最初の生物製剤、ヒト化インスリン（5.8kDa）は、バイオテクノロジーの出現に続いて1982年に利用可能になり、製薬業界の新しい時代を迎えました。 バイオテクノロジーの現代の進歩は、多かれ少なかれ費用対効果の高い方法で生物製剤の大規模な合成を可能にする。 かつて大きなペプチドおよび組換えタンパク質から始まった生物製剤は、今日では、抗体、モノクローナル抗体、およびより最近では、ナノボディおよび関連
生物製剤薬の”新星”は、この代替創薬パラダイムは、世紀以上のための製薬業界を定義する、より伝統的な小分子創薬パラダイムのための実質的な
そこで疑問が生じます：現代の生物学的進歩の世界では、創薬の研究対象としての”魅力”を失っているのでしょうか？ 一部の専門家は、将来の製薬パイプラインで競争をリードする小分子の可能性について楽観的であり、他の人は”お金がポケットを変えている”と認識し、小分子の研究はますます生物製剤を支持する株主や投資家によって無視されるだろう。
業界がどこに向かっているのかを把握するために、最初に少しの統計から始めましょう。 7年（2010年-2017年）の期間にわたって米国 食品医薬品局（FDA）は、いくつかの画像診断薬と1インスリンアナログ（ref）を除いて、262の新しい分子実体（NMEs）の合計を承認しました。 それらの76％が小分子（199）であり、4分の1だけが生物製剤であると思われる。 興味深いことに、下の図に示すように、両方のカテゴリーの治療薬が非常に類似した方法で傾向があるため、小分子に対するbiologics NMEs承認の明らかな成長は しかし、生物製剤は低分子とは価格が非常に異なるため（高価です）、総売上高と収益の伸びを見ると、2011年から2017年までの期間に生物学的売上高は70％増の232億ドルに達しています。 生物製剤が保有する医薬品市場全体のシェアは、2006年の16％から2016年には25％まで増加し、減速の兆候は見られませんでした（参考）。
いくつかの点で小分子よりも生物製剤の独特の利点がありますが（例えば、その深遠な選択性）、それらの属性によって治療薬のこ だから、彼らの視点の”新鮮さ”を追求して生物製剤と比較したときに、SMsを欠場した数多くのレポートを見ることは少し残念です。
以下の表は、両方の”キャンプ”で利用可能な課題と機会を示す両方のカテゴリ（ref、ref）のいくつかの強い側面と弱い側面をまとめたものです（注色：グレー-どちらの:
小分子 |
生物製剤 |
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| 一般的なプロパティ | |||
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低分子量（0,1-1kda）;通常、化学的および熱的に安定した、広い範囲の極性。非常に大きな分子量>1kDa; 一般的に極性、熱に敏感で、容易に分解される（モノクローナル抗体などのいくつかの長寿命型を除く） |
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選択性、安全性 |
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副作用か毒性をすること。 最後に、生物学的開発者は、現在の大ヒット作が発見されたときに、この分野で最先端の技術がほとんどまたはまったくなかったため、特許を取得す |
標的に非常に特異的で、一般的に毒性が低い（主な例外は免疫原性であり、生物製剤の効率、安全性、および処分に深刻な影響を与える可 |
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細胞透過性 |
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SMsは、細胞外または細胞内ドメイン上のGタンパク質共役受容体（Gpcr）、リガンドゲートイオンチャネル、受容体チロシンキナーゼなどの標的と結合する。 彼らは、細胞内領域、サイトゾル、核、さらにはcns標的の標的にアクセスすることができ、タイトな血液脳関門（BBB）によって分離されています。 |
薬理学的標的の大部分が埋め込まれているため、生物製剤にアクセスできません。 特に、中枢神経系（CNS）に関しては、血液脳関門の存在は、SMsおよび実質的にすべての生物製剤の98％までを制限する600Daを超える分子の途中で大きな障害/p> |
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配信 |
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主に経口吸収のための”ルール-オブ-ファイブ”に分類され、経口送達に適しています。 腸上皮を介したさらなる透過性は、主に受動拡散および傍細胞輸送の組み合わせによって媒介される。 |
本質的な不安定性と高分子質量は、ほぼすべての生物製剤を経口的に不活性にする。 主に、侵襲的送達、または進行中の代替の非侵襲的技術。 |
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分布 |
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SMsは血液循環を介して分布し、ピック濃度を迅速に達成することができます。より大きな分子（例えば>10kDa）の場合、より遅い（100-500倍）リンパ系が分布過程で支配的になる。 より大きな生物製剤は、血液およびリンパ系の移動対流輸送、受容体媒介エンドサイトーシス、食作用、およびピノサイトーシスの両方を介して分布する。 このような状況の結果、より大きな生物製剤は、SMsと比較して、より長い半減期、分布の限られた量を有し、ピーク濃度に到達するためにより多くの時間を必 |
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処分（代謝） |
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ほとんどのSMsは、シトクロムまたは非シトクロム代謝、腎ろ過、または糞便排泄を介して、非標的臓器によっ |
生物製剤は、ターゲットとのより緊密な相互作用を持っているので、それらの処分は、プロテアーゼおよびペプチダーゼによる生物製剤のクリアランスを含む、それらの結合（受容体を介した薬物処分）によって直接影響される。 |
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薬物-薬物相互作用 |
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SMsは、それらの輸送、代謝、輸送、または排除経路に影響を与える併用薬物の存在のために起生物学的製剤は、内因性基質として代謝および排除を受けるため、伝統的な薬物–薬物相互作用を受けにくい。 |
生物学的製剤は、内因性基質として代謝および排除を受けるため、伝統的な薬物-薬物相互作用を受けにくい。 しかし、薬物代謝酵素にはサイトカインを介した変化が記録されているため、薬物が代謝酵素の発現に影響を与える可能性がある場合には、薬物-生物学的相互作用を評価する必要がある。 |
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ビジネス側面 |
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SM薬の低価格。 |
一般的に、生物製剤治療のための非常に高い価格。 これは、生物製剤がSMsと比較して全体的な経済的利益をより良好に提供しているように見える理由の1つとみなされています。 |
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消耗率が高い（KMRグループによる2009年の研究では、前臨床試験に入るSMsのわずか7.1％が最終的に市場に達したことが示された）。 |
消耗率は比較的低い（同じKMRグループの研究では、前臨床段階の生物製剤の24.4％が市場段階まで生き残ったことが明らかになった）。 |
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Severe competition from chemical generics after patents expiration. |
Biologics developers face less severe competition from biosimilars, after patents expiration. |
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Simpler drug discovery/development process. |
More expensive and complex drug discovery and development process, compared to biologics. |
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上記の比較を考慮すると、生物製剤は”魔法の弾丸”ではなく、業界は近い将来に生物製剤によって支配されなより適した治療上の区域、使用例等の形態。h3>創薬における人工知能（AI）の台頭
ディープラーニングアルゴリズム（2012年）のブレークスルーに続き、最近では、多くの研究課題に秀でることができる生成多くのすべての業界。 多くのAIを搭載したツールは、チャットボット、パーソナルアシスタント、自動操縦などのように、すぐに商業的な主流になっています。–これは、AIの実現可能性の概念の現実世界の証明です。
創薬はこの”AI主導の傾向”の例外ではなく、さまざまな方法で創薬を後押しするためにAIを適用しようとしているスタートアップの数は、これまでに百以上のアクティブな企業に達して、わずか数年で大幅に成長しています（ここではそのうちのいくつかのリストです）。
興味深いことに、AI主導のスタートアップの大部分は、おそらく、驚くべきことではない、むしろ生物製剤よりも、小分子創薬に焦点を当てています。 歴史的に、非AI計算法（化学情報学）でさえ、実質的に単純な分子構造と相互作用パターンのために、主に小分子治療に使用されていました。
以下の図は、研究ワークフローに特化したAIツールを開発または適用する61の積極的に市販されている創薬スタートアップの推定統計を示しています。 ご覧のように、すべての企業の半分（51％、31の新興企業）は小分子に焦点を当てていますが、23％（14の新興企業）は生物製剤薬（抗体、ワクチンなど）の発見/開発に関 低分子への不均衡は、以下に示すように、61のレビューされたAI主導のスタートアップ（公に開示されたラウンドのみ）がまとめて調達したVC資金の量によ
この状況は、AIアルゴリズムの最近の進歩と、初期段階の医薬品研究に機械学習を適用する傾向が、少なくとも今のところ、生物学的製剤の発見と比較して、小分子創薬の成長を促進する傾向があることを示唆している。 これは、AI主導の技術に裏打ちされた低分子に焦点を当てたプロジェクトへの将来の投資につながる可能性があります。
“druggable”ターゲットに達する
例えば、タンパク質-タンパク質相互作用（Ppi）のような重要なターゲットは、伝統的に潜在的なアクターとして生物製剤（mab）によっ
ファーマコゲノミクスの進歩に伴い、この状況はmaraviroc（514Da）およびtirofiban（441Da）の承認に従ってかなり迅速に変化する可能性があります。 SMsは実際にはタンパク質の特定の界面に対して比較的高い親和性を持ち、重要なことに、複雑なシステム疾患のセットにリンクされた”本質的に無秩序なタンパク質領域”を調節することができることが計算上明らかにされた。 ここでは、ここ数十年にわたって得られたPPI機械への重要な洞察のいくつかを要約し、このトピックの一つの興味深いカバーアップです。
低分子創薬のためのもう一つの急速に成長している領域は、リボ核酸（RNA）を標的としています。 このトピックは「2018年の医薬品研究におけるトップ7の動向」に記載されており、細胞ケミカルバイオロジーのトピックの詳細なレビューとc&ENの素敵な業界のカバーアップもありました。
小分子の力を解き放つための別の新鮮なアイデアは、2018年にC&ENに掲載された最近の記事”Targeted protein degraders are redefining how small molecules look and act”で議論されました。 ここの作戦はちょうど”従来の”アプローチのように蛋白質の行為を禁じるかわりにproteasomeに目標とされた蛋白質を全体で運ぶことできるbifunctional小さい分子を
スクリーニング技術の限界を克服する
創薬プログラムの出発点を特定するために使用されるスクリーニングアプローチの様々な技術的限界のために、小分子の多くの研究の可能性はまだ実現されていない。
そのような例の一つは、生理的に関連する細胞モデル、読み出し、および不確実性を最小限に抑え、より効率的に作用機序（MoA）を明らかに支援する洗練さ 一方、大規模なプロファイリング技術と計算方法の実装は、小分子表現型のシステム分析と理解の新しいレベルを提供しています。
もう一つの有望なスクリーニングパラダイムは、DNAエンコードされたライブラリ（DELs）を使用して そのユニークな配置のために、DELテクノロジーは、ターゲットベースの創薬プログラムで数億、さらには数十億の新規分子をテストするのに適した方法を提 この技術には課題がないわけではありませんが（例えば、DNA適合性化学の限界、スクリーニングヒットの不確実性など）、この分野は急速に成長しており、小分子創薬のための”革命的”とさえみなされています。
合成性の障壁を克服する
初期段階の小分子創薬のつまずきの一つは、合成的にアクセス可能な化学空間の制限です。
この分野の最近の進歩は、人間レベルの合成計画性能を提供するAIベースのソフトウェアを使用して、再び行われています。 例えば、BenevolentAIは最近、natureに論文を発表し、現代の木探索アルゴリズムと組み合わせて深いニューラルネットワークを使用して、顕著な成功率と速度で新規分子の合成を計画する方法を説明した。
豊富な解説を持ついくつかの興味深いカバーアップは、有機および薬用化学のこの魅力的な領域にもう少し洞察力を提供するデレク*ロウによって
より経験的な戦略は、実際の化学空間として知られている化学生産者Enamineによって開発され、現在3以上が含まれています。ヒット探査やその他の薬用化学タスクのための8億の合成的にアクセス可能で検索可能な分子。 このコンセプトは、社内で検証された化学ルート（100以上の反応）を、独自の在庫（100万化合物以上）で利用可能な化学ビルディングブロックの大規模なプールに適用することに集約され、それらを組み合わせてより大きな”鉛のような”または”薬物のような”分子のカスケードを生成することを目的としている。 ある程度の再現性と収率が十分に大きい一連の実験（少なくとも80％）で達成されると、実験的に検証されたケースに基づいてより広い化学空間を構築す
New R&d小分子の市場と役割
Interphexでのパネルディスカッションで言及されたように、小分子パイプラインのサイズと成長の可能性を見 現在、約8000個の小分子がR&Dで活性化されており、過去数年間で25％の成長を遂げています。 上記の成長ドライバーは、この分野のさらなる加速成長につながる可能性があります。
低分子医薬品は、いくつかの次世代医薬品において重要な役割を果たし、低分子パイプラインに依存する可能性があることに注意することも重要 例えば、幹細胞療法の場合、小分子は治療反応を誘発することができる。
MilliporesigmaのJeffrey ShumwayによってCPhI North Americaの間に強調されたように、小分子製品はより複雑になり、（バイオ）製薬業界における役割を変える傾向があります。
最後に、低分子のための将来の領域は、二つの創薬パラダイムと複数の技術動向の自然な収束のために治療薬の有望なクラスとして浮上した抗体- 免責事項：この情報は一般的な認識のためのものであり、いかなる種類の法的/金融/株式取引/医療アドバイスではありません。
免責事項：この情報は、 あなたはあなた自身の意志でそれを読んで、この情報の使用はあなた自身の責任であります。 これは、一般的に、この記事の情報の有用性と安全性、およびインターネットを評価し、それがあなた自身の状況にどのように適用され、必要に応じて、専門家の助言のための関連する専門家に相談するためにあなたの責任です。
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