Annals of The American Thoracic Society

図1。 左心臓生理食塩水コントラストを有する心臓の四室頂端図は、（Ａ）被験者において300ワットでの運動中（＃221）、（Ｂ）被験者において（＃007）、Fio2=0を呼吸している間、安静時に存在する。１ ０分間、（Ｃ）静脈内エピネフリン中の安静時（３ ２ ０ｎｇ／ｋｇ／分）呼吸室空気中で左心臓コントラストが存在しない状態の被験者（＃０ ０ ７）、（Ｄ）１ ０ ０％Ｏ２を呼吸する被験者（＃２ ２ １）中の２ ５ ０ワッあまり明確に定義されていないのは、これらの血管チャネルを通る血流がヒトにおける酸素の機能的に必然的な右から左への分流に寄与する程度である（20）。 Sticklandらによる精緻な研究（21）は、運動中の肺内動静脈吻合を通る血流と、運動時に正常に起こる肺胞から動脈への酸素差のよく知られた拡大との間に相関関係を示した（22）。 このグループはその後、安静時のカテコールアミン注入中にシャント画分（Q.S/Q.T）の増加を示し（18）、これらの経路を通る血流が実際に肺ガス交換効率に負の影 しかし、これらの薬理学的に増加した心拍出量の条件下では、換気から灌流への異質性の増加も起こり、動脈低酸素血症に寄与している可能性があることに留意すべきである。

この分野での論争は、上記で強調された研究から引き出された結論は、wagnerらの多重不活性ガス除去技術（MIGET）を使用した研究に基づいた長年の結論と対立しているという事実に由来する。 これらの著者は一貫して、肺内動静脈シャントのガス交換効率への貢献と健康な人間の被験者における運動中の肺胞-動脈酸素勾配（a-ado2）の拡大が最小であることを報告している（23）、彼らはシャント（24）の検出のための100％O2技術を使用することによって実証する点である。 しかし、これらのガス交換依存技術から得られた結論を解釈する際には、他の実験的観測を考慮する必要があります。 我々は、健康なヒトにおける運動中の肺内動静脈吻合を通る血流が、吸入空気を100％O2に置き換えると防止または有意に減少することを実証した（図1Dおよび1E）。 この知見は、気泡（12）の外部分圧環境を変化させた結果ではなく、我々の観察は、100％O2（16）で換気された麻酔犬における微小球の静脈内注射を用いた作業によ

一緒に、これらのデータは、被験者が100％O2を呼吸しているときに肺内動静脈吻合を通る血流が検出されない可能性があることを示唆しています。100％O2を呼吸することは、新生児の動脈管の高酸素誘発閉鎖と同様に、成人ではこれらの経路を通る血流を実際に妨げる可能性があるためです。 さらに、一般集団における卵円孔（PFO）の約40％の有病率（8、9、26）、およびPFOを有する健康なヒト被験者がPFOのない被験者（27）よりも広いa-ado2を有するという私たちの最近の知見を考えると、MIGETを用いた研究は、少なくともいくつかの被験者において小さくても有意な心内シャントの存在を報告していないことは興味深いことである。

論争の理由の一つは、MIGETや100％O2技術などのガス交換依存的な方法を用いた研究の解釈は、非乳頭または前乳頭ガス交換によって複雑になる可能性が 同様に、微小球の静脈内注射、マクロ凝集アルブミン、または生理食塩水のコントラスト気泡などの血流ベースの技術を使用すると、大径の肺動静脈吻合および心内経路を通る右から左の血流の検出が可能になるが、これらの技術は肺ガス交換に関する情報を提供しない。 さらにこれを複雑にするのは、100％酸素の吸入は、100％O2を呼吸することが肺内動静脈吻合を通る実験トレーサーの流れを妨げるため、肺内動静脈吻合を通る血流の寄与を、動脈低酸素血症への拡散制限および換気から灌流への不一致の寄与から分離するために使用することができないという事実である。 したがって、この論争を解決するためには、肺内動静脈吻合を通る血流を同時に変化させることなく、拡散制限と換気から灌流への不一致の肺ガス交換への影響を排除することができる慎重に設計された実験が必要である。

出生後のヒト肺における血液媒介トレーサー技術によって検出された肺内動静脈チャネルの起源および位置は不明のままである。 免疫組織化学によって増強された三次元解剖学的再建技術を用いて、Galambosと同僚は、早産後にBPDで死亡した乳児の肺の肺動脈と静脈チャネルとの間に橋渡しする拡張された血液で満たされた血管を直接視覚化した。 これらの異常血管チャンネルは多数であり，気管支血管束内に広く分布していた。 今回、Galambosたちは、肺内動静脈吻合による血液の右から左へのシャントが、これらの新生児が経験する重症で難治性の低酸素血症に重要な寄与をしているという仮説を提示した。 Loveringと同僚による研究では、BPDの成人生存者（30、31）の運動中に肺内動静脈吻合を通る血流が、満期生まれの成人で観察されるのと同様の程度に発生することが報告されており、異常な肺血管発達がBPDに関連していることが知られているように、これらの血管の成熟がBPDに屈する乳児では不適切に調節される可能性があることが示唆されている。実際、発達中の肺の血管は、発達中の気道と一緒に受動的に形成される傍観者だけではないことが認識されています。

実際、発達中の肺の血管は、発達中の気道と一緒に受動的に形成される。 逆に、肺血管の発達は、正常な肺胞の成長の調節に積極的に寄与する。 これは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）または一酸化窒素（ＮＯ）などの種々の血管新生成長因子をコードする遺伝子の薬理学的および遺伝子操作によって説明される。 例えば、げっ歯類肺の発達の肺胞期の間のＶＥＧＦの阻害は、ＢＰＤから死にかけている乳児に見られる組織学的変化を連想させる肺毛細血管の数の減少と共に、 逆に、VEGFの活性化は、慢性的に高酸素症に曝された新生児ラットにおける正常な肺胞および肺血管の成長を回復させることができる（33、34）。 したがって、肺血管発達は、非常に時期尚早に生まれた乳児では深く損なわれている。 これらの乳児は、気道および血管が並置されるようになるときに、管腔の後期段階で生まれます。 肺胞構造はまだ形成されていない。 出生前（炎症、成長制限）および出生後（換気、酸素化、感染症、および最適以下の栄養）の変化は、さらに正常な肺の発達を妨げる。 結果として、「新しい」ＢＰＤ（Ｎｏｒｔｈｗａｙおよび共同研究者によって最初に記載された慢性肺疾患とは対照的に）は、肺胞の成長および希薄化の障害または肺毛細血管の異常な分布を特徴とする（３ ６）。 したがって、Galambosらによって”肺内動静脈吻合血管”または”IAAV”と呼ばれる肺内動静脈吻合の退行は、非常に時期尚早に生まれた乳児では起こらないと考えられる。 肺内動静脈吻合血管は、運動中に健康なヒトで同じ理由で起こることが示唆されているように、肺高血圧症を軽減するためのポップオフバルブとし

Galambosと同僚は、吻合部が起源で静脈であることを示唆している。 発達中の肺における肺静脈の反応性は十分に記載されている（37、38）。 従って、これらの分路の持続は極度な未熟児のhypoxemicエピソードの存在を説明するかもしれません。 BPDのない患者でさえ、未熟児の無呼吸に起因する低酸素血症のエピソードは、実際には持続的なIAAVの結果である可能性がある。

興味深いことに、高酸素ラットと慢性換気羊—BPDを模倣するために使用される両方の実験モデル—経験鈍化低酸素肺血管収縮。 これは、肺血管緊張を調節することが知られている酸素感受性カリウムK（v）チャネルの発現/活性の低下によるものであった（39）。 ＩＡＡＶの持続性は肺血管緊張の異常調節にも寄与していると考えられる。 ＢＰＤのいくつかの小型および大型の動物モデルは、治療標的を同定するために、新生児期におけるそのようなＩＡＡＶのｉｎ ｖｉｖｏでの解剖学的構造および病態生理をさらに探求する機会を提供する。

羊の臨床的および実験的研究からの証拠は、肺循環が胎児期に似たより退行状態にリモデリングすることができるという概念を支持している。 今回、McMullanたちは(4)心エコー検査により、動静脈シャントは胎児および新生児の子羊には存在するが、高齢の(4+週齢の)子羊および羊には存在しないことを実証し、シャントは成熟とともに退行する早期の肺発達の正常な状態である可能性が高いと結論づけた。

空洞肺吻合の外科的構築は、三尖閉鎖症などの先天性心疾患を有する小児の外科的緩和の中間段階として、肺血流の増強（肺から全身血流比を増加させる）のための標準的な手段である。 もともとGlennとPatiñoによって導入されたように、右肺動脈シャントへの片側上大静脈が構築されました（40）。 しかし、この”古典的な”グレンシャントを受けた子供たちは、肺内動静脈シャントを開発しました。 動静脈シャントは、一般的に、上大静脈と下大静脈の両方が肺動脈に吻合される双方向グレンシャント（現在は排他的に使用されている）の使用によっ したがって、下大静脈（すなわち、肝臓）の血流を含むことは、動静脈奇形の形成を防止し、謎の”肝”因子が何らかの形で肺動静脈シャントを調節するとい

肺動静脈シャントは、肝臓から肺への血液の直接の流れを中断することによって、ヒツジにおいて実験的に誘導することができる。 推定肝因子の役割を支持する実験的証拠は、古典的なグレン吻合（すなわち、RPA接続へのSVC）が排他的にIVC（および冠状静脈）血流を受けている対側肺がシャントの自由であった間、肺に動静脈シャントを誘導することを示したMcMullanと同僚（41）によって報告された。 彼らはまた、罹患した肺の動静脈シャント血管の解剖学的証拠を報告した。

一緒に、これらの研究者の仕事は、肝臓から肺への正常な直接血流が中断される条件下で、前毛細血管肺血管系が動静脈シャントの状態に再構 注目すべきは，肝疾患が肝肺症候群の構成要素である肺内動静脈シャントを誘発することを臨床的証拠が示唆していることである。 重要なのは、すべての”後天性”動静脈シャント血管が肝臓の影響を持つように見えるわけではないことです: 遺伝性出血性毛細血管拡張症および脳動静脈奇形は、明らかに認識された肝臓のリンクを持っていません。

AnnalsATSのこの問題と現在の記事で議論されているGalambosらの研究の結果を考えると、誘導された解剖学的肺動静脈シャントは、さらなる探求に値する肝機能 酸素は、実際には、身体が精巧な防御システム（すなわち、抗酸化分子および還元酵素）を開発した非常に有毒な化学物質である。 肝臓は、酸化防止剤（例えば、還元グルタチオン）の生産および再充電の主要な部位である。 BPDでは、生理上レベルの酸素への曝露が延長され、シャントが発症する。 古典的なグレン吻合では、還元されたグルタチオンの肺への直接送達が中断され、シャントを誘導するが、現在実施されている双方向グレンは、正常ではないにしても十分なレベルのGSHおよび抗酸化物質を肺に提供する可能性が高く、おそらくその結果、動静脈シャントが発生すると報告されていない。 死亡した重度のBPD患者の血液の総抗酸化能と対照被験者の血液の総抗酸化能を比較した場合、私たちは何を見つけることができますか？

要約すると、我々はここでは、肺内動静脈吻合は、成熟しただけでなく、胎児の肺に存在し、生理学的および病態生理学的条件の両方の下でガス交換の非効率性に寄与する可能性があることを主張してきた。 我々は、動脈低酸素血症にこれらの血管チャネルの貢献に焦点を当てているが、それはまた、大口径の肺内動静脈吻合は、いくつかのcryptogenicストーク（42）を説明するこ それにもかかわらず、これらの船舶の規制、および正確な役割は、調査のための熟した領域を提供してしっかりと確立されています。

人間の肺の動静脈シャント。 Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ１ ９ ５ ０；７ ５：８ ２ ７−８ ２ ９。

健康な人間およびヒヒの肺の25-および50-micromの動静脈の細道の直接デモンストレーション。 Ａ Ｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈ Ｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ２ ０ ０ ７；２ ９ ２：Ｈ１ ７ ７ ７−Ｈ１ ７ ８ １．

気管支肺異形成：すべての血管はどこに行ったのですか？ 慢性肺疾患における血管新生成長因子の役割。 Am J Respir Crit Care Med2007;175:978-985.