James. W.LeDuc、James E.Childs、Greg E.Glass、A.J.Watson*
腎症候群を伴う出血熱（HFRS）は、米国の臨床医の間で広く認識されていない疾患であるが、実際には世界の多くの地域でかなりの意義 このシンドロームはウイルスの新しく確認された属、家族Bunyaviridae1の属Hantavirusによって、引き起こされ、これらのウイルスははっきり激しい腎不全を引き起こし、慢性の腎疾患のそれに続く開発に人をし向けるかもしれないという成長の証拠があるので特別な興味である。
ハンタウイルス感染によるヒトの病気は、神秘的な”新しい”病気、韓国の出血熱が国連軍の間で見られた韓国の紛争中に西洋医学の注目を集めました。 当時2,000人以上のアメリカ人が 軍は感染し、多くの死者が2人発生した。 当時の最も著名な医学者の何人かによる激しい調査にもかかわらず、原因物質は同定されず、病因物質が最終的に発見されたのは1976年までではなかった3。
韓国のソウルで働いているHo Wang Lee博士と共同研究者は、韓国の出血熱を引き起こすウイルスを最初に分離しました。 彼らは、非武装地帯に近い韓国の風土病地域を横断するHantaan川に敬意を表して”Hantaanウイルス”と命名しました。 このウイルスはストライプフィールドマウスApodemusagrariusの肺組織から単離され、この種は現在、ウイルス3の主要なげっ歯類宿主として認識されている。
その最初の単離の一年か二年以内に、Hantaanウイルスは、血清学的試験の開発を可能にした細胞培養で成長するように適応されました4。 ウイルスと血清学的検査の両方の利用可能性により、天然げっ歯類宿主の実験的感染が行われ、これらの研究を通じて、ハンタウイルスの重要な特徴の一つが発見された。 短いウイルス血症はseronegative Apodemusagrariusの実験接種に続く。 続いて、hantaviral抗原は多くの主要な器官の月に週の間探索可能ですが、最も重大に、伝染性のウイルスは齧歯動物の生命の持続期間の唾液、糞便および特に尿 このウイルスの脱落は、血清中に間接免疫蛍光抗体（IFA）と中和抗体の両方が存在するにもかかわらず起こる5。 したがって、感染したげっ歯類は感染性ウイルスの持続的な供給源となり、感染したげっ歯類の尿や糞便中に排泄されるエアロゾル化ウイルスを介して人間の感染がほとんど起こると考えられている。 慢性的に感染したげっ歯類による感染性ウイルスのこの永続的な脱落は、すべてのハンタウイルスおよびそのげっ歯類宿主の一般的な特徴であり、このウイルス群の疫学において重要な側面である6。
急性ハンタウイルス感染症は、典型的には突然の発症、発熱、腎機能障害、およびしばしば出血性症状を含む広範囲の病気を引き起こす7。 腎症候群を伴う出血熱という名前は、ハンタウイルス感染によるすべてのヒト疾患をカバーするために世界保健機関によって提案されている8。 不十分な治療施設が存在するアジアおよびヨーロッパの一部では、死亡率は10％を超える可能性があり、現代の治療であっても、HFRSのいくつかの形態では5％
韓国紛争中に出血熱委員会によって非常に興味深い血清セットが収集されました。 この委員会は、韓国の軍隊の間で見られた”新しい”出血熱を調査するために軍隊によって結成されました。 彼らは最終的に原因物質を単離することができませんでしたが、彼らは臨床疾患とその治療の両方についてかなりの知識を開発しました。 彼らはまた、研究された患者から急性および回復期の血清を体系的に収集した。 このコレクションはそのまま残り、我々は最近、過去のhantaviral感染9の証拠のためにこれらの血清をテストしました。
血清は長年にわたって三つの金属トランクに保管されていました。 コレクションは非常に慎重に梱包され、驚くべきことに、チューブのほとんどが保管中の長年の間に壊れていませんでした。 コレクションには3つのサイズの保存された血清が含まれており、各チューブには患者の名前と番号、収集日、量、および病気の日を表すと考えられる「DD」 ラベル上の情報は、私たちが見つけた唯一の患者データであるため、結果を提示するときに発症後の日数を計算するためにこれを使用しました。
各血清サンプルは、ハンタウイルス抗原、およびIgMおよびIgG抗体の存在について酵素免疫測定法によって試験した。 各患者の最後の血清もプラーク還元中和試験によって試験し、どのハンタウイルス株が感染の原因であるかを決定した。
私たちは600人の患者から245人の血清をテストし、15人の患者だけが病気の過程で抗ハンタウイルス抗体を開発することができませんでした。 これらの血清のいくつかは、唯一のサンプルが得られた患者からのものであり、おそらく病気の早期に死亡した患者を表すことができたが、陰性血清の大部分は、複数のサンプルが得られ、ハンタウイルス以外の感染症を表すように見える患者からのものであった。 最悪の場合の数字を使用して、委員会の臨床医は、少なくとも94％の時間で臨床診断において正確であった。
これらの結果は、急性HFRSの診断のための選択の方法としてIgMキャプチャアッセイの有用性を実証しています。
これらの結果は、急性HFRSの診断のた これは、初期血清中のハンタウイルス抗原を検出する試みに失敗したときにさらに施行された。 プラーク還元中和試験によって各患者から採取した最後の血清を試験したところ、Hantaanウイルスのプロトタイプに最も高い力価を見出し、このウイルスが
これらの結果は、韓国の紛争中に米軍の間で見られる病気が実際にハンターンウイルス感染によるものであることを確認しています。 臨床診断のこの確認、および急性疾患の間に描かれた血清の利用可能性は、我々が後で提案するいくつかのフォローアップ研究において非常に有用であ
nephropathia epidemicaは、スカンジナビア、西ソビエト連邦、およびヨーロッパの多くに見られる腎症候群を伴う出血熱の重症度の低い形態である。 この病気は1930年代10、11の間に医学文献で最初に記述され、腎臓シンドロームの出血性熱のそれとアジアの形態間の類似はしばらくの間知られていました12。 アジアのHantaanウイルスのように、puumalaウイルス、nephropathiaのepidemicaの原因はまた齧歯動物のホスト、この場合銀行vole、Clethrionomysglareolus13,14と関連付けられます。 Epidemica nephropathiaの臨床細部は顕著な特徴として腎臓の機能障害を用いるアジアの形態に非常に類似していますが、一般にアジアのhantaviral伝染の深刻な出血性の明示およ
腎症候群を伴う重度の出血熱は、ヨーロッパのバルカン地域で発生し、ギリシャでは約15％の死亡率が記録されています16。 臨床的疾患は、スカンジナビアおよび西ヨーロッパの軽度の腎症流行よりも、アジアで見られるように、ハンターンウイルスによるものとより密接に類似している。 ウイルスは急性病気のギリシャの患者から隔離され、プロトタイプHantaanのウイルスに抗原的に類似しているが、特定の認識を可能にするには十分に明瞭; 我々は、この明らかに新しいハンタウイルス17のための名前Porogiaウイルスを提案しています。 このウイルスの天然宿主の調査は、黄色の首のマウス、Apodemusflavicollisは、Porogiaウイルス18の最も可能性の高い貯水池であることを示しています。
これまでに議論されたハンタウイルスに関して簡単に要約すると、腎症候群を伴う出血熱と地域的に関連する三つの異なるハンタウイルスが認 Hantaanのウイルスはアジアにあり、腎臓シンドロームの出血性熱の厳しい形態に穏健派に局部的に呼ばれた韓国の出血性熱か伝染性出血性熱に責任があ Puumalaウイルスはスカンジナビア、西ソビエト連邦、およびヨーロッパの多くにあり、nephropathia epidemicaと呼ばれるHFRSのより少なく厳しい形態を引き起こします。 Porogiaウイルス、およびおそらくいくつかの他の密接に関連する株は、バルカン地域で発見され、HFRSの重度のフォームを引き起こします。
ソウルウイルスは、国内のラットに関連付けられている別の別個のハンタウイルスです。 ソウルウイルスの物語は1980年代初頭に始まり、再び、Ho Wang Leeと彼の韓国の同僚は、その発見に重要な役割を果たしました19。 Ｈａｎｔａａｎウイルスの血清学的検査の助けを借りて，韓国出血熱の風土病地域から遠く離れた韓国の都市部に居住している患者の間で腎症候群を伴う出血熱と診断した。 患者は都市居住者であり、都市外での旅行歴のない人々であった。 患者の家の周りに小さなげっ歯類を収集しようとしたとき、Apodemusは見つかりませんでした; しかし，家畜ラット（Ｒａｔｔｕｓｒａｔｔｕｓ，Ｒ．ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）が存在し，ｈａｎｔａａｎウイルスと思われるものに対する抗原と抗体の両方が検出された。 しかし、より具体的な技術を用いたその後の研究では、国内のラットのウイルスは、プロトタイプHantaanウイルスと密接に関連する別個の薬剤であるこ それは最初に隔離された韓国の都市にちなんで、ソウルウイルスと命名されました。
その後すぐに、この新たに認識されたウイルス20の分布を決定するために、国内ラットのグローバルserosurveyを開始しました。 抗体陽性ラットは世界の多くの地域で発見され、ウイルス自体は新しいものではなく、むしろそれを検出する能力が変化したことを示唆しています。
私たちは、国内のラットの間でこのウイルスの維持を調査するために、ローカルに私たちの努力を集中しました。 私たちは、ごみやゴミがたくさんあり、ラットが一般的な地域で、メリーランド州ボルチモアの都心部の地域に集中しました。 私たちは、これらの地域のラット集団におけるハンタウイルスを数年間研究してきましたが、この環境ではラットの間で特に一般的なソウル様ウイ
そこで捕獲されたラットからソウル様ウイルスの株を単離し、これらの集団におけるハンタウイルス抗体の有病率を監視している22。 我々は、年齢の良い推定値である様々なボディマスグループによって血清陽性パーセントを調べ、最低質量群、または最年少の年齢群の動物の約三分の一は、ハンタウイルス22に対する抗体を持っていたことがわかりました。 我々は、これが今後数週間にわたって失われた母体抗体であり、約200-g質量群での有病率の低下に反映されていると考えている。 ラットが老化するにつれて、有病率は増加し、最も重い集団群では事実上すべてが陽性であり、人口の最も古いセグメントを表す。
このような感染ラットの豊富さは、居住者の人口と共存し、ソウルウイルスが明白な人間の病気を引き起こす可能性があることをアジアで認識し、我々は次のボルチモアの住民の間で人間の感染を文書化しようとしました。
まず、多くの感染ラットが発見された近所にある性病クリニックを訪れる2,470人をサンプリングしました（表1）。 ここでサンプリングされた人口は、20代半ばの若者で、主に黒人男性で、社会経済的地位が低い23人でした。 このサンプルから六人は明らかに千あたり2.4の抗体有病率をもたらし、ハンタウイルスのローカルラット媒介株に感染していました。P>
表1
メリーランド州ボルチモアの選択された集団の中でハンタウイルスに対する抗体の有病率。 次に、250mg/24時間を超えるタンパク尿を患っていたジョンズ・ホプキンス病院で見られた1,250人の患者を調べた（表1）。 この人口はまた、感染したラットが一般的である都心部のボルチモアの場所から引き出されました。 このグループでサンプリングされた人は、典型的には40代半ばで、主に黒人女性であり、再びより低い社会経済的地域からのものであった。 我々は、このグループで15人の抗体陽性を発見した、五倍高い有病率のために、千あたり12で。
血清陽性患者のいずれも急性HFRSの証拠を持っていなかったが、すべてが慢性疾患のいくつかのフォームを持っていました24。 それぞれの血清陽性を年齢および性別別にこの同じ集団からの五つの血清陰性対照と一致させようとしたところ、糖尿病の割合は有意に異ならなかったが、血清陽性者は高血圧、慢性腎疾患、または脳血管事故の病歴を有する可能性が有意に高いことが分かった（表2）。 Johns Hopkinsの病院からのnephrologistはそれから血清学の状態の知識なしで腎臓病の根本的な第一次診断のための図表を、見直した。 診断は、報告された履歴、検査、検査室検査およびx線撮影、および利用可能な場合の生検に基づいていた。 高血圧性腎疾患は血清陽性薬の中で最も一般的な診断であった。 これらの結果は、真性糖尿病が腎疾患の最も一般的な原因であった一致したコントロールのものとは有意に異なっていた; 薬物乱用、多嚢胞性疾患、糸球体腎炎などの他の要因は二次的であった（表3）。 見られた違いは、レースだけでは説明できませんでした。P>
表2
ボルチモア、メリーランド州、ケースコントロール研究、1986-88における慢性疾患の有病率のためのハンタウイルス血清陽性およびハンタウ
表3
メリーランド州ボルチモアにおける慢性腎疾患の特定の原因、ケースコントロール研究、1986-88。 最後に、ボルチモアの慢性腎透析ユニットを利用している402人の患者を対象とした血清学的調査（表1）。 これらの血清では個々の識別子と個人履歴は利用できなかったが，人口年齢分布と性比はＪｏｈｎｓｈｏｐｋｉｎｓ病院の人口と同様であった。 このグループの確認されたseroprevalence率は20/1,000、サンプリングされた任意のグループの最高でした。
これらの血清学的結果は、ボルチモアの人口の異なるセグメントから引き出されているが、彼らはいくつかの共通の特徴を共有し、米国で見ら
ハンタウイルス感染後の長期腎機能障害の可能性は十分に研究されていない。 最も初期の研究の一つは、医療フォローアップ機関25のスタッフを含むRubiniと彼の同僚によって行われました。 彼らは、ほとんどの症例が感染してから約3〜5年後の1956年に、ハンタウイルス感染症を患っていた朝鮮戦争の退役軍人と、一致した対照群を調べた。 この研究は、HFRS症例の尿生殖器入院率が、元の疾患の重症度とともに増加した率で有意に増加したことを発見した点で注目に値するものであった。 その他の所見としては，低体温症，持続性軽度アルブミン尿症，初期高血圧症の示唆があった。 慢性腎機能障害のこれらの初期の兆候は、患者の状態がボルチモアの住民の間で見られるものと同様の状態に時間をかけて進化する可能性がある興味深いことに、この研究からのファイルはまだフォローアップ機関に存在しています。
興味深いことに、この研究からのファイルは、追跡エージェンシーに存在しています。 明らかに、この人口をもう一度見ることが必死に必要であり、フォローアップ機関とUSAMRIIDとの共同研究が現在開発されています。
我々はまた、ヨーロッパのバルカン地域の同僚に、血清学的に確認されたHFRS患者を慢性腎不全の証拠について調べることを奨励し、その結果を表4 26、27、28、29 急性疾患を生き延びた人の約10％が慢性腎不全の証拠を残していた。 これらの数値は、病院からの退院から発症後約5年までの間に採取された腎機能評価に基づいています。 5年は、HFRSがこの分野で正確に診断された最長の期間を表しているため、感染した患者を長期間追跡することはできません。 それにもかかわらず、慢性腎不全は急性疾患の間に入院するのに十分な病気の患者の間で珍しい後遺症ではないことを示唆しているいくつかの異 我々は、時間をかけてこれらの患者を検討し続けている、と我々はボルチモアで見られるように、地域の長期居住者の間で血清陽性と慢性腎疾患または高血圧との間に相関があるかどうかを判断しようとしています。p>
表4
ユーゴスラビアおよびギリシャで診断された血清学的に確認された患者のHFRSの後遺症としての慢性腎不全。 要約すると、過去10年間は、腎症候群を伴う出血熱に関する豊富な新しい知識をもたらしました。 我々は現在、いくつかの異なるウイルスが臨床的に同様の疾患を引き起こす可能性があることを知っており、これは総称して腎症候群を伴う出血熱 これらのウイルスは、慢性的に感染したげっ歯類によって自然界に維持され、一度疑われるよりもはるかに広く分布しています。 急性ＨＦＲＳを迅速かつ正確に診断する立場にあり，過去のハンタウイルス感染がその後の慢性腎疾患の発症と関連している可能性があることを示唆する予備的証拠を有する。
この協会の証明を提供することは例外的な課題であり、フォローアップ機関、国防総省、および退役軍人局のリソースは、この質問に決定的に答えるのに ハンタウイルス感染症は、兵役の一環として、またはここで米国では、地元の感染ラットから海外のいずれかを取得することができます;しかし、感染源に関係なく、何人かの患者が慢性腎疾患およびおそらく末期腎不全に進行するという証拠が増えています。 米国は腎臓および泌尿器疾患の医療に年間300億ドル以上を費やしており、約300億ドルは末期腎疾患を持つ人々のための透析および移植のためのメディケアの支払いであると推定されている。 この負担のほんの一部でさえ、私たちがボルチモアの透析ユニットで見つけた2％のハンタウイルス感染によるものであれば、私たちは国として、この病気に年間約60百万ドルを費やしています。 明らかに、私たちはこの質問を未解決のままにする余裕はありません。
脚注
*
James W.LeDucは、米国陸軍感染症医学研究所（USAMRIID）、Ft。 Detrick,Frederick,Maryland;James E.ChildsとGreg E.GlassはJohns Hopkins University School of Hygiene and Public Health,Baltimore,Maryland;a.J.WatsonはJohns Hopkins University,Baltimore,Maryland;J.J.WatsonはJohns Hopkins University,Baltimore,Maryland;J.J.WatsonはJohns Hopkins University,Baltimore,Maryland;J. James W.LeDuc,Disease Assessment Division,USAMRIID,Ftへの対応。 Detrick,Frederick,MD21701-5011. 著者の見解は、この報告書を無制限に配布して公開することを承認した陸軍省または国防総省の立場を反映することを意図していません。p>