肝線維症につながる炎症が詳細に研究されているが、既知の標準的な炎症経路以外のプロセスは、うっ血性肝障害の病因における副鼻腔内血栓症などの肝線維形成に寄与する可能性がある。 さらに、最近の研究では、ケモカインや細胞由来の細胞外小胞などの成長因子の概念を超えた細胞間コミュニケーションの新しい経路が明らかになり、アルコール性肝炎の炎症への傷害をさらに結びつける可能性がある。
うっ血性肝障害の病因における肝正弦波の役割
うっ血性肝障害として知られている慢性肝うっ血は、肝線維症をもたらし、主に右心不全 肝静脈流出障害の他の考えられる原因は、Budd–Chiari症候群またはFontan手術の成功後の長期生存である。 後者では、右心房の肺動脈への直接付着に起因する右心房圧の増加とともに心臓指数の低下（中心静脈高血圧と呼ばれる）は、肝障害および線維症を 注目すべきは、これらの患者の三分の一は、肝腫大と異常な肝機能検査を示しています。 11.5年後、肝硬変と四分の一以上の存在。 しかし、慢性肝うっ血を有するほとんどの患者は無症候性のままであり、疾患経過の後半に肝機能障害を発症する。 検査所見は主に胆汁うっ滞の上昇したパラメータである。 うっ血性肝障害は長年にわたって認識されており、慢性心不全の有病率が高く、手術後の複雑な先天性心不全患者の生存率が改善されたために着実に増加しているが、その病因についてはほとんど知られていない。 仮説は、肝および門脈の線維性閉塞と相関実質線維症の可変分布を示したレトロスペクティブex vivoヒト肝臓標本から生成されました。 実質消滅の一般的に受け入れられている概念は、うっ血性線維症が低酸素症、圧力、および肝細胞壊死に対する応答であると考えられていた。 この概念は、近年、肝内静脈血栓症によって広がった。 血栓症の程度は壊死の程度と連続的な線維形成を引き起こすと考えられた。 特に興味深いことに，うっ血性肝障害における線維症は，Ｆｏｎｔａｎ処置を受けた患者の肝臓標本に炎症性浸潤が見出されていないため，炎症に起因するとは思われなかった。 これまでのところ、これらの概念は、適切な動物モデルが存在しないため、実験的にテストされていない。 それにもかかわらず、肝線維形成における血栓症の役割の証拠は、近年増加している。 第Ｖ因子ライデン変異の所持はＨＣＶにおける急速な線維症進行の危険因子であることが示されているが，低分子量ヘパリンとワルファリンはラットにおける四塩化炭素による肝線維形成を防止した。 さらに、線維症の進行に対する第Ｖ因子ライデン多型の影響が実験的に確認されている。
Simonetto et al. 今、彼らは外科的に部分的に肝上腹部下大静脈（pIVCL）を結紮することにより、その直径を70％減少させることにより、肝静脈流出閉塞を生成するマウスモデル 小葉中心壊死，血管外遊出，正弦波拡張を伴う組織学的変化，α-ＳＭＡおよびコラーゲンの免疫染色（小葉中心およびこう門周囲分布を有する）はヒト肝うっ血のそれと一致していた。 さらに，うっ血性線維形成に関与する炎症の徴候はなかったが，胆管結さつを伴うマウス硬変モデルでは組織学的および炎症性サイトカインの発現に関して有意な炎症が観察された。 このモデルでは、Simonetto et al. フィブリンと機械的血管株の両方がＨＳＣによるフィブロネクチンフィブリルアセンブリを刺激し，ｈｓｃ活性化におけるトロンビンの役割を確認した。 注の、経口ワルファリンの6週間のコースは、脾臓と肝臓の質量を減少させただけでなく、それはまた、肝内フィブリン、α-SMA（HSC活性化のマーカーとして）、および最終的に線維症を減少させ、さらに線維形成における肝内血栓症の役割を支持した。 これらの所見は，肝線維症の初期段階における肝正弦波の概念を広げた。 さらに、うっ血性肝障害のためのこのマウスモデルの開発は、主に肝線維形成における潜在的な治療の選択肢として、伝統的かつ新しい経口抗凝固剤と同様に、副鼻腔内血栓症と拡張だけでなく、抗凝固の役割に焦点を当てた実験的研究を可能にします。
SEC/HSCクロストークの新しい形としてのエキソソームシグナリング
エキソソームとそのような網状赤血球によるトランスフェリン受容体の排除などの蛋白質の生理的分泌のための役割は、二十年以上前に同定されています。 しかし、近年、エキソソームは、エキソソーム産生細胞と標的細胞との間のタンパク質と脂質の交換を促進することにより、細胞間コミュニケーションの新しい方法として認識されるようになってきている。 エキソソームは細胞外膜で囲まれた小胞であり、多胞体（MVB）で産生され、MVBと原形質膜との融合によって細胞外空間または生物学的流体に放出される。 それらは次の規準によって特徴付けられる:40–100nmの直径、1.13-1.19g/mLの密度、コップまたは空気を抜かれたフットボール形の形態、および100,000×gの沈殿物。 それらは、テトラスパニン（例えば、CD9、CD10、またはCD26）、エンドソーム関連タンパク質（Alix、TSG101）、細胞質熱ショックタンパク質、および-細胞—細胞相互作用のために最も重要な–細胞型特異的タンパク質および核酸などの一般的なマーカータンパク質を含む。 40,000以上の蛋白質、7500のRNAおよび1100の脂質の分子は286以上のexosomal調査から識別されました。 エキソソームのシグナル伝達は、下流のシグナル伝達を誘導する標的細胞上の未知の受容体を介した相互作用、またはエキソソーム膜と標的細胞膜との直接融合によって促進されると考えられている。 異なる器官および組織中の異なる細胞が、エキソソーム産生細胞または標的細胞として同定されている。 肝臓では、それらは肝臓上皮（肝細胞、胆管細胞）、ナチュラルキラー T細胞、HSC、およびSECである。 興味深いことに、肝臓細胞は、腸などの他の器官に由来するエキソソームについてさえも標的であることが示されている。 肝疾患におけるエキソソームの役割についての現在の知識は、以前にMasyuk et al. whoは、hcc、HCV、および肝炎症におけるエキソソームの関与、および尿または血液からの早期診断および予後マーカーとしてのそれらの潜在的な役割を検討した。 ここでは、hsc-SECクロストークにおけるエキソソームのシグナリングの役割を強調表示します。 ハリネズミリガンドは、胚発生中にエキソソームを介して内皮細胞の下流経路を活性化することが知られている。 最近の研究では、Witek et al. これらのハリネズミリガンドは、hsc-SECクロストークとエキソソーム富化微粒子を介して血管新生に重要な役割を果たすことを示した。 PDGF処理HSCと胆管細胞は、血管形成表現型につながるいくつかの遺伝子のアップレギュレーションとSECのハリネズミ依存的な変化を誘導するハリネズミ 注目すべきは、マウスの胆管結さつは、肝線維形成における細胞外小胞の重要な役割のためのさらなる証拠を支持し、あまりにも、このようなエキソソームの放出を増加させた。 HSCはエキソソームを介してSECと通信するが、同じことがその逆であると思われる。 Wang et al. SK1を含むSEC由来のエキソソームは、フィブロネクチン-インテグリン依存性エキソソームの付着とダイナミン2依存性エキソソームの内在化を介してHSC より詳細には、sk1は、肝線維症におけるエキソソームの放出において重要であることが知られているFGF-2によって活性化されたSEC由来エキソソーム蛋白質であることが示されている。 Sk1を過剰発現するエキソソームは、より多くのS1P、HSC走化性因子が含まれており、標的細胞におけるAKT活性化を介してHSCの移行につながった。 接着とエンドサイトーシスは、それぞれフィブロネクチン（エキソソーム上）–インテグリン（HSC上）相互作用とダイナミン-2を介して媒介されることが示されている。 これにより、Ｗａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． 彼らは、hsc-SECクロストークと肝臓線維形成におけるエキソソームの潜在的な役割を強調しただけでなく、これらの小胞が標的細胞とどのように相互作用するかについての重要な知識も追加した。 結論として、何年も研究されてきたエキソソームは、肝線維症の病態生理におけるSEC-HSCクロストークの新しい手段と考えられているため、将来の治療法のための潜在的な標的を提示している（Fig. 2).
Extracellular vesicle signaling. Different ways of EV signaling have been identified. Exosomes originate from multivesicular bodies and are released at the plasma membrane. 小胞は大きく、原形質膜から直接流されます
アルコール性肝炎の炎症への損傷から
アルコール性肝炎（AH）肝臓や腎不全、細菌感染、ま ALDおよびAHは肝臓関連の罹患率および死亡率に有意に寄与するが、病態機構は依然としてとらえどころのないままである。 それにもかかわらず、エタノール誘発性肝障害のためのいくつかの概念が存在する: エタノールは、アセトアルデヒドの生成（ADHを介して）およびROSの蓄積（CYP2E1による代謝の増加を介して）を介してアポトーシスをもたらす肝細胞に直接作用するが、間接的なメカニズムを介して作用することもできる。 過度のアルコール消費は、腸上皮障壁を破壊し、腸内細菌叢の変化をもたらす。 腸透過性および不全症の増加は、肝臓細胞（ＨＳＣ、ＳＥＣ、および肝細胞など）上のＴＬＲ−４受容体に結合するより高いレベルのＬＰＳをもたらし、次いで、上記のように肝 好中球浸潤はＡ ｈにおける支配的な組織学的特徴であり，肝細胞変性によるものであるが，肝細胞傷害およびＬＰＳシグナル伝達経路の両方によってＡ ｈにおいて活性化されるｋｕｐｆｆｅｒ細胞と呼ばれる肝常駐マクロファージの役割についての証拠が増加している。 注目すべきことに、Kupffer細胞の炎症応答は、傷害および線維症の程度と平行である。 微小胞と高死亡率グループボックス1（HMGB1）：ここでは、AHにつながる細胞間通信に関与する二つの新規病態メカニズムについてレビューします。 エキソソームはMVBに由来し、エキソソームとMVB膜の融合によって原形質膜で放出されるが、マイクロベシクル（MV）は原形質膜から直接放出される。 それらは0.1–1μ mのサイズを有し、脂質、タンパク質、RNA、マイクロrnaなどの細胞化合物を含み、MV産生細胞とその標的細胞との間のベクターとして作用する。 MVは、細胞間コミュニケーションの手段としてますます認識されています。 さらに、多数の調査は高められたMVのレベル、MVの形成および減らされたMVの整理を用いる肝臓病における役割を覆いました。 MVは腫瘍細胞間および腫瘍細胞とその環境間の通信に寄与するように見えるが、線維症において二重の機能を有するように見える：一方では、MMPの発現を増強することによって線維素溶解を促進し、他方では血管新生を増加させることによって線維化を促進する。 非常に最近の研究では、MVは今、初期のエタノール誘発性損傷における重要な病態メカニズムとして、肝細胞と肝常駐マクロファージ間のクロストークの新 Verma et al. プロアポトーシス蛋白質カスパーゼ3の活性化を介して肝細胞からMVのリリースでそのエタノールの結果を示すことができます。 これらのMVはさらに、TNFファミリーのメンバーであるCD40リガンドによるマクロファージ活性化を刺激し、肝臓の炎症を引き起こす炎症性サイトカインを誘導することが示されている。
tlr-4下流シグナル伝達の活性化は、いわゆるdanger-associated molecular patterns(DAMPs)などの内因性細胞産物によって促進されます。
滅菌炎症につながるTLR-4下流シグナル伝達の活性化は、いわゆるdanger-associated HGMB1は、損傷細胞の核から放出されるタンパク質であり、虚血性肝損傷およびウイルス性肝炎における役割を有するTLR-4の活性化剤（LPSまたはDAMPsとして）と 最近の研究では、Seo et al。 hmgb1がエタノール損傷肝細胞の核から移動し、細胞内レベルが高くなり、最終的にHSCおよびSECの移動が増加することを示すことができた。 それによって、彼らは直接肝線維形成の初期段階で2つのキープレーヤーにエタノール誘発性肝損傷の最初のヒットをリンクします。 注目すべきことに、HSCおよびSECの両方の動員は、それぞれ、HMGB1抗体およびsiRNAによってブロックされ、将来の治療法のための新しいアイデアを促進するこ