要約
強化感度理論は、行動活性化と阻害システム（それぞれBASとBIS）が潜在的にやりがいと罰の状況におけるアプローチと回避行動を導くことを提案している。 彼らのベースライン活動は、おそらく人が報酬と害の信号に遭遇したときの行動的処分の個人差を説明しています。 しかし、BASとBISの神経化学的基盤はあまり理解されていません。 ここでは、MORの可用性の個人差がBASまたはBISに関連付けられているかどうかをテストするためにμ-オピオイド受容体（MOR）特定のリガンドカルフェンタニル 我々は49の健康な被験者をスキャンし、BIS/BASスケールを使用して彼らのBASとBIS感度を測定しました。 BASではなく、BIS感受性は、前頭皮質、扁桃体、腹側線条体、脳幹、帯状皮質および島嶼におけるMORの可用性と積極的に関連していた。 また、”Fun Seeking”（ファンシー-シーク）というバンド名でも活動していた。 我々の結果は、内因性オピオイド系がBASの根底にあり、MORの可用性の違いは、報酬を求める行動の個人間の違いを説明することができることを示唆して
はじめに
強化感度理論（RST）は、二つの神経生理学的に分離可能なシステムが潜在的に有益で有害な遭遇の間に人間の行動を導くことを提案している（Gray、1970;Gray、1987）。 行動活性化/アプローチシステム（BAS）は、報酬消費と報酬または非罰の条件付き信号によって活性化され、アプローチ行動を誘発する食欲をそそる動機付け 一方、行動抑制システム（BIS）は、罰、報酬の喪失、新規性、または不確実性の信号によって活性化される嫌悪的な動機付けシステムであり、否定的な結果につ (Pickering and Gray,1999)これらのシステムの相対的な活動は、個人が潜在的に報酬を与える目標に近づくかどうか、または関連するリスクのために行動を阻害するか撤回するかどうかをおそらく説明している(Gray,1970)。 これまでの研究では、感度（すなわち これらのシステムのベースライン活動）は、個人の行動傾向に広く影響します：高いBAS感受性を持つ人々は熱心に報酬を求め、社会的に発信され、新しい経験 ら、１ ９ ９ ８；Ｋａｓｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ２；Ｃａｓｅｒａｓ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2003 ). 一方、高いBIS感受性は不安および回避行動に関連しており、高いBIS感受性を有する個人はしばしば不安を誘発する状況を回避する（Carver and White、1994）。
RSTは、BASおよびBISの基礎となる分離可能で相互作用する神経解剖学的システムを仮定している（Gray、1987;Pickering and Gray、1999）。 腹側被蓋領域、腹側線条体および前頭前野へのそれらの突起を含む脳のドーパミン作動性報酬回路は、BASをサブサービングすることが示唆されている（Gray、1987;Pickering and Gray、1999;Depue and Collins、1999）。 FMRI研究の大部分は、自己報告で測定されたBAS感度が、報酬回路における報酬—キュー-トリガーされた血液力学的応答と積極的に関連していることを示すことに ら，２ ０ ０ ６；Ｈａｈｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ９；Ｓｉｍｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ０；Ｃｏｓｔｕｍｅｒｏ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2013 ). BISの最も重要な解剖学的基質は、海馬固有、歯状回、内側皮質、小骨下領域および後帯状皮質からなるsepto-海馬系である（Gray and McNaughton、2000）。 また、扁桃体および前頭前野および帯状皮質もビス機能に関与している（Gray、1987;Gray and McNaughton、2000）。
BASおよびBISに関連する機能的脳機構の理解におけるこれらの進歩にもかかわらず、それらに役立つ神経化学的機構は依然として不明である。 ドーパミン作動性神経伝達はしばしばBASにリンクされているが（Gray、1987 ; Pickering and Gray,1999)、動物研究とヒト分子神経イメージング研究の両方からの知見は、内因性オピオイド系、特にμ-オピオイド受容体(MORs)は、BAS機能を支持する別の重要な神経化学経路である可能性があることを示唆している。 動物では、オピオイド作動系は、接近行動および報酬機能を調節する（Van Ree et al. ら，２ ０ ０ ０；Ｐａｐａｌｅｏ ｅ ｔ ａ ｌ． 2007年）、どちらもBASの本質的な特徴である。 ヒト陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究はまた、ＢＡＳ駆動行動の個人差が、ｍｏｒの利用可能性が形質衝動性と関連しているので、ＭＯＲ系と関連していることを示唆する（Ｌｏｖｅ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2009 ). さらに、高いＢＡＳ感受性は、個人が中毒を発症する素因となり得る（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ３）、次いで、両方のアルコール（Ｈｅｉｎｚら、２ ０ ０ ３）を含む（Ｈｅｉｎｚら、２ ０ ０ ３）。 ら、2005；Ｗｅｅｒｔｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ １）およびコカイン（Ｚｕｂｉｅｔａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ６；Ｇｏｒｅｌｉｃｋら、１ ９ ９ ６；Ｇｏｒｅｌｉｃｋら、 ,2005)依存関係は、報酬回路におけるMORの可用性の増加に関連している。 最後に、MORの可用性は、対人関係の近さにも関連している（Nummenmaa et al. これは、BASと社会性の間の以前に確立された関連性に適合する（Carver and White、1994;Heubeck et al. ら、１ ９ ９ ８；Ｃａｓｅｒａｓ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2003 ). 限定された証拠は、MORsをBISともリンクしています。
第一に、アヘン剤の抗不安作用（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ,2011)は、オピオイド作動性回路の活性化がベースラインBIS活性を減衰させる可能性があることを示唆している。 第二に、典型的には有害な状況を避ける人々は、前頭皮質におけるMORの利用可能性が上昇している（Tuominen et al. , 2012 ). このような行動は、高BIS個体でも一般的であり（Carver and White、1994）、BISは強壮性のMOR上方調節に関連している可能性があることを示唆している。 完全に、以前の研究は、BASが報酬と社会性のためのドライブに影響を与えることを示しています—どちらもMORsに関連しています—限られた証拠もBISとMORsの間の関連性を示唆しています。 しかし、MORsとBAS（および潜在的にBIS）の間の正確なリンクは、とらえどころのないままです。 ベースラインMORの可用性がBASとBIS感度に関連付けられているかどうかを調査するために、我々は行動BASとBISスケールと結合された高度に選択的MORアゴニストリガンドカルフェンタニルとin vivo PETを使用した（Carver and White、1994）。 報酬への相互関与に基づいて、我々は、BASが脳の報酬回路における脳のMORの利用可能性と積極的に関連していると具体的に仮定した。
材料と方法
参加者
研究プロトコルは、フィンランド南西部の病院地区の倫理委員会によって承認され、研究はヘルシンキの宣言 性格特性変数とMORの利用可能性との間の関連性に関する以前のPET研究における効果サイズに基づく先験的パワー分析（Tuominen et al. ,2012)は、N=45を超えるサンプルサイズは、r=0.44で統計的に有意な効果を検出するために0.90より高い検出力を有することを示唆した。 その結果、我々は完全に50健康な成人（20女性、平均±SD年齢32±6年、範囲19-58）を研究しました。 以前に診断されていない神経学的疾患がMRIスキャンから明らかにされたため、一人の被験者がサンプルから除去された。 除外基準は、コンプライアンスの欠如、喫煙、週8回の用量を超えるアルコール消費、インタビューと血液検査によって決定された薬物乱用、精神疾患または神経疾患の既往歴、中枢神経系に影響を及ぼす現在の薬物療法、標準的なPETおよびMRI除外基準であった。 被験者は倫理委員会が承認したインフォームドコンセントフォームに署名し、彼らは時間と旅費を補償されました。 これらのデータは、もともと臨床試験Sleevepet2（NCT01373892）、EXEBRAIN（NCT02615756）およびPLEASUREPETプロジェクトで収集されています。 本研究と無関係なＰＥＴデータの一部は、以前に公表されている（Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ５ａ，ｂ；Ｎｕｍｍｅｎｍａａら，２ ０ １ ５ａ，ｂ；Ｎｕｍｍｅｎｍａａら， ら、２ ０ １ ５；Ｔｕｏｍｉｎｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2015 ).
アンケート
参加者は、差し迫った報酬と罰に対する感情的な反応を反映して、BISとBasの感度の個人差を測定するBIS/BASスケール（Carver and White、1994）を完成させた。 アンケートは20のLikertスケールの質問で構成されており、異なる文化にわたって安定した信頼性の高い結果を得るために心理測定的に検証されている（Carver and White、1994）（Leone et al. , 2001 ). アンケートは、一つのBISスケールと三つのBASサブスケールで構成されています：ドライブ、報酬の応答性、および楽しさを求めています。 アンケートのすべてのサブスケールは、良好な内部一貫性信頼性（0.66…0.76）を有する（Carver and White、1994）。 BISとBASの合計スコアは相関していなかったため（r=-0.05）、それらは両方ともフルボリューム回帰分析で共変量として使用されました（下記参照）。 ＭＯＲ系は、気分関連および不安関連のプロセスの両方に関連しているため（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ １；Ｌｕｔｚ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ、２ ０ １ ３）参加者はまた、Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＤＩ）ＩＩを完成させた（Ｂｅｃｋ ｅ ｔ ａ ｌ． Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒら、１ ９ ８ ８）およびＳｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ−Ａｎｘｉｐｕｒｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＳＴＡＩ）（Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ,1983)不安または抑うつ症状が結果を説明できることを除外するためのアンケート。
PETイメージングと分析
データは、Turku PETセンターにあるPhilips Ingenuity PET-MRおよびGE Healthcare Discovery TM690PET/CTスキャナーで取得しました。 放射性トレーサの産生は以前に記載されている（Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． 、2015a）。 静脈内放射性リガンド注射（標的用量２ ５ ０Ｍｂｑ；平均２ ５ １Ｍｂｑ、ＳＤ＝１ １Ｍｂｑ）のボーラスの後、脳内の放射能を、ＰＥＴカメラで５ １分間測定した（フレーム長の増加に伴って）。: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 被験者は、研究を通じて仰臥位に横たわっていた。 データは、デッドタイム、減衰および測定された光子減衰について補正され、動的ＰＥＴスキャンは、ベンダー提供の標準ＭＲＡＣおよびＭＲＰ法（ＡｌｅｎｉｕｓおよびＲｕｏｔｓａｌａｉｎｅｎ、１ ９ ９ ７）を用いて再構
頭の動きを補正するために、動的なPET画像は最初にフレーム間で再配置されました。 高解像度の解剖学的MR画像（1mm3解像度）は、T1重み付けシーケンスを使用してPhilips創意工夫PET-MRまたはPhilips Gyroscan Interaスキャナで取得しました。 個々のＭＲ画像を再配置されたフレームから計算された総和画像にcoregisteredした。 ４ソフトウェア（ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ．、チューリッヒ、スイス）と参照領域として使用されます。 受容体結合は、後頭部皮質を参照領域として用いた脳における非変位結合に対する特異的結合の比であるBPNDで表現された。 ＢＰＮＤは、入力データとして参照組織時間−活性曲線を有する簡略化された参照組織モデルを使用して、各ボクセルについて計算された（Ｇｕｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ． , 1997 ). 被験者ごとのパラメトリックBPND画像は、T1重み付けMR画像を使用してMNI空間に正規化され、半分の最大で8mm全幅のガウスカーネルで平滑化されました。 PETカメラを共変量として線形回帰モデルを使用して、MORの可用性に対するBASおよびBISスコアの効果をSPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）。 統計的しきい値はP<0.05に設定され、fdrはクラスタレベルで修正されました。 また、報酬と感情の処理に関与する十先験的解剖学的Roi（前帯状皮質、扁桃体、背外側前頭前野、海馬、島、側坐核、眼窩前頭皮質、淡蒼球、被殻と視床）のための関心領域（ROI） FreeSurfer5.3(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)を使用してMNIテンプレート脳をセグメント化し、FreeSurferで生成されたセグメントを組み合わせてROIマスクを生成しました。 その後、マスクを使用して、正規化されたＢＰＮＤ画像内の各ＲＯＩ内のボクセルを抽出した。 平均ROI単位のBPNDを計算し、線形回帰および段階的線形回帰分析を使用してBASおよびBISスコアで予測しました。
結果
フルボリューム分析は、前頭葉から頭頂-後頭溝に両半球に延びる大きなクラスターにおけるbas感度とカルフェンタニルBPNDとの間に正の関連性を明らかにした（図1）。 有意な関連はまた、島、視床、扁桃体、脳幹および側頭皮質で観察された。 追加の分析は、BASサブスケールFunシークは、主に総BASスコアの分析で観察されたものと主に重複する領域で統計的に有意な関連付けで、効果を駆動してい 他のサブスケールとBISは、フルボリューム分析におけるMORの可用性と統計的に有意に相関しませんでした。 被験者年齢、総頭蓋内容積（DARTELセグメント化されたT1画像から派生）、STAIまたはBDIスコアを迷惑共変量として含めた場合、結果は本質的に変化しなかった。 病的肥満はBMIの低下と関連しているため（Karlsson et al. また、BMIが非肥満被験者の現在のサンプルにおけるMORの利用可能性を予測するかどうかを試験した（平均BMI=22.9）。 しかし，この分析では有意なクラスターは明らかにされなかった。 同様に、BMIを主分析への共変量として含めることは、結果を変更しなかった。
BAS合計スコアとcarfentanil BPNDとの関連付け。 データはp<0.05で閾値処理され、クラスタレベルでFDR補正されます。 白い輪郭は、BPNDと関連していたBAS subscale Fun Seekingの領域を示しています。 OFC=眼窩前頭皮質、NAcc=側坐核。
BAS合計スコアとcarfentanil BPNDとの関連付け。 データはp<0.05で閾値処理され、クラスタレベルでFDR補正されます。 白い輪郭は、BPNDと関連していたBAS subscale Fun Seekingの領域を示しています。 OFC=眼窩前頭皮質、NAcc=側坐核。 表1は、BIS/BASスケールとMOR可用性の間のROIレベルの関連付けを示しています。 カルフェンタニルBPNDは、前帯状皮質、扁桃体、島および眼窩前頭皮質におけるBAS総スケール（図2）と、扁桃体におけるBasサブスケールFunシーク（ピアソン相関r=0.29、P=0.04）および側坐核（r=0.29、P=0.04）と有意に相関していた。 ＢＰＮＤとＢＩＳスコアの間に有意な負の相関は認められなかった。 段階的回帰分析により、扁桃体におけるBPNDがBASスコアの唯一の予測因子として出現したことが明らかになった（β=4.36;R2=0.09;P<0.05）。
Bis/BASスコアと地域BPND間のピアソン相関
| 関心のある地域。 th> | th> | BAS reward responsiveness . | BIS . | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ACC | 0.30 * | 0.18 | 0.24 | 0.21 | 0.12 | |||
| Amygdala | 0.31 * | 0.29 * | 0.18 | 0.15 | 0.10 | |||
| DLPFC | 0.27 | 0.16 | 0.21 | 0.22 | 0.17 | |||
| Hippocampus | 0.26 | 0.19 | 0.18 | 0.19 | 0.13 | |||
| Insula | 0.29 * | 0.21 | 0.22 | 0.18 | 0.09 | |||
| NAcc | 0.23 | 0.29 * | 0.10 | 0.07 | 0.06 | |||
| OFC | 0.29 * | 0.22 | 0.20 | 0.16 | 0.14 | |||
| Pallidum | 0.19 | 0.09 | 0.14 | 0.17 | 0.10 | |||
| Putamen | 0.23 | 0.14 | 0.18 | 0.16 | 0.15 | |||
| Thalamus | 0.25 | 0.25 | 0.11 | 0.15 | 0.14 |
| Region of interest . | BAS Total . | BAS fun seeking . | BAS drive . | BAS reward responsiveness . | BIS . |
|---|---|---|---|---|---|
| ACC | 0.30 * | 0.18 | 0.24 | 0.21 | 0.12 |
| Amygdala | 0.31 * | 0.29 * | 0.18 | 0.15 | 0.10 |
| DLPFC | 0.27 | 0.16 | 0.21 | 0.22 | 0.17 |
| Hippocampus | 0.26 | 0.19 | 0.18 | 0.19 | 0.13 |
| Insula | 0.29 * | 0.21 | 0.22 | 0.18 | 0.09 |
| NAcc | 0.23 | 0.29 * | 0.10 | 0.07 | 0.06 |
| OFC | 0.29 * | 0.22 | 0.20 | 0.16 | 0.14 |
| Pallidum | 0.19 | 0.09 | 0.14 | 0.17 | 0.10 |
| Putamen | 0.23 | 0.14 | 0.18 | 0.16 | 0.15 |
| Thalamus | 0.25 | 0.25 | 0.11 | 0.15 | 0.14 |
Statistically significant ( P < 0.05) correlations are marked with boldface and an asterisk.
*ACC = anterior cingulate cortex, DLPFC = dorsolateral prefrontal cortex, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex.
Pearson correlations between BIS/BAS scores and regional BPND
| Region of interest . | BAS Total . | BAS fun seeking . | BAS drive . | BAS reward responsiveness . | BIS . |
|---|---|---|---|---|---|
| ACC | 0.30 * | 0.18 | 0.24 | 0.21 | 0.12 |
| Amygdala | 0.31 * | 0.29 * | 0.18 | 0.15 | 0.10 |
| DLPFC | 0.27 | 0.16 | 0.21 | 0.22 | 0.17 |
| Hippocampus | 0.26 | 0.19 | 0.18 | 0.19 | 0.13 |
| Insula | 0.29 * | 0.21 | 0.22 | 0.18 | 0.09 |
| NAcc | 0.23 | 0.29 * | 0.10 | 0.07 | 0.06 |
| OFC | 0.29 * | 0.22 | 0.20 | 0.16 | 0.14 |
| Pallidum | 0.19 | 0.09 | 0.14 | 0.17 | 0.10 |
| Putamen | 0.23 | 0.14 | 0.18 | 0.16 | 0.15 |
| Thalamus | 0.25 | 0.25 | 0.11 | 0.15 | 0.14 |
| Region of interest . | BAS Total . | BAS fun seeking . | BAS drive . | BAS reward responsiveness . | BIS . |
|---|---|---|---|---|---|
| ACC | 0.30 * | 0.18 | 0.24 | 0.21 | 0.12 |
| Amygdala | 0.31 * | 0.29 * | 0.18 | 0.15 | 0.10 |
| DLPFC | 0.27 | 0.16 | 0.21 | 0.22 | 0.17 |
| Hippocampus | 0.26 | 0.19 | 0.18 | 0.19 | 0.13 |
| Insula | 0.29 * | 0.21 | 0.22 | 0.18 | 0.09 |
| NAcc | 0.23 | 0.29 * | 0.10 | 0.07 | 0.06 |
| OFC | 0.29 * | 0.22 | 0.20 | 0.16 | 0.14 |
| Pallidum | 0.19 | 0.09 | 0.14 | 0.17 | 0.10 |
| Putamen | 0.23 | 0.14 | 0.18 | 0.16 | 0.15 |
| Thalamus | 0.25 | 0.25 | 0.11 | 0.15 | 0.14 |
Statistically significant ( P < 0.05) correlations are marked with boldface and an asterisk.
*ACC = anterior cingulate cortex, DLPFC = dorsolateral prefrontal cortex, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex.
ディスカッション
我々は、bas感度の個人差が積極的に腹側線条体、眼窩前頭皮質、脳幹、帯状皮質、島皮質および視床を含む報酬と痛みに関与する複数の脳領域におけるMORの利用可能性と関連していることを示した。 しかし，ＭＯＲの利用可能性とＢＩＳ，形質不安またはＢＭＩとの間には関連は認められず，ＭＯＲの利用可能性はより一般的な気分プロセスおよび非肥満範囲内の体重とは無関係であることを示唆した。 インセンティブ動機および快楽機能の両方における内因性オピオイド系の役割に関する以前のヒトおよび動物研究の結果とともに（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅ ｔ ａ ｌ． 、2010）、これらのデータは、MORの利用可能性の個々の変動が報酬の手がかりに対する感受性に関連していることを示唆している。 さらに，ＢＩＳはＭＯＲ系に依存しないことを示唆した。
BASのオピオイド作動性の基礎
BAS感受性は、脳内で広くMORの可用性と積極的に関連していた。 Carfentanil BP NDで定量化されたMOR発現は、異なる皮質部位および皮質下部位にわたって一貫しているため、このような広範な関連は驚くべきことではない（Tuominen et al. , 2014 ). この結果は，ＢＡＳ感受性が地域的に特異的な変化ではなく，脳内のＭＯＲトーンとグローバルに関連していることを示唆している。 Fun SeekingサブスケールはMORの可用性と最も一貫性のある関連を持っていましたが、すべてのサブスケールはMORの可用性と類似していますが、わずかに一貫性の したがって、これらの効果は、全体的なBAS感度とMORシステムとの間の一般的な関連を反映している可能性が高い。
BASとMORの可用性の間の地域の関連は、前頭前野、帯状および島皮質だけでなく、腹側線条体、扁桃体および脳幹などの皮質下領域で観察された。 これらの領域は、快楽シグナルと侵害受容シグナルの両方を処理する（Leknes and Tracey、2008）。 我々のデータは、これらの領域におけるベースラインMORの利用可能性が衝動性と関連していることを示す以前のヒトPET研究と一致している（Love et al. 2009）、BASに密接に関連する性格特性（Caseras et al. , 2003 ). 動物研究はまた、MORシステムが動機づけられた行動および報酬機能を駆動することを確立している（Van Ree et al. ら，２ ０ ０ ０；Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，２ ０ ０ ３）。 具体的には、オピオイド系は、報酬を与える刺激に対する好みの応答を仲介する（Berridge and Kringelbach、2008）。 モルヒネのmor高密度側坐核へのマイクロインジェクションは、ラットにおける好みの反応を増加させる（PeciñaとBerridge、2000）、MORsは報酬消費に起因する快楽感覚を仲介することを示唆している。 したがって、我々の結果は、個人のMORの可用性は、快楽感覚を経験するための彼らの能力を変更し、その結果、信号に報酬を与えるために彼らの感度に影響
報酬回路に加えて、BAS感受性は脳幹、島嶼および前帯状皮質におけるMORの利用可能性とも関連していた。 これらの領域はすべて侵害受容信号の処理に関与しており、MORはそれらの伝送において重要な役割を果たしている（Fields、2004）。 線条体におけるMORの利用可能性はまた、疼痛閾値と積極的に関連している（Hagelberg et al. 、2012）、MOR密度が個人の疼痛感受性に影響を与える可能性があることを示している。
報酬と痛みの軽減の両方におけるMORsのこの二重の役割は、高いベースラインMOR可用性を持つ個人が、おそらく身体的または社会的痛みにつながる高 第一に、高いベースラインMOR可用性は、報酬の受信時に喜びの応答を強化することができます。 これに沿って、ＭＯＲ密度が低下したマウスは、それらの対照よりも多くのアヘンを消費する（Ｚｈａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ,2015),彼らは、所望の喜び応答を達成するために大きなアヘン用量を必要とすることを示唆しています. 同様に、ヒトの研究では、低MORの利用可能性が過食および肥満を促進する可能性があることが提案されている（Karlsson et al. ,2015a,b). 第二に、高いMOR密度はまた、可能性のある物理的を緩和するための増強された容量を提供する（Zubieta et al. ら、２ ０ ０ １）またはｓｏｃｉａｌ（Ｈｓｕ ｅ ｔ ａ ｌ． 2013）報酬を得ようとしている間に経験した害（Peciña et al. , 2015 ). MOR依存性の高い陶酔能力と高い疼痛耐性のこの組み合わせは、高BAS個体が衝動的に報酬に近づくための設備を十分に備えている可能性がある（Love et al. , 2009 ). しかし、MORシステムだけでは人間の報酬を求める傾向が決定されないことは明らかです。
ＭＯＲ系に加えて、ドーパミンおよび内因性カンナビノイド系は、動機づけおよび報酬機能に寄与する（Ｍａｈｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ることを示した。 確かに、すでにRSTの初期の製剤は、ドーパミン作動性回路がBAS機能に寄与することを示唆していた（Gray、1987）。 ; Pickering and Gray,1999)。 この考えは、ドーパミン-オピオイド相互作用が中毒などの報酬および動機づけシステム関連の条件にとってどのように重要であるかを強調する以前の研究によっても支持されている（Mick et al. ら、２ ０ １ ５）および肥満症（Ｔｕｏｍｉｎｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2015 ).
これまでの研究では、高いBAS感受性が個人を中毒障害に罹りやすくすることが示されている（Johnson et al. ら、２ ０ ０ ３；Ｆｒａｎｋｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、2006）、および機能的神経画像研究は、この関連が、高BAS個体における報酬シグナルに対する神経感受性の増加によって媒介され得ることを示唆している（Beaver et al. ら，２ ０ ０ ６；Ｈａｈｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ９；Ｓｉｍｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ０；Ｃｏｓｔｕｍｅｒｏ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2013 ). 我々のデータは、高いMORの可用性が報酬に対する個人の感受性を高め、したがってMORシステムをより頻繁に活性化する行動を促進し、おそらく個人を中毒 この説明を支持して、遺伝的に決定された人々は、MORの利用可能性を低下させた（Peciña et al. ら、2015）は、薬物中毒を発症する可能性が減少している（Schwantes-An et al. , 2015 ). さらに、MORの利用可能性は、コカインおよびアルコール乱用者における禁欲の初期段階で上昇する（Zubieta et al. ら、１ ９ ９ ６；Ｇｏｒｅｌｉｃｋら、１ ９ ９ ６；Ｇｏｒｅｌｉｃｋら、 ら、２ ０ ０ ５；Ｈｅｉｎｚ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、2005；Ｗｅｅｒｔｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ,2011),MORsのアップレギュレーションは、これらの物質の渇望を説明することを示唆しています. これらの臨床観察に沿って、健康な個体におけるMORの利用可能性はまた、人格因子形質衝動性と関連している（Love et al. ,2009),臨床例は、同じ現象の単に極端な形であってもよいことを示しています. まとめると、これらのデータは、MORの利用可能性が、健常人および患者集団の両方におけるヒトの報酬感受性を部分的に説明し得ることを示唆している。
MORの利用可能性は、以前に肥満と関連しており、これはbas感受性の変化にも関連している（Dietrich et al. , 2014 ). 具体的には、肥満の個体は、通常の重み付け対照よりも有意に低い全体的なＭＯＲ利用可能性を有する（Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ,2015a,b). しかし、我々は正常体重の個人の現在のサンプルでMORの可用性とBMIとの間に関連性を発見しませんでした。 この結果は、肥満が特定の体重しきい値を超えてのみMOR機能とBAS感度を変化させる可能性があることを示唆しているが、これらのプロセスは正常体重の集団では結合されていない。 私たちの実験的設計では、因果関係の方向性を区別することはできません。
この結果は，食欲行動の調節における内因性ＭＯＲシステムの遺伝的に決定された役割，またはそのような行動に起因する神経可塑性変化を反映している可能性がある。 効果が双方向である可能性もあります。 確かに、証拠の他の行は、この説明をサポートしています。 第一に、ＯＰＲＭ１遺伝子は、ＭＯＲ発現に影響を及ぼすことが知られている（Ｚｈａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ５；Ｍａｇｕｅ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ９）およびｃａｒｆｅｎｔａｎｉｌｂｉｎｄｉｎｇ（Ｐｅｃｉñaら、２ ０ ０ ９）を参照されたい。 , 2015 ). 第二に、両方のＢＡＳ感度（Ｓａｌａｖｅｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７）およびＭＯＲＡＦＡＢＩＬＩＴＹ（Ｋａｒｌｓｓｏｎら、２ ０ ０ ８）。 ,2015b)個人の内部状態や環境によって変動する可能性があります。 その結果、行動の変化は遺伝的傾向を上書きし、MORsとBASの両方のベースライントーンを変更することができます。
我々の結果は、MORシステムの個人差がBIS依存的行動を説明しないことを示唆している。 これは、愛着不安とMORの利用可能性との間に関連性がないことを見出した我々の以前の研究と一致する（Nummenmaa et al. , 2015 ). 確かに、人間と動物の両方の研究ではなく、MORの、セロトニン作動性システムは、ビス依存回避機能をsubservingもっともらしい神経分子候補であることを示唆 セロトニン作動性系の活性化は、げっ歯類における回避行動にとって重要であり（Deakin and Graeff,1991）、セロトニントランスポーターの発現の遺伝的変異は、ヒトにおける急性脅威信号に対する恐怖回路の応答性に影響を及ぼす（Hariri et al. , 2002 ). 最後に、トリプトファン枯渇によるセロトニンレベルの急性低下は、罰依存性阻害を廃止する（Crockett et al. 、2009）、セロトニン系の個人差がBISの根底にある可能性があることを示唆している。 しかし、これは将来の研究でテストする必要があります。 私たちの研究の最も明白な制限は、直接的な措置の代わりに、報酬と罰の信号に対する感受性を評価するために自己報告を使用したことです。
制限
私たちの研究の最も明白な制限は、直接的な措置の代わりに、報酬と罰の信号に対する感受性を評価することです。 しかし、以前の研究では、これらの自己報告は、アプローチ/回避行動に従事する傾向を正確に反映していることが確立されている（Johnson et al. ら，２ ０ ０ ３；Ｃｏｐｌａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ６；Ｋｉｍｂｒｅｌら，２ ０ ０ ７；Ｍｏｌ． ら、2010）およびそれらは、神経画像化実験によって明らかにされたように、対応する神経回路の機能にも関連している（Beaver et al. ら，２ ０ ０ ６；Ｂａｒｒｏｓ−Ｌｏｓｃｅｒｔａｌｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ６ａ，ｂ；Ｈａｈｎら，２ ０ ０ ６ａ，ｂ． ら、２ ０ ０ ９；Ｓｉｍｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ０；Ｃｏｓｔｕｍｅｒｏ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2013 ). また、我々のアウトカム測定（BP ND）は、受容体密度、親和性および内因性神経伝達物質占有の量を区別しないことを強調しなければならない。 しかし、MOR密度自体は、主に長期的な内因性神経伝達物質のトーンによって決定されます: 低いオピオイドトーンは、高い受容体密度をもたらし、その逆もまた同様である（Ｍｃｃｏｎａｌｏｇｕｅ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ９；Ｌｅｓｓｃｈｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ３；Ｒａｊａｓｈｅｋａｒａ ｅ ｔ ａ ｌ． , 2003 ). したがって、ベースラインＭＯＲの利用可能性は、長期の内因性ＭＯＲトーンと関連していると仮定することができる。
結論
我々は、オピオイド作動性システムは、ヒトの健康な成人におけるBASではなく、BIS機能を仲介することを示しています。 高いBAS感度は、報酬と痛みの情報の処理に関与する脳領域における脳MORの可用性の上昇として明らかにされた。 したがって、BASとBISは独立した神経分子基盤を持っているように見えます。 全体として、これらのデータは、ベースラインの脳MOR可用性の個人差が、一部の人々が他の人よりも積極的に報酬を求める理由を説明し、報酬の信号に遭遇したときに私たちの行動的処分のための可能な神経生物学的説明を提供する可能性があることを示唆している。この研究は、フィンランドアカデミー（MIND program grant265915to L.N.、138145to I.P.J.、218072to R.H.）、ERC Starting Grant313000to L.N.、ERC Advanced Grant232946to R.H.によって支援されました。 資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、原稿の準備には何の役割もありませんでした。
利益相反。 何も宣言していない。
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