はじめに
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、予防可能で治療可能な慢性気道疾患である;1しかし、終末COPDの経済的負担は膨大であり、COPDは世界的な主要な死因である。 COPDの正確な予測と早期発見は、患者が喫煙をやめ、適切なタイミングの治療を可能にすることを促すかもしれない。最終的には、COPDを予測する能力は、気道リモデリングを予防し、予後を改善し、その医学的および経済的負担を減少させる可能性がある。3,4多くの研究者がCOPDの開発のための初期の予測因子を同定しようとしています。 肺機能検査（PFT）は、COPDを検出するために広く行われている安全で実用的な手順です。 最近では、COPD発症を予測するマーカーとして、PFTにおける1秒間の強制呼気量（FEV1）5または一酸化炭素（DLCO）6の肺の拡散能力の低下が示唆されている（FEV1/ 診療所では、喫煙、呼吸器症状、および正常なPFT結果を有する患者に頻繁に遭遇する。 我々は、正常なFEV1とDLCO値を含む正常な肺機能を持つ一部の患者の間で、強制中呼気流（FEF25-75％）は、高リスクの個人の間でCOPDの開発のための早期予測マーカーであ
FEF25-75%は一次気流の妨害が起きる周辺航空路の気流の最も敏感な測定、7であり、小さい航空路疾患と関連付けられる早い気管支減損で減ります。8-11気道リモデリング、粘液栓、および喫煙によって誘導される免疫細胞浸潤は、最終的にCOPDの基本的な特徴である小さな気道疾患をもたらす。12一部の研究者は、COPD患者ではFEF25-75％の減少が頻繁に観察されることを発見しました。したがって、ＦＥＦ２ ５−７ ５％は、ＦＥＶ１、ＤＬＣＯ、およびＦＶＣのような他のマーカーよりもＣＯＰＤのためのより早いマーカーであり得ると仮定することができる。 しかし、前向き研究では、COPDの予測因子としてFEF25-75％を検討していません。
したがって、この観察コホート研究では、ベースラインで測定されたFEF25-75％値が10年にわたるCOPDの発達を予測できるかどうかを決定することを目的としました。
材料と方法
患者と研究の流れ
July1,2007to June31,2009,江南退職病院でPFTを受けた6624人の患者を特定しました。 我々は、以下の三つの基準の少なくとも一つとして定義された異常なPFT結果を有する4458人の患者を除外した：FEV1/FVC、FVC、およびFEV1。 追加の1859人の患者は、以下の理由で除外されました: pftの記録は、ベースライン（n=1297）、40歳未満（n=156）、拘束性肺疾患の病歴（n=137）、および喘息の病歴（n=125）およびCOPD（n=144）の1年以上後に行われなかった。 最後に、我々は、ベースラインで正常なPFT結果を有する残りの307人の患者の電子医療記録を見直し、FEF25-75％の値に従ってそれらをグループ化した（図1）。
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図1この研究のフローチャート。 |
パラメータ
我々は、性別、年齢、ボディマス指数（BMI）、喫煙歴、および次の併存疾患に関する臨床情報を収集しました：動脈性高血圧、糖尿病、冠状動脈性心疾患（CHD）、古い脳血管事故（CVA）、アルコール依存症、逆流性食道炎（RE消化性潰瘍疾患（PUD）、胃食道逆流症（gerd）、うつ病、および肺結核の病歴。 これらの併存疾患は、電子医療記録を通じてチェックされた。 BMIは、最初の肺活量測定が行われたときに、体重をキログラム単位でメートル単位の高さの二乗（kg/m2）で除算することによって計算された。 喫煙状況は、以前の研究によれば、決して喫煙しない、時折喫煙者（<20パック年）、または長期喫煙者（≥20パック年）に分類されました。14私たちは、一日あたりの喫煙タバコのパックの数に人が喫煙した年の数を乗じてパック年を計算しました。 このレトロスペクティブ研究は、江南退職病院の機関審査委員会（IRB）によって承認されました（番号：2019-0556-001）。 インフォームドコンセントの要件は、研究の遡及的性質のために放棄された。ベースライン肺活量測定試験は、Ｖmax229およびＶmax22肺活量計（SensorMedics Corp.、Italia）を用いてコホート期間中に実施した。
ＰＦＴ
ベースライン肺活量測定試験は、Ｖmax229およ 手順は、米国胸部学会と欧州呼吸器学会の基準に従って行われました,2005,15すべての患者が座って、鼻クリップを身に着けています. この手順を三回繰り返したが、これは許容可能で再現可能な努力方法である。 適切な肺活量測定試験が行われたとき、FEV1およびFVC値はFEV曲線上で最も有意な値であると決定され、2つの値は異なる曲線上で決定され得る。 ベースラインＦＥＶ１、ＦＥＶ１／ＦＶＣ、ＦＶＣ、およびＦＥＦ２ ５−７ ５％の値を試験のために得た。 すべての基準値は、Global Lung Function Initiative2012.16に基づいていました
COPD開発
患者は6ヶ月から1年の間隔でフォローアップPFTsを受けました。 標準的なスケジュールではないが、この研究のほとんどの患者はPFTsを頻繁に受けた。 Ｐｆｔの経過観察の理由は患者によって異なり，日常的な経過観察，呼吸症状，胸部画像の異常病変，患者の要求，医師の勧告であった。 Ｐｆｔに閉塞パターンが示された場合，気管支閉塞の可逆性を評価するために気管支拡張薬試験を行った。
2019年7月13日以前に実施されたすべてのPFT結果をレビューしました。 気管支拡張後FEV1/FVCが0.7未満であったとき、我々はCOPDの開発を定義しました。
統計分析
すべての分析は、R統計パッケージ（バージョン4.0.2;Institute for Statistics and Mathematics,Vienna,Austria）を使用して実行しました。 値は、連続変数については平均±標準偏差として、カテゴリ変数については数値とパーセンテージとして表されます。 ＦＥＦ２ ５−７ ５％ｚスコアは、分析において連続的および分類的従属変数の両方として扱われた。 連続変数にはt検定、カテゴリ変数にはカイ二乗検定を使用して、結果と独立変数の関係を評価しました。 一変量および多変量Cox比例ハザードモデルは、COPDの開発に関連する要因を分析するために使用されました。 単変量解析では、P値<0.05を持つ独立変数は統計的に有意であり、多変量モデルに含まれていました。 Cox比例ハザード分析は、正常なFEF25-75％と低FEF25-75％のグループ間のCOPDの累積発達の違い（％）を識別するために使用されました。
結果
グループと低FEF25-75％のための最適なカットオフ値に応じて登録患者のベースライン臨床特性
正常なPFT結果を持つ患者を低と正常FEF25-75％のグループに分類するために、我々は最初にYoudenインデックス法を使用してCOPDの開発を予測するためのFEF25-75％zスコアの最適なカットオフ値を推定した。FEF25-75%zスコアの最適カットオフ値は-0.8435(感度0.7037および特異度0.7905)であった。 307人の患者のうち、216人（70.4％）および91人（29.患者は、それぞれ正常なFEF25-75％群および低FEF25-75％群に含まれた（表1）。 ＢＭＩ，共罹患率の存在，肺結核の病歴，喫煙状態などのベースライン臨床特性は両群間で有意差はなかった。 しかし、男性は、通常のFEF25-75％群よりも低FEF25-75％群でより優勢であった（73.6％対36.1％、P<0.001）。 さらに、平均患者年齢は、低FEF25-75％群では正常FEF25-75％群よりも低かった（58.9±10.1vs62.5±10.5、P=0.006）。 併存疾患に関して、うつ病は、正常なFEF25-75％群よりも低FEF25-75％群でより一般的であった（12.1％対1.9％、P<0.001）（表1）。
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表1FEF25-75％z-スコアによる在籍患者のベースライン特性 |
表1Fef25-75％z-Scoreによる在籍患者のベースライン特性 |
グループによるベースライン肺機能
正常群と低群の間でベースラインpft結果を比較すると、低fef25-75％群のfev1、fev1/fvc、およびfvc値は、すべて正常fef25-75％群のものよりも有意に低かった（表2）….. しかし、すべてのPFT結果は、ベースラインで正常範囲内であった。
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表2FEF25-75％zスコアによる肺機能テストの結果 td> |
copdの開発のための重要な予測因子
10年間のフォローアップにわたって、54人の患者（17.6％）は307人の患者の間でcopdを 低FEF25-75％群におけるCOPDの発生率は、正常FEF25-75％群のそれよりも有意に高かった（38患者、41.8％対16患者、7.4％;P<0.001）。 Ｃｏｘ比例ハザード分析を用いてＣＯＰＤの開発のための重要な要因を同定した。 一変量解析では、年齢、うつ病、喫煙状態、FEV1、FEV1/FVC、およびFEF25-75％のzスコアがCOPD発症の重要な要因であった（表3）。 一変量解析で有意な因子を選択し，多変量解析に含めた。 しかし、FEV1zスコアの分散インフレーション係数は、多変量解析モデルでは6.390であり、他の変数との多共線性のために分析されなかった。 多変量解析では、COPD発症の有意な要因は、年齢（HR、1.088;95％信頼区間、1.050–1.128）、喫煙状態（時折喫煙者HR、4.586;95％CI、1.913–10.993および長期喫煙者HR、2.179;95％CI、1.115-4.258）、FEV1/FVC zスコア（HR、0.452;95％CI、1.115–4.258）であったことが明らかになった。95％CI、0.219-0.936）、およびFEF25–75％Zスコア（HR、0.453;95％CI、0.267-0.766）。 しかし、うつ病は多変量解析におけるCOPDの発症に有意な因子ではなかった（HR、1.550;95％CI、0.674–3.566）（表3）。
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COPDの開発のための表3の重要な要因 |
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COPDの開発のための表3の重要な要因 |
低fef25-75％グループはまた、多変量解析におけるcopdの開発のための重要な危険因子であった（hr、3.308;95％ci、1.650–6.632）。 カプラン-マイヤー曲線では、COPDの累積発達は、通常のFEF25-75％グループよりも低FEF25-75％グループで有意に高かった（図2;P<0.001）。P>
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図2通常のFEF25-75％と低FEF25の間のCOPD（％）の累積開発の違い-75％のグループ。 |
COPD開発を予測するためのPFTパラメータの比較
COPD開発を予測するための各PFTパラメータの受信機動作特性（ROC）曲線 ROC曲線下の面積は、FEF25-75％zスコア（0.779;95％CI、0.715-0.843）およびFEV1/FVC zスコア（0.783;95％CI、0.716–0.851）で最も高く、次いでFEV1zスコア（0.649;95％CI、0.578-0.720）およびFVC zスコア（0.557;95％ci、0.480–0.634）。
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図3ROC曲線のAUCの比較。 |
Discussion
この10年間のフォローアップ観察コホート研究では、FEF25-75％が減少した患者は、正常なFEV1およびFVC値を含む正常な肺機能を示したにもかかわらず、COPDを発症しやすいことが示された。 FEF25-75％は、年齢、喫煙歴、およびベースラインでFEV1/FVCの調整後であってもCOPDの独立した危険因子であった。 私たちが知る限りでは、これはFEF25-75％とCOPDの発症との間に有意な関連性を明らかにした最初の研究です。 小さい航空路妨害はCOPDの基本的な特徴であり、FEF25-75%は小さい航空路の病気を反映します。18しかし、以前の研究研究では、FEF25-75％は高い変動性を有し、したがって、その正常範囲が大きいことが記載されている。従って、FEF25-75%は医学的用途のために調査されませんでした。 FEF25-75%は以前の研究に基づいて再現性が悪いかもしれませんが、COPD開発のためのFEF25-75%の予測力はFEF25-75%の大きな可変範囲をカバーすることができます。 本研究では、FEF25-75％の変動を低減するために、我々は、各患者の年齢、性別、身長、およびレースを校正することによってzスコアを分析しました。 COPD開発のためのFEF25-75％の予測可能性とHRは、COPDの診断定義に使用されるパラメータであるFEV1/FVCのものと同等であった。FEF25-75%は、中-小気道から小気道への流れを記述するFVCセグメントの気道流量を測定します。
FEF25-75%は、中-小気道から小気道への流れを記述します。
FEF25-75%の減損は中型および小さい航空路の減損を示します。20妥協されたFEF25-75%は喘息またはアレルギー鼻炎の気管支hyper-responsibilityの患者で頻繁に観察されます。アレルギー性鼻炎/喘息および減少したFEF25-75％を有する21人の子供は、分別吐き出された一酸化窒素の値が上昇している。22FEF25-75%の減損はアレルギー鼻炎およびbronchiolitis obliteransの早い気管支減損のマーカーです。しかしながら、ＦＥＶ１／ＦＶＣに対するＦＥＦ２ ５−７ ５％の優位性は、感度に関しては実証されていない。23COPDでは、健康な個人と比較される喫煙者でFEF25-75%は減ります。24さらに、FEF25-75%は、中古smoke11に曝された個体または胸部コンピュータ断層撮影で観察された空気捕捉を有する個体で減少する。しかし、COPDの発症の予測因子としてのFEF25-75％の役割は十分に研究されていない。 その代り、複数の調査はFEF25-75%および妨害する病気と関連付けられる変数を調査しました。20分析のための客観的な基準は欠けているが、流量-体積曲線の凹みは、患者の閉塞パターンを分類するためにしばしば使用される。20最近、global concavity index（100*/reference FEF50%）およびperipheral concavity index（/reference FEF75%）が閉塞性疾患に関連することが報告された。26しかし、さらなる研究が必要である。COPDは、タバコの成分を含む毒性粒子への長時間の曝露によって誘発される慢性気道疾患である。
COPDは、タバコの成分を含む毒性粒子への延 毒性物質に曝された小さな気道は、慢性的に気道壁が肥厚した顕著なリモデリングを示す。この改造は、喫煙、ウイルス、および細菌を含む有毒物質による傷害に応答して創傷治癒によって引き起こされる。 気道リモデリングには、気道の壁の厚さ、炎症細胞の密度の増加、線維症、および平滑筋過形成が含まれる。 COPDの重要な特徴である粘液栓もまた、小さな気道機能障害をもたらす。喫煙によって誘導される免疫細胞浸潤は、小気道の線維化および肺組織の喪失に先行する。28これらの上記のメカニズムは、肺機能の障害の前に小さな気道機能障害を有する無症候性COPD患者を同定することができ、FEF25-75％の障害を事前に明らかこの研究では、老齢および喫煙状態がCOPDの発症の有意な予測因子であることがわかった。 年齢および喫煙歴は、COPDの重要な要因としてよく知られています。1我々は、COPDの開発のためのよく知られている要因は、我々のサンプルで統計的に有意であることを実証しました。 FEV1は、気道閉塞のためのよく知られたマーカーであり、気道閉塞の重症度を測定するために使用され、死亡率を予測することができます。29我々の単変量分析では、FEV1は有意であった。 しかし、それはFEF25-75％およびFEV1/FVCとの多共線性を示したため、多変量解析モデルには含まれていませんでした。 我々は、FEV1と比較して、FEF25-75％が正常な肺機能を有する患者におけるROCの比較におけるCOPDの発症のためのより良い予測因子であると推測した。 したがって、FEF25-75％はFEV1よりもCOPDの早期マーカーであると仮定することができます。
Copdの早期診断と予測は、COPD患者の予後を改善するために不可欠です。1COPDの発症を受けやすい患者を特定し、COPDを予防するための介入を提供することができます。 さらに、FEF25-75％の減少した患者には、症状がない場合や肺機能が低下している場合でも、喫煙をやめ、ほこりの回避、適切な予防接種、定期的な運動、栄養支27早期の介入、管理、および綿密な監視は、COPDの進行を防ぐのに役立ちます。 患者の定期的なフォローアップは、早期にCOPDを検出することができ、治療時期の改善、気道リモデリングの予防、重症度および予後の改善につながる。この研究にはいくつかの制限がありました。
まず、この研究は、限られた数の患者を有する単一の研究所で実施された。 この点で、本研究で使用されるFEF25-75％の最適カットオフ値は一般化することはできません。 したがって、さらなる大規模な研究が必要である。 しかし，年齢や喫煙歴を含むよく知られた危険因子の有意な結果を得るのに十分な患者がいた。 第二に、FEF25-75％値はかなりの変動性を有することが知られており、正常範囲は以前の研究ではかなり広いことが示されていた。 しかし、以前の研究では、FVCおよびFEV1が正常である場合、FEF25-75％が比較的信頼性が高いことも報告されています。正常なＦＶＣおよびＦＥＶ１を有する患者を、具体的にはＦＥＦ２ ５〜７ ５％を評価するために含めた。 さらに、すべての値がzスコアとして較正されたため、FEF25-75％の変動を減らすことができました。 第三に、我々は肺機能測定の間に潜在的な体系的な違いをもたらし、肺活量計の二つの異なるタイプで評価された患者を含めました。最後に、Ｐｆｔ間の間隔は変化した。 韓国では、国民健康保険は、患者が頻繁にかつ迅速に医療サービスを利用することができ、ほぼすべての韓国人をカバーしています。 したがって、頻繁なPFTsは通常行われる。 私たちの研究患者のほとんどは、6ヶ月から1年の間隔でPFTを受けました。 この変化したＰＦＴ間隔は，本研究の結果の力を弱める大きな問題ではないと考えた。
結論
このレトロスペクティブ、観察コホート研究は、正常な肺機能を有する患者におけるFEF25-75％値がCOPDの発症を予測するのに有用であり得るこ したがって、正常な肺機能を有する可能性があるにもかかわらず、COPDの影響を受けやすいFEF25-75％値が低い患者を慎重に監視する必要があります。 禁煙、時限予防接種、十分な運動、および環境ケアを含むこれらの患者の早期介入は、予後を改善するのに役立つ可能性がある。