬（アルキル化剤、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、他の、チロシンキナーゼ阻害剤、抗菌剤）は、LV機能不全を生成することができます。17心臓病専門医と腫瘍専門医の間の緊密な協力は急速に構築されています。102,103
免疫療法がより最近導入されており、ICIsによって誘導される自己免疫性心筋炎が劇症進行を有するという事実を考慮して、この心臓-腫瘍学的協働の免疫学者を含むICI CTXのより良い管理のために必要であると思われる。104現時点では、ICIsを超えて、いくつかの免疫チェックポイントを標的とする新規なモノクローナル抗体、および操作されたT細胞、癌ワクチンおよびPI3K阻害剤などの新しい癌治療法が研究され、開発されている。105-108徹底した心臓-免疫-腫瘍学的コラボレーションは、これらの薬物がしばしば組み合わされ、その心毒性の可能性を高めることを考慮して、臨床および基礎研究において、現在および新規薬物の潜在的な毒性の評価にとって基本的なものであると思われる。99,109
さらに、新規データは、癌と心臓との間の直接的な関係を指しています。 実際、がんとHFは共通のメカニズム、危険因子、併存疾患を共有しているが、いくつかの研究では、がん悪液質が心機能障害を引き起こす可能性があり、心血管の健康ががん患者の全原因死亡率を予測できることが示唆されている。8,110–117さらに最近では、Rudolf de Boerによる実験的研究は、HFが循環因子によって腫瘍の成長を刺激することを優雅に示している。118HFを癌に結びつけるメカニズムと経路の調査は、HFが悪性腫瘍を促進するかどうかの刺激的な質問に答えることを目的とした新しいが、非常に有望111