生殖細胞系BAP1変異およびBAP1不活性化メラノサイト腫瘍

BRCA1関連タンパク質-1とは何ですか？BRCA1-associated protein-1(BAP1)は、染色体3(遺伝子座3p21.1)に位置するBAP1腫瘍抑制遺伝子によってコードされる核タンパク質である。 BAP1蛋白質はdeubiquitinating酵素として機能します—ユビキチン、蛋白質の低下の調整装置を取除くことは-および多くの主細胞機能にを含むかかわります:

• DNA repair
• ヒストンの脱分極（DNAを染色体に”パッケージ化”するタンパク質）
• クロマチンリモデリング（dnaのコイルを開いて遺伝子発現を可能にするプロセ黒色腫に関連する遺伝子の詳細については、遺伝子と黒色腫、黒色腫の遺伝学、および黒色腫の遺伝子検査に関するDermNetのページを参照してください。
  

  誰が生殖系列BAP1変異を取得しますか？

  一般集団における生殖細胞系BAP1変異の有病率は知られていない。 これまでに87家族から少なくとも215人の影響を受けた個人が文献に報告されています（2018年9月現在）。

  生殖系列BAP1突然変異の原因は何ですか？

  生殖細胞系BAP1変異は常染色体優性パターンで継承され、つまり、一方の親だけが子供が条件を継承するために変異した遺伝子を運ばなければならないことを意味する。 影響を受けた子孫の各体細胞は、1つの変異体BAP1対立遺伝子および正常な野生型対立遺伝子を運ぶ。 細胞がBAP1腫瘍抑制機能を失うためには、野生型対立遺伝子において追加の体細胞変異を獲得しなければならない。

  突然変異の位置と種類と癌リスクとの間の正確な遺伝子型–表現型の相関は知られていない。

  変異の位置と種類と癌リスクとの間の正確な 変異誘発のいくつかのメカニズムが報告されており、その大部分は切断されたタンパク質をもたらす。

  すべての突然変異がタンパク質機能に損傷を与えるわけではありません。 重要なBAP1変異は、核局在化配列のいずれかに影響を与えるものであり、細胞質内のタンパク質の保持、または脱炭酸活性に影響を与えるユビキチンカーボキシ末端加水分解酵素触媒ドメインのいずれかに影響を与えるものである。

  生殖細胞系BAP1変異に関連する条件は何ですか？

  2011年には、生殖系列BAP1変異に関連して遺伝性癌素因症候群が提案された。 突然変異のキャリアに4つの主要な敵意の高い頻度があります;これらはあります:

  • 悪性中皮腫（胸膜および腹膜）
  • ブドウ膜（眼）黒色腫
  • 皮膚黒色腫
  • 腎細胞癌。

  他の腫瘍の広い範囲が変異に関連して報告されている、の高い発生率を含む：

  • 基底細胞癌
  • 乳癌
  • 胆管癌
  • 髄膜腫
  • 神経内分泌腫瘍
  • 甲状腺癌。それはBRCA1タンパク質結合部位を有するが、BAP1遺伝子の変異はBRCA1関連乳癌では一般的ではない。

  それはBRCA1タンパク質結合部位を有するが、BAP1遺伝子の変異はBRCA1関連乳癌では一般的ではない。 確認のためにはさらなる研究が必要です。

  有害な生殖系列変異を有するもので癌を発症する生涯リスクは知られていない。 突然変異を有する患者における癌の真の発生率を推定するためには、大規模な集団研究が必要である。 報告される215の場合では60人（28%）はuveal黒色腫、48のmesotheliomasを開発しました(22%), 38 (18%) 皮膚黒色腫、および20（9％）腎細胞癌。 しかし、生殖細胞系BAP1変異は、全体的にこれらの癌のわずかな割合を占めています;ブドウ膜黒色腫の約1.6％〜4％、悪性中皮腫の1〜2％、0。皮膚黒色腫の01%から0.63%、および腎臓の細胞の癌腫の1.2%。

  BAP1変異キャリアにおける癌は、発症年齢の中央値が若い方で報告されており、一般集団と比較して予後有意性が変化している（表1）。 体細胞および生殖系列BAP1の損失は、ブドウ膜黒色腫および腎細胞癌におけるより積極的な表現型、おそらく皮膚黒色腫における無病生存およびメラノーマ特異的生存期間が短いが、中皮腫におけるより良い全生存期間と関連している。p>

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  皮膚黒色腫

  表1: 生殖細胞系BAP1変異関連腫瘍

  がん型	生殖細胞系BAP1変異における発症年齢中央値(範囲)	発症年齢中央値(一般集団)	頻度(%)215生殖細胞系BAP1変異陽性患者のコホートにおける	生殖細胞系BAP1関連腫瘍の予後
  45(21または25-72)	58	18	おそらく悪い
  腎細胞癌	47(36-72)	64	9	悪い

  bap1不活性化メラノサイト腫瘍とは何ですか？

  BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、メラノサイト母斑のまれな種類であり、生殖系列BAP1変異の最も初期かつ最も一般的な臨床症状の一つです。

腫瘍は、免疫ペルオキシダーゼ染色上のBAP1発現の喪失によって特徴付けられる; これは2011年にThomas Wiesnerによって最初に記述されました。 BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、典型的には人生の第二十年後に、生殖系列BAP1キャリアの約67-75％で発生します。 これらの腫瘍は、最初は組織学的に非定型スピッツ腫瘍として分類されたが、分子レベルでは、BAP1の損失とBRAF変異は、非定型スピッツ腫瘍の大部分で見2018年の世界保健機関（Who）の皮膚腫瘍分類であるBAP1不活性化（第4版、2018年）では、BAP1不活性化メラノサイトーマはBAP1不活性化母斑およびBAP1不活性化メラノサイトーマに分類されている（非定型の特徴がある場合）。他の名称には、BAP-oma、Wiesner母斑、メラノサイトbap1-変異型非定型皮内腫瘍、および母斑様メラノサイト増殖が含まれる。

他の名称には、BAP-oma、Wiesner母斑、メラノサイト増殖が含まれる。

他の名称には、

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、BAP1変異または生殖系列BAP1家族性症候群のない個体で散発的であり得る。

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、BAP1変異または生殖系列BAP1家族性症候群BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の臨床的特徴は何ですか？

BAP1-不活性化されたメラノサイト腫瘍は、人生の第二から第三十年から表示されます。 他の特徴は下記のものを含んでいます:

• ドームの形かpedunculated形態
• 皮膚母斑への臨床類似
• 個々ごとの5つから50の損害
• 頭皮およびトランクの典型的な位置。

BAP1-不活性化メラノサイト腫瘍

BAP1-不活性化メラノサイト腫瘍の皮膚鏡的特徴は何ですか？

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の皮膚鏡検査は十分に記載されていない（症例報告のみ）。

• 中央のピンク色の構造のない領域があり、末梢の色素小球の分布が異なる場合があります。
• 中心に多形の血管があるかもしれません。
• いくつかの病変は、腫瘍が進化する可能性のある隣接する共通の母斑成分を反映している可能性がある末梢網状球状パターンを有する中心非対称多成分パターンを有する。
• 他の病変は、不規則な茶色がかった灰色の点またはしみおよび周辺の不規則な線状の血管を有する構造のない白っぽい中央領域を有する。

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の皮膚鏡検査

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の組織学的特徴は何ですか？

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、主に真皮に基づいています（図a）が、より規則的な母斑細胞（共通の母斑成分を表す）を有するより小さな隣接

• BAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、豊富な好酸球性細胞質と大きな小胞核を持つ大きな類上皮（またはスピッツ様）メラノサイトから主に構成されている（図b、周囲の小さな規則的なメラノサイトを示し、図c）。
• スピッツロイドの特徴には、核多形性、色素増多、および優勢な核小体を伴う顕著な細胞学的異型が含まれるが、これらの腫瘍はスピッツ母斑に典型的に見られるカミノ体および紡錘形のメラノサイトを欠いている。
• BAP1不活性化された皮膚腫瘍によって示される異型のスペクトルを反映するために、WHOの用語は、良性の出現する母斑細胞および最小異型をBAP1不活性化母斑として分類し、高度に非定型の大きな類上皮細胞および顕著な多形性を有するものをBAP1メラノサイトーマとして分類する。
• 有糸分裂活性が低く、腫瘍浸潤リンパ球がしばしば存在する。

BAP1を不活性化したメラノサイト腫瘍はBAP1陰性（二対立遺伝子喪失）であり、メラノサイトを有する。

BAP1を不活性化したメラノサイト腫瘍はBAP1陰性である。 より大きな類上皮メラノサイトの免疫組織化学（IHC）ではBAP1発現が失われ、通常のメラノサイトはBAP1発現を保持することに注意してください（図d）。

図1. BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の病理組織学

BAP1欠損病変。 14歳の男性、有茎病変を有する。 画像は教授リチャードScolyerによって供給されました。

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の悪性の可能性は何ですか？

このコホートにおけるBAP1不活性化メラノサイト腫瘍の自然史、または原発性皮膚黒色腫の表現型または組織学的特徴についてはほとんど知られていない。 BAP1不活性化メラノサイト腫瘍を有する患者では高い病変数にもかかわらず、皮膚黒色腫の割合が低い。 二対立遺伝子BAP1損失とBRAF変異は、黒色腫の開発のために十分ではありません。 BAP1不活性化黒色細胞腫瘍の黒色腫への変換のいくつかの報告がありました。 異型の程度に応じて、病変は不確実な悪性の可能性を有するものとして分類され得る。 彼らは通常、怠惰なコースを持っています。

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍はどのように管理されていますか？

BAP1不活性化メラノサイト腫瘍の管理のための規範的なガイドラインはありません。 同定されたBAP1不活性化メラノサイト腫瘍は、連続的なデジタル皮膚鏡画像を密接に追跡し、変化が発生した場合に切除する必要があります。 それらが切除される場合、組織学的に明確な縁を有する完全切除が必須である。 黒色腫の集学的会合で悪性の可能性が不明な病変を議論することを考慮する必要があります。

誰が遺伝子検査のために考慮されるべきですか？

遺伝子検査の適応には、四つの主要な悪性腫瘍の強い個人または家族歴が含まれ、BAP1不活性化されたメラノサイト腫瘍または病理上のスピッツォイド特徴を有する非定型類上皮腫瘍に似た複数のメラノサイト母斑が含まれる。

患者は、遺伝的変異の検査を決定する前に、遺伝カウンセリングのために紹介されるべきである。 検査のために紹介された場合、臨床医は、現在、生殖系列BAP1突然変異の陽性と診断された患者のための正式な癌サーベイランス計画がないことに留意すべきである。

生殖系列BAP1突然変異はどのように診断されますか？変異の検査には、血液または唾液DNAの直接（サンガー）配列決定、および腫瘍組織の直接配列決定が含まれる。

変異の検査には、血液または唾液DNAの直接（サンガー）配列決定、および腫瘍組織の直接配列決定が含まれる。 BAP1-不活性化されたメラノサイト性腫瘍組織または他の腫瘍組織は、非常に感度が高く特異的であるため、IHC上のBAP1核染色の喪失についてスクリーニングすることができる。 しかし、偽陰性の危険性があります。 2つのBAP1対立遺伝子の喪失は、検定がBAP1発現の完全な欠如を示すために必要である。 彼らは一つの野生型対立遺伝子を保持するように生殖細胞BAP1変異個体におけるメラノサイト母斑は、IHC染色でBAP1欠損ではないかもしれません。 単対立遺伝子不活性化を有する細胞は、核染色を有するが、核局在化配列が影響を受ける場合には、BAP1の細胞質染色を示すこともある。 BAP1不活性化メラノサイト腫瘍または陽性の内部統制のように見える母斑の選択は、このリスクを軽減することができます。

BAP1欠損母斑は、生殖系列変異のない個体に存在する可能性があることに注意してください（腫瘍組織に限定された二つのヒットを伴う体細胞 生殖系列の突然変異を診断するためには、正式な遺伝子検査が常に必要です。

生殖細胞系BAP1陽性患者の管理は何ですか？

生殖細胞系BAP1変異を有する患者のための正式なまたは証拠に基づく癌サーベイランスガイドラインはありません。 現在提案されているサーベイランス勧告には、ブドウ膜黒色腫、皮膚黒色腫、腎細胞癌、および中皮腫のスクリーニングが含まれる。

ブドウ膜黒色腫

16歳からブドウ膜黒色腫を専門とする眼科医との年次レビューをお勧めします（家族が早期ブドウ膜黒色腫と診断された場合は、若い年齢を考慮することができます）。 いくつかは、11歳でスクリーニングを開始することを示唆しており、これは最も初期の報告されたBAP1関連ブドウ膜黒色腫よりも若い。 30歳から半年間の眼科検診が推奨されています。 検査は、十分に拡張された瞳孔、広視野眼底写真、および眼超音波を伴う間接検眼鏡検査からなるべきである。

皮膚黒色腫

18歳からの全身写真の体系的なレビューを含む、黒色腫を専門とする皮膚科医によって年二回の全皮膚検査を行うべきである。 あらゆる穏やかに不規則な母斑またはBAP1不活性化されたmelanocytic腫瘍そっくりの損害の順次デジタルdermoscopic検査か切除は推薦されます。 太陽の保護はまた強調されるべきである。

腎細胞癌および中皮腫

毎年のスクリーニングは、腹部腫瘤、膨張、腹水、または胸水の兆候を探して腹部および呼吸器の臨床検査で30歳から55歳

• 患者は、二年ごとに症状の調査または無症候性の画像監視のオプションを有することができる。 イメージ投射は胸膜か腹膜の病気を調査するために箱および腎臓地域および磁気共鳴イメージ投射(MRI)の考察の超音波を含みます。
• 55歳以降、MRIの代替として、隔年コントラストのある腹部/胸部コンピュータ断層撮影（CT）を追加することを検討してください。
• von Hippel–Lindau病のために確立されたプロトコルに従うことを検討してください。
• 喫煙とアスベストへの暴露は避ける必要があります。

進行BAP1関連癌の将来の治療選択肢は何ですか？

BAP1経路の異なる部分を標的とする薬物の治療上の利益は、BAP1変異体癌のために調査中です。 現在、進行した胸膜中皮腫および転移性ブドウ膜黒色腫を有する患者に対するヒストン脱アセチラーゼ（HDACi）阻害剤vorinostatおよびzeste homolog2（EZH2）阻害剤（例えば、tazemetosat）のエンハンサーの第II相およびIII相臨床試験がある。 BAP1の損失は、ヒストンH2Aの異常なユビキチン化とHDACとEZH2は、それぞれ、対抗することができるEZH2の過剰発現につながります。

謝辞

臨床遺伝学者のAnnabel Goodwin博士、R Max Conway教授、Rony Kapoor博士に、このコホートにおけるがん発生率とサーベイランスの問題についての議論、および最近のBAP1サーベイランスの提案に関する共著者に感謝したいと思います。