Alverhag y Martinの数学モデルは、4つのクラスター化されたサブシステム9からなる非線形動的システムである。 サブシステムは、人体の区画表現であり、各区画は、質量交換の重要なプロセスが実行される器官または組織を表す。 区画は、血流を介して相互接続されている。 次に、区画内の質量バランスによって、各サブシステムは、一つの溶質（すなわち、グルコース、インスリン、グルカゴン、またはインクレチン）の濃度を定量化する。 システムとその命名法の詳細な説明は、補足情報を見つけることができます。
このシステムは、非線形連続関数で構成される28個のOdeのセットです。 したがって、システム（x（t））の解は、初期条件が\（\mathbb{D}\）にある限り、ドメイン\（\mathbb{D}\）に存在することになります。 この作業の方法論的アプローチとして、システムの解は、状態空間理論からベクトルとして表されます。
ここで、\（x（t）=（x_1（t）、x_2（t）、\ldots、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{28}（t）、x_{the mathbb{D}\subset\mathbb{r}^{28}tは半定義された正であり、それは集合\(\mathbb{R}^{28}\)に属していることを意味します。}^{28}_{+}\). Eq.の状態定義を使用します。 （1）、システムは次のように定義されています。
モデルシミュレーションと初期化
Eqの数学モデル。 （2）首尾よく静脈内のブドウ糖の注入および口頭ブドウ糖のintake9の後で健康な人体の血ブドウ糖の原動力を模倣します。 上記の場合、システムへの入力には次のものが含まれていると見なされます: (i)連続静脈内グルコース注入速度(\(r_{IVG}\))であり、これはmg\(\cdot\)(dL\(\cdot\)分単位のインスリン速度としてシステムに導入される)\(^{-1}\), そして（ii）mgのシステムに導入され、胃の空けるプロセスに接続される口頭ブドウ糖の取入口（\（OGC_{0}\））（補足情報を見て下さい）。 システム（y）の出力は、それぞれ末梢組織中のグルコースおよびインスリン血管濃度に関係する\（x_6=G_{PV}\）および\（x_{14}=I_{PV}\）と考えられる。 Yの時間発展は、テスト中に患者の前腕の血液サンプルからグルコースおよびインスリン濃度が採取される臨床データとモデルシミュレーションを比較 すべてのシミュレーションのために、Eqのモデル。 (2)は、MATLAB18の関数ode45(Dormand-Prince)の変数ステップを使用して数値的に解かれました。 シミュレーション時間は、臨床試験の時間の長さとして定義された。モデルの初期化のために、患者の絶食状態における溶質濃度から基礎条件\(x^B\)および\(x_0\)を計算した。 条件\(x^B\)は、数日間にわたって収集された血液サンプルからの平均空腹時グルコースおよびインスリン濃度として決定され、これはそれぞれ\(x_6^B\)および\(x_{14}B B\)である。 条件\(x_0\)は、臨床試験のゼロ時の血液サンプルからの空腹時グルコースおよびインスリン濃度として決定され、これはそれぞれ\(x_6(0)\)および\(x_{14}(0)\)である。 数学的には、絶食状態は、系の定常状態（\(x^*\)）との生理学的対応を有する。 （2）、これは次のとおりです。
モデルの代謝率
補足情報に記載されているサブシステムは、グルコース、インスリン、グルカゴン、およびインクレチンの代謝率を表す関数 これらの代謝率は、区画内の質量蓄積の定数関数または線形関数、または代謝基礎率の乗法関数として数学的にモデル化される。 具体的には、グルコースおよびグルカゴンサブシステムにおける代謝速度は、以下の一般的な形式の乗法関数である:ここで、\(r^b\)は代謝率rの基礎値を表し、各mはグルコース（\(m^G\)）、インスリン（\(m^I\)）、グルカゴン（\(m^{\Gamma}\)）の正規化された濃度の単離された効果である。\(m^{\Gamma}\)は、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(M^{\Gamma}\)、\(m^{\Gamma}\)、\(M^{\Gamma}（R^n=R/r^b））の正規化された代謝率の（R^n=R/r^b）。 上記は、グルコース、インスリンおよびグルカゴンが基底であるとき、\(M^G=M^I=M^\Gamma=1\)を意味するので、\(r=r^B\)。 生物学的データ相関の特徴的なシグモイド非線形性を表すために、式中のシステムの状態である単離された効果を除いて、式中のシステムの状態であ （2）（すなわち、\(M_{HGP}I I\)および\(M_{HGU}I I\)）、すべての孤立効果は、状態の正規化された成分の双曲線正接関数であり、これは次のようになります。:m M（x_i^n）=\eta_{j_1}+\eta_{j_2}\tanh（\eta_{j_3}（x^n_I+\eta_{j_4}））\end{aligned}mここで、\（x^n_I=X_i|x_i^b\）は\（i\）のために\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）は\（i\）はh\{1,2,\ldots28\}}\)と\(\Eta_{j_1},\eta_{j_2},\ldots,\eta_{j_4}\in h\)と\(J_1,j_2\ldots j_4\in\mathbb{n}\le67\)は無次元パラメータです。 \(\Eta\)パラメータの公称値を含むリストは、補足情報にあります。 これらの値を使用して、システムはEq.2で定義されます。 （2）は健康な人体9の静脈内のブドウ糖の注入か口頭ブドウ糖の取入口の後で血ブドウ糖の原動力を模倣します。 T2DMの血ブドウ糖の原動力の数学モデル化のために、t2DMの病態生理学は特徴のhyperglycaemiaの責任がある代謝率を表す機能の変数の価値の変更によって 以上については”曲線近似”で説明する。何十年もの間、異なる研究は、健康なヒトにおけるT2DMの進行に関連する代謝の問題を同定してきた19,20。 これらの問題は、脂肪および炭水化物の代謝に関連していることが見出されている19,20。 この後者の代謝は、この研究の研究対象である。
主に、T2DMの病態生理は、19: （i）末梢組織によるグルコース取り込みに対するインスリンの障害効果として定義されるインスリン抵抗性、（ii）加速された糖新生による過剰な肝グルー 次に、システムの数学的関数をEq.2で計算します。 (2)上記の代謝率をモデル化することは、末梢グルコース取り込みにおけるインスリンの効果（すなわち、\(M_{PGU}^I\)）、グルコース、インスリン、およびグルカゴンの肝グルコース産生に対する効果（すなわち、\(M_{PGU}^I\)）である。 したがって、\(M_{HGP}G{G}\)、\(M_{Hgp}I{I_{\infty}}\)、および\(m_{Hgp}.{\Gamma_0}\)は、それぞれ、膵臓のインスリン放出（すなわち、\(R_{PIR}\)）である。 後述の代謝速度のパラメータの小さな変化は、モデル内の溶質濃度の変化をもたらすので、以下のセクションでは、Khalilからの感度分析の用語を採用する21。 従って、上記の代謝率は敏感な代謝率と呼ばれます。
以下では、敏感な代謝率は、T2DM患者の臨床データに適合するように選択されました。 明示的に、\(r_{PIR}\)のフィッティングは、T2DM患者における膵インスリン放出の第一段階の減少が示されるいくつかの臨床試験によって支持される22,23,24。 上記は、t2DM患者におけるインスリン放出の第一段階を減少させるために、labilコンパートメントからのインスリン放出に部分的な障害を誘導するための初期の提案と一致しています25。 上記のために、インスリン放出の第一段階（Xおよび\（P_\infty\））を表す関数、および放出される準備ができている不安定なインスリンの量の時間変化は、Khalil21のような感度分析によって研究され、溶液\（x（t;\eta、\pi_0）\）に対する感度に大きな寄与を示すパラメータを選択した。 選択されたパラメータは、T2DM患者の臨床データから同定された。 残りのパラメータは変更されませんでした。
静的および動的近似アプローチ
パラメータフィッティング問題を解決するには、二つのことが必要です:
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T2DM患者の臨床データのセット。
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このようなデータを敏感な代謝率を表す関数に適合させる数学的方法。
単離された効果フィッティングに使用される臨床データのセットは、T2DM患者の選択された臨床試験から得られた。 選択された記事のそれぞれの条件は、Refで数学的モデリングのために最初に考慮されたものと一致しています。10. これらの条件は表1にまとめられています。 選択された記事では、臨床データは、T2DM以外の有意な病歴を有さない個体の集合\(n_p\)から採取された。 それにもかかわらず、曲線近似のために、我々は、\(n_p\)被験者の溶質濃度の局所的変化に対する組織/器官応答の報告された平均値を使用した。\(n_p\)被験者 もともと、代謝率\(r_{PIR}\)を数学的にモデル化するために、Grodskyはrats25で単離された灌流膵臓を用いた段階的なグルコース段階応答からデータを得た。 ヒトからこのデータを得ることは不可能であるので、この代謝率の選択されたパラメータは、システムの入出力アプローチからの臨床データを使用して、第 (2). データはＤｅｆｒｏｎｚｏらのＯＧＴＴから取得した。ここで、経口摂取に対する血漿グルコースおよびインスリン応答を、1g/kg体重の経口グルコースの消費後の九つのT2DM被験者において測定した。
ここで、zと\（\bar{y}\）はn個の観測値を含むベクトルであり、\（\theta\in\mathbb{R}^{p\times1}\）は敏感な代謝率のp個の未知のパラメータのベクトルである。 \(\Theta\)を推定するために、gのn値がすべてのzに対して計算されます。 次に、\(\hat{\theta}\)は、\(\theta\)に対応するパラメータのベクトルの推定であり、目的関数\(Q(\theta)\)の残差二乗和をいくつかの実現可能なパラメータ\(\theta\ge0\subset\Theta\)のベクトル上で最小化します。\(\hat{\theta}\)は、\(\theta\)に対応するパラメータのベクトルの推定です。\(\hat{\theta}\)は、\(\hat{\theta}\)に対応するパラメータのベクトルの推定です。 敏感な代謝率の単離された効果は、LSMの静的アプローチによって臨床データに適合した。 その後、LMSの動的アプローチを使用して、\(r_{PIR}\)関数のパラメータを識別しました。 以下では、両方の手法が説明される。
静的なアプローチでは、Eqからの未知のパラメータ。 (5)は\(\theta=^T\)としてグループ化されます。 ベクトル\(\hat{\theta}\)は、次の目的関数を使用して反復プロセスで推定されます。
ここで、\(y_k\)は、正規化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化された標準化t2dm患者の代謝率は、参照の基礎値を尊重します。ここで、\(z_k\)は、前腕から得られた正規化溶質濃度の平均の臨床データである。\(z_k\)は、前腕から得られた正規化溶質濃度の平均の臨床データである。\( 目的関数の最小化は次の式で表されます。 (7)はMATLAB18のoptimization toolboxの関数lsqcurvefitで数値的に解かれました。 \(\Hat{\theta}\)を見つけるために使用される反復アルゴリズムは、Li28で提案された’trust-region reflective’でした。 近似後、(\(z_k\),\(y_k\))は、近似された分離効果関数とグラフィカルに比較されます。 次に、\(\theta\)のパラメータの値を\(\hat{\theta}\)の値に置き換えました。力学的アプローチでは、\(r_{PIR}\)から選択されたパラメータは\(\theta=T T\)と\(l_1,l_2,\ldots l_6\in\mathbb{N}\le67\)でグループ化されました。 ベクトル\(\hat{\theta}\)は、次の目的関数を使用して反復プロセスを使用して推定されました:$ $\sum_{k=1}^{n}\left（\frac{y_{1k}-f_1（z_k、\theta）}{w_1}\right）2 2+\left（\frac{y_{2k}-f_2（z_k、\theta）}{w_2}\right）end2\right）end{1/2}\end{aligned}end
臨床データとT2DMモデルの比較
T2DMモデルは、異なる刺激の後に血糖動態が観察されるT2DMの臨床試験と比較するために数値的にシ 体内へのグルコースのエントリのルートは、全体的なグルコースhomeostasis26本質的な役割を果たしていることを考慮すると、T2DMモデルは、次のテストのためにシミュ: (i)静脈内注入の急速な応答を考慮するプログラムされた等級別にされた静脈内のブドウ糖の注入テスト(PGIGI)、および(ii)ブドウ糖の50g(50g-OGTT)の線量を考慮するOGTT、および75gのブドウ糖の線量(75g-OGTT)胃の空けるプロセスによる血ブドウ糖の変更、およびインクレチンの効果を考慮するため。DMT2モデルとPGIGIテストを比較するために使用された臨床データは、Carperntier et al.29. この試験では、グルコースを、ＤＭＴ２を有する合計７人の被験者に静脈内投与した（すなわち、\(n_p=7\)）。 数学的には、これはグルコースが\(ogc_0=0\)の間に\(r_{IVG}\)を介して供給されたということです。 試験の持続時間は、以下のように分配された270分であった：基礎サンプリング期間は、0から30分まで\（r_{IVG}=0\）であったと考えられ、この後、静脈内グルコース注入}=1, 2, 3, 4, 6\), それぞれ40分間、8mg(dL分)\({{-1}\)を投与した。 モデルシミュレーションの条件は、\(G_{PV}B B=G_{PV}(0)=157.5\)mg dL\(I{-1}\)、および\(I_{PV}B B=I_{PV}(0)=13.02\)mU\(\hbox{L}.{-1}\)であった。DMT2モデルとOGTTを比較するために使用された臨床データは、Firth et al.およびＭａｒｉ ｅ ｔ ａ ｌ．31. これらの試験では、50および75gの経口グルコースを、それぞれDMT2を有する合計13および46の被験者によって消費した（すなわち、\(n_p=13\)または\(n_p=46\)）。 数学的には、これはグルコースが\(OGC_0\)を介して供給され、\(r_{IVG}=0\)であったということです。 OGTTの場合、シミュレーションの持続時間は180分でした。 モデルシミュレーションの条件は、50g-OGTTについて、\(OGC_0=\)50,000mg、\(G_{PV}B B=G_{PV}(0)=185\)mg dL\(I{-1}\)、および\(I_{PV}B B=I_{PV}(0)=14\)mU L\(.{-1}\)であった。 さらに、モデルシミュレーションの条件は、75g-OGTTについて、\(OGC_0=\)75,000mg、\(G_{PV}B B=G_{PV}(0)=176\)mg dL\(I{-1}\)、および\(I_{PV}B B=I_{PV}(0)=11.2\)mU L\(.{-1}\)であった。臨床データとモデルシミュレーションの違いは、次の統計式で定量化しました。
ここで、\（s_E=\sum_{s=1}^n（x_6（t_s）-g（T_s））であり、Ｇは、時刻\(t_s\)におけるｔ２ｄｍ患者から採取されたグルコース濃度である。 すべての臨床試験はパラメータフィッティングに使用されたものとは異なっていた。