血液透析患者におけるC型肝炎ウイルス感染における直接作用型抗ウイルス薬の有効性|Nefrología(English Edition)

はじめに

慢性c型肝炎ウイルス（HCV）感染は、世界中の170万人以上に影響を与える深刻な健康問題である1-3であり、肝硬変および肝細胞癌を引き起こす可能性がある。 血液透析患者におけるHCVの有病率はさらに大きい。 透析の結果および練習パターン調査（DOPPS）からのデータはスペインのような一部の国で8.9%高く達する調査される異なった国間の流行の非常に広い範囲を4さらに、感染した患者の生存率は、感染していない患者に対して減少する。5-7

今世紀の初めに、ペグ化インターフェロンとリバビリンの組み合わせがHCV感染の治療の標準となった。8-10しかし、リバビリン治療によって増強された慢性腎臓病（CKD）患者におけるインターフェロン治療の副作用は、応答不良とともに、10は、それらの広範な使 ウイルス複製に直接作用する抗ウイルス剤（直接作用型抗ウイルス剤）の最近の開発は、感染の予後を完全に変化させ、一般集団の間で90％以上の持続ウイル11-15HCV陽性血液透析患者におけるDAAsの経験は乏しく、小規模な患者シリーズに関連している。 それにもかかわらず、結果は非常に有望であり、大多数の患者でSVRに達する。16-20

私たちの研究の目的は、二つの病院とその関連サイトの血液透析ユニットにおけるHCV感染の現在の有病率を分析し、異なるDAAレジメンと治療

材料と方法

マドリード（スペイン）の二つの病院に属するすべての流行している血液透析患者を分析したマルチセンター、レトロスペクティブ、観察研究。 HCV抗体を有する患者を同定し、DAAsで治療された患者は、特定の治療を受けていない患者から分離された。 ＨＣＶ抗体検出は、Ａｃｈｉｃｔｅｔ ｉ４ ０ ０ ０ｓｒ ａｕｔｏａｎａｌｙｓｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）上で化学発光微粒子免疫測定法を用いて行った。

治療されたすべての患者は、以前にHCV-RNA（ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）およびHCV遺伝子型を決定したときにキロパスカル（KPa）で表現された結果で、インパルスエラストグラフィー（FibroScan）を受けていた。 ウイルス量、ＨＣＶ−ＲＮＡ（ＰＣＲ）を、定量的アッセイ（Ｃｏｂａｓ Ａｍｐｌｉｐｒｅｐ／Ｃｏｂａｓ Ｔａｑｍａｎ Ｈ ＣＶ）を使用して決定し、ＩＵ／ｍＬ（１ ５〜７×１ ０ ７ＩＵ／ｍＬの定量範囲）で発現させた。 ＨＣＶ遺伝子型を、Ｃｏｂａｓ４ ８ ０ ０システム（Ｒｏｃｈｅ）上のＨＣＶ ＧＴ ＣＴＬＳアッセイで決定した。

以下はすべてのケースで最初に記録されました: 個人データ,併存疾患の歴史,透析または移植および実験室試験と腎置換療法の時間(ヘモグロビン,ヘマトクリット,血小板,INR,アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ,アラニンアミノトランスフェラーゼ,ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼおよびビリルビン). 治療後の検査結果、フォローアップ中の貧血の管理、および治療関連の有害作用は、DAAsで治療された患者において記録された。 エポエチンおよびダルベポエチンの投与量はＩＵ／週で記録した。 1の換算係数:薬の製品特性の要約に示されているように、エポエチン用量（IU）とダルベポエチン用量（mcg）を比較するために200を適用したので、mcgで表されるダルベポエチン

治療レジメンは、患者がHepatology clinicに紹介されたときのAmerican Association for The Study of Liver Diseases（AASLD）の勧告に基づいていました。 データ収集は2015年2月に開始された。 遺伝子型4の患者のための処置の養生法はリバビリン（200mg/day）とともに単一の日用量（コンボ2D）のparitaprevir（150mg）/ritonavir（100mg）およびombitasvir（25mg）の組合せを、含んでいました;遺伝子型1bの患者のために、コンボ2Dはdasabuvir（250mg）と一日二回結合されました（コンボ3D）;遺伝子型1aの患者はリバビリンと結合されたコンボ3D養生法と扱われました;ある患者は、ソフォスブビル（400mg）およびレディパスビル（90mg）レジメン（harvoni®）で治療され、別の患者はソフォスブビル（400mg）およびシメプレビル（150mg）の組み合わせで治療された。; そしてsimeprevirおよびdaclatasvir（60mg）の組合せとの別のもの。 合計15例は、200mg/日の用量でリバビリンを受けた。 治療は、AASLDガイドラインに基づいて、肝科の勧告に従って、すべてのレジメンのために12または24週間維持されました。 患者は、HCV-RNA（PCR）が治療完了後24週間陰性であったときにSVRを有すると考えられた。

非治療を決定する理由は次のとおりでした: 実験室試験の変更またはfibroscanの異常無しの短い平均余命、80年にわたる年齢、検出不可能なHCV RNA（PCR）、遺伝子型3および臨床安定性。

統計分析

定量的変数は、平均および標準偏差として表され、Studentのt検定を使用して比較されます。

統計分析

定量的変数は、平均および標準偏差とし 質的変数はパーセンテージで表され、カイ二乗検定を使用して比較されます。 差は、p

0.05のときに有意であると考えられた。 ＳＰＳＳバージョン１ ７（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を全ての計算に使用した。結果

HCV抗体は、二つの病院の領域から465血液透析患者で分析され、54（11.6％）が陽性であることが判明しました。 これらの中で、29（53.7％）は、異なるDAAレジメンで治療されました。 表1は、治療された患者および未治療の患者の特徴を示す。 年齢の差のみが群間で有意であった。 未治療患者群では、5例で平均余命が短い高い併存疾患、4例で80歳以上の年齢、5例で実験室検査や線維芽細胞の異常の変化がない臨床的安定性、3例で2例の遺伝子型を有すること、9例でウイルス量が検出できないことが挙げられた（インターフェロンとリバビリンによる以前の治療による6例、3例）。

DAA治療前の患者のウイルス量は、1,283,288±2,165,432IU/mLであった。 治療後、処方されたレジメンにかかわらず、すべての患者は24週間で陰性のウイルス負荷およびSVRを有していた。 表2は、治療前後の実験室値の変化を示しており、GGTレベルのみの有意な減少が見られる。

表3に、治療関連の副作用を示す。 無力症および筋肉痙攣/痛みが最も一般的であった。 異なるレジメンの間に差はなかった。 血清ヘモグロビンレベルは有意に変化しなかった（表2）が、変化は統計的有意性（4894±4689対7789±6721IU/週）に達しなかったが、赤血球生成刺激剤（ESA）の用量が増加したことを考慮すべきである。 いずれにしても，充填赤血球の輸血や副作用による治療の中止は必要ではなかった。

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dLは、esasの平均用量（5300±6864IU/週）を増加させたにもかかわらず、リバビリンを受けていない人では、ESAの用量はより少ない量（1750±3412IU/週）増加し、ヘモグロビンレベル（0.16±1.3g/dL）がわずかに増加した。

議論

我々の研究は、異なるDAAレジメンを有するHCV陽性血液透析患者の治療が安全で効果的であることを示している：SVRはすべての症例で得られ、副作用 血液透析患者の治療に関するこれまでの研究はほとんど発表されておらず、大部分は患者数が少ないシリーズに対応しており、我々の知見は記載されたシ17-21最近の研究では、DAAsに対する血液透析患者の応答は、腎疾患のない患者で得られた応答よりも優れていることが示されている。22我々の結果は、禁忌がない限り、この感染症を有するすべての血液透析患者を治療する必要性を確認する。 HCV感染は、拒絶反応、タンパク尿、感染症および糖尿病、HCV関連糸球体症および移植後の肝臓合併症の発症リスクの増加を伴うため、この勧告は、腎移植待ちリストの患者において特に重要である。23,24

私たちのシリーズでは、HCV感染の有病率は11.6％であり、2015年のスペインのDOPPS V研究で報告されたものよりもやや高く、8.9％4であり、隔離措置と輸血数の減少の結果として院内感染が減少している可能性がある。25

AASLD and Infectious Diseases Society of America(IDSA),26日付のガイドラインで24/02/2016,エルバスビルによる毎日の治療をお勧めします(50mg)とグラゾプレビル(100mg)12週間の進行CKDを持つ患者または遺伝子型1a,1bまたは4と透析上,最近発表されたC-サーファー研究の知見に基づいて、.16しかし、これらの薬のどれもスペインではまだ承認されていません。 スペインで利用できる薬剤のうち、私達のhaemodialysisの人口のために、遺伝子型1bの患者では、paritaprevir（150mg）/ritonavir（100mg）およびombitasvir（25mg）の組合せによる処置はdasabuvir（250mg）とともに12週週また更に毎日あたりの200mg/3回）。 処置はヘモグロビンのレベルがESAsの使用にもかかわらず2g/dLより多く落ちれば中断されるべきです。19遺伝子型2、3、5または6に感染した患者では、ペグ化インターフェロンおよび調整用量のリバビリン（200mg/日）が推奨される。26

血液透析患者におけるHCV感染を治療するための最良のDAAレジメンに関して合意はない。 多くの組み合わせが記載されており、関係するさまざまな国で承認された抗ウイルス薬と関連しているようです。 証拠はsimeprevir、ledipasvir、paritaprevir/ritonavir、ombitasvir、dasabuvir、asunaprevirおよびdaclatasvirが透析の患者で安全であることを提案します。22我々の場合、最も一般的に使用されるレジメンは、paritaprevir/ritonavir、ombitasvirおよびdasabuvirの組み合わせであったが、Sofosbuvir、simeprevir、ledipasvirおよびdaclatasvirを含むDAAsの異なる組み合わせを有する他のレジメン いずれにしても、受信したDAAの組み合わせにかかわらず、SVRはすべてのケースで標準でした。

ソフォスブビルは、最初の汎遺伝子型DAAであるが、腎機能の低下のリスクのために、高度なckd（推定糸球体濾過速度が30ml/分未満）では推奨されない。17,20,27この悪影響は、ほとんどの場合、患者が無尿であるため、血液透析患者では無関係である。 それにもかかわらず、これらの場合のこの薬の経験はわずかであり、その安全性は保留中の確認である。 我々の患者の二人は、より一般的に使用されるレジメンと同等の結果だけでなく、良好な耐性を提示し、ledipasvirまたはsimeprevirと組み合わせてsofosbuvirで治療されました。 これらの知見は、短い患者シリーズ、18、28、29で他の著者によって報告されたものを裏付けるが、結論を引き出すためにはより大きな研究が必要である。 Grazoprevir/elbasvirおよびdaclatasvir/asunaprevir/beclavubirのような治療上の工廠の結合を、保留している他のDAAの組合せはこれらのタイプの患者のための新しい選択を開けることができます。16

異なるHCV遺伝子型の中で、サブタイプ1aおよび1bは、一般集団および透析集団で最も一般的であり、次いで遺伝子型3、2および4が続く。 使用された異なるDAAレジメンによる治療応答は、肝硬変の有無にかかわらず、ほぼ100％の症例においてSVRであった。 対照的に、遺伝子型2、3、5および6の場合、推奨は、調整用量でのインターフェロンおよびリバビリンによる伝統的な治療であり続けている。26しかし、リバビリンと組み合わせるとさらに悪化する血液透析患者におけるインターフェロンに対する耐性が低いことを考えると、10、30、31これらの遺伝子型を有する我々のシリーズのいくつかの症例はまだ未治療のままであり、新しいDAAsの承認を待っている。

リバビリンは、用量調整を行った患者の一部に使用されました。 それはヘモグロビンのレベルの減少が他のシリーズで記述されているように、この薬剤と扱われなかった患者でよりマークされたが、一般によく容認さ32原則として、より重篤な症例、HIV共感染、遺伝子型1aおよび肝硬変の症例において、この薬剤を他のDAAsと組み合わせることを可能にすることは合理的26さらに、貧血の方の頻繁な傾向を与えられて、32、33ヘモグロビンのレベルが落ちる前に、薬剤を中断する潜在的な輸血および必要性を避ける方法と

治療されたすべての患者は、24週間の終わりにSVRを提示した。 これは長い時間にわたって維持されると思うかもしれませんが、長期的な結果のより多くの経験が利用可能になるまで、3-4ヶ月ごとにウイルス量を決定し、その後毎年決定することをお勧めします。

血液透析ユニットにおけるHCVの院内感染のリスクのために、34人のHCV陽性患者が別々のユニットまたはシフトまたはモニター分離で透析されている。 DAAsで得られた結果は、これらの措置を再考する必要があることを示唆している。 我々の経験に基づいて、抗ＨＣＶ抗体およびＳＶＲを有する患者は、他の未治療患者および他の遺伝子型を有する患者と一緒にそれらを残すリスクがより大きく、予後を複雑にする可能性があることを考慮して、抗ＨＣＶ抗体陰性の患者に沿って一般単位で透析され続けるべきであることを示唆することは合理的であると思われる。 ますます多くのHCV陽性患者が治療されるにつれて、HCV患者のための隔離室は消える傾向があるかもしれない。 いずれにしても、HCVに対する効果的なワクチンの開発が究極の目標でなければならない。35-37

DAA治療の主な制限の一つは、コストです。 スペイン財務省と行政省のデータは、2015年のこれらのタイプの病院治療に関連する純年間未収支出がスペインで25.8％増加したことを示しています。38しかし、入院、腹水代償不全、補完的治療、肝硬変および死亡率の発症に対する潜在的な影響を考慮して、長期的な費用便益を評価しなければならない。 さらに、この時期には、患者数の減少により、患者の大量治療がピーク段階を経験しており、その後にトラフが続くと予想されています。 このように、コストは、論理的には、落ちる必要があります。

私たちの研究は、含まれる患者の数が少ない、短いフォローアップと治療レジメンの均一性の欠如などのいくつかの制限を提示しますが、それはスペインのDAAsで治療された血液透析患者の最初のシリーズであることの強みを持っており、フォローアップ時間内に得られた結果は優れていると結論づけることができます。要約すると、血液透析患者におけるHCVの治療における新しいDAAsの使用は、副作用を最小限に抑えて優れた有効性を提供し、これらの患者の治療における

利益相反

著者は、この原稿の内容に関して利益相反がないことを宣言します。