Diureticsは、日常的な臨床診療において最も一般的に使用される薬理学的グループの一つです。 それらの薬物動態学的および薬力学的特異性の知識は、それらの使用が示されている臨床状況でも修正され得るが、それらの効率的な使用を達成す 次の段落では、その臨床効果を制限することができ、その認識がその使用を最適化するのに役立つ重要な点について説明します。
最後に、高血圧の治療や結石症の形成など、利尿薬の他の適応症について簡単に説明します。
利尿薬の薬物動態学的および薬力学的特性。 Pharmacokinetics
すべてのdiureticsは、spironolactone、eplerenoneおよび新しいnonsteroidal mineralcorticoidブロッカー（finerenone、現在臨床試験の評価の下で）を除いて、機能するために内腔スペースに達する必要があります。 糸球体濾過は、利尿薬のタンパク質への広範な結合のために、尿区画内の利尿薬の到着において軽微な役割を有する。
利尿薬は、酸性（ループ利尿薬、チアシドおよびアセタゾラミド）または塩基性（アミロリドおよびトリアムテレン）の有機トランスポーターを使用して管腔に到達し、特にそのS2セグメントに存在する。 したがって、代謝性アシドーシスの状況（尿毒症または他の理由による）または高尿酸血症の患者では、ループ利尿薬、チアシドおよびアセタゾラミドの尿細管への侵入は、酸分子の存在との競合によって減少する可能性がある。 同時に、代謝性アルカローシスの状況では、トリアムテレンまたはアミロリドの到着が制限される可能性がある。 Nsaid、いくつかの抗生物質、または抗ウイルス薬などのいくつかの薬物は、これらの輸送体と相互作用し、尿細管への利尿薬の侵入を減少させる可能性が
最も広く使用されているループ利尿剤であるフロセミドは、生理学的条件下で10-100％の範囲の非常に予測不可能な経口生物学的利用能を有する。 この事実は、投与経路が静脈内または経口である場合の同じ患者における異なる応答と同様に、異なる患者間の同じ用量に対して得られた応答の不 スペイン、torasemideで販売される他のループ利尿に80-100%の口頭生物学的利用能があります。 このデータは、いくつかの研究は、経口フロセミドで治療された患者と比較して、経口トラセミドで治療された患者の心不全のエピソードの後に自宅放電 表1に示すように、チアシドは一般にかなり予測可能な経口生物学的利用能を有し、これはこの薬理学的群の非経口的提示がないことを正当化する。
利尿薬の半減期は、その投与の頻度を決定する。 チアシドの中には、インダパミド（15-25時間）とクロルタリドン（24-55時間）があり、ヒドロクロロチアジド（2.5時間）やクロロチアジド（1.5時間）などの他のものは一日二、三回投与すべきである。 ループ利尿薬の半減期は、フロセミドの2時間からトラセミドの4時間の範囲である。 この半減期はCKDまたは肝臓の減損の状態で延長されるかもしれません。 私たちは現在、長時間作用性ループ利尿薬を持っていません。
薬力学
その作用部位における利尿薬の到着とその利尿-ナトリウム利尿作用との関係は、その薬力学によって決定される。 利尿薬の用量応答曲線はlaで描かれています（図1）。 この曲線は、すべてのタイプの利尿薬に有効です。
利尿薬のいくつかの薬力学的特徴は臨床的に重要である。 応答を得るために必要とされる利尿薬の尿細管濃度には最小閾値があり、それを超えるとより大きな効果が達成されない最大閾値がある。 有効用量は、最小閾値と最大閾値の間でなければならない。 生理学的な状態では、フロセミドの40mg（2つのアンプル）の線量は有効な利尿natriuretic線量で、200-250mEq/lナトリウム（ろ過されたナトリウムの20%）および水の3-4リ 理論的には、糸球体濾液の減少、したがって水および濾過されたナトリウムの量の減少は、得られた最大応答を制限する可能性がある。 しかし，近位尿細管からの流体の増加およびヘンレのループおよび遠位尿細管の両方におけるトランスポーターの過剰発現として，糸球体濾過速度の低下の状況に存在する代償機構は，ＦＧの重度の下降を有する患者においても利尿反応をいくつかの制限とともに保存する。 この状況では、利尿剤が十分な濃度で尿細管に到達することを条件として、許容される利尿反応を達成することができる。 したがって、いくつかの研究は、FG2患者において、最大ナトリウム利尿応答（濾過されたNaの20％）は、160-200mgの静脈内フロセミド用量または80-100mgの経口トラセミド用量で達成することができることを示している。ネフローゼ症候群または心不全の存在などのいくつかの付随する状況は、この応答を制限する可能性がある。
利尿薬耐性
利尿薬の有効性は連続用量で減少し、この現象は耐性と呼ばれています。 利尿耐性の二つの形態が記載されている：交感神経とレニン-アンギオテンシン媒介利尿の最初の用量の時間以内に腎機能補償応答を指す短期耐性、およ 利尿効果の消失後の時間の間の両方のケースでは、抗ナトリウレチン効果は、誘導された体積の枯渇が大きく、最終的に彼らが”過剰吸収”されている尿細管に到達するナトリウムと水の摂取量が大きくなるほど強く現れる。 この効果は、利尿薬によって達成されるナトリウム利尿効果を完全に打ち消すことができ、利尿薬の反復投与が投与されない場合、負のバランスを
利尿薬に対する耐性の現象を減少させるためのいくつかの戦略が記載されており、
1。 後利尿の塩の保持を防ぐ食事療法の塩そして液体の制限。 p>
2. フロセミドのいくつかの毎日の用量を投与し、用量間の間隔を短縮する。 p>
3. 彼らは長い半減期のものである場合は特に、利尿剤の別の種類を追加します（例えば。 クロルタリドン）投与間の長期耐性の影響を制限する。 p>
4. 利尿剤を突然止めることは避けてください。
5. 利尿誘発の新陳代謝のalkalosisを防ぐか、または逆転させて下さい。
利尿抵抗性
利尿抵抗性は、ヒドロサリン過負荷の患者が利尿治療に反応しない状況を定義します。 表２には、利尿薬に対する腎反応を制限し、利尿薬に対する抵抗性を誘導するいくつかの臨床状況が列挙されている。 これらの状況のいくつかは実際に利尿薬への本当の抵抗を意味しない:水および塩の制限への付着の欠乏、利尿の処置への悪い付着、またはdihydropyridineの薬剤によ 他は、Nsaidの併用、ckdの最も低く有効な線量に達する失敗、または特にマークされた腹壁の浮腫または悪い個々の生物学的利用能の患者の静脈内のfurosemideの代りの口頭 彼らの認識と訂正は、不応性の状況を応答の状況に変えることができます。 最後に、利尿治療の最適化が状況の改善につながらず、利尿薬に対する真の抵抗性を仮定する他の非常に高度な臨床状況がある。 これらは心不全、門脈圧亢進症またはネフローゼ症候群のような状態の有効な循環の容積のdiureticsか重要な減少への高度のCKDの状態、許容を含んでいます。 これらの状況については、この章の次の段落で詳しく説明します。
ネフロン内の複数の部位を連続的にブロックし、したがって利尿薬間の相乗的相互作用を引き起こす併用療法の使用は、利尿反応が期待どおりで したがって、チアジドの組み合わせは、フロセミドの利尿効果を有意に増強する可能性がある。 Spironolactoneの組合せはフロセミドのhypokalemic効果を妨害するかもしれないが、そのようなマーク付きの利尿の効果をもたらしません。
アセタゾラミドは、利尿作用を有する唯一の炭酸脱水酵素阻害剤である。 それがNaのほとんどが吸収される近位区分で機能するが、純利尿の効果は多数の遠位補償が最低の原因である。 しかし、アセタゾラミドはループ利尿薬によって生成される代謝性アルカローシスを矯正することができ、ループ利尿薬およびスピロノラクトン/チアジドと一緒に順次投与すると、その利尿効果は非常に強くなる可能性がある。
チアシド利尿薬、近位利尿薬、ミネラルコルチコイド阻害薬の両方が独占的に経口であり、非経口的に投与されたときに迅速に到着するループ利尿薬とは異なり、尿細管に到達するためにいくつかの時間を必要とすることを強調することが重要である。 したがって、真の相乗効果を達成するためには、経口利尿薬を数時間前に投与して、ループ利尿薬が到着したときに活性化する必要があります。
戦略利尿薬米国浮腫性
心不全、腎不全、ネフローゼ症候群または門脈圧亢進症などのボリューム過負荷の臨床状況における利尿薬の作用機序は、健康 それを知ることは、それぞれの状況で最適な治療を提供することが不可欠です。
心不全
心不全の状況では、利尿薬に対する反応が低下する。 複数の要因は、経口利尿薬の吸収を減少させる腸浮腫、低血圧、腎血流の減少、およびナトリウレシスおよび利尿のための腎能力を低下させるネフロンの適応的変化などの心不全患者における利尿療法に対する反応が悪いことを正当化するものとして同定されている。
図2では、生理学的条件下での心不全患者の利尿薬の用量応答曲線は慎重に右に移動するが、とりわけ最大応答は減少することが観察される。 したがって、これらの患者の最初の戦略は、利尿剤投与の頻度を増加させることである。 関連する腎障害がない限り、各投与における用量を増加させることは限られた効果を有する。 非経口対経腸使用は、低い生物学的利用能または腸浮腫を有する患者に有用であり得る。
トラセミドの優れた薬力学的プロファイルとその可能性のある追加の血管弛緩効果は、おそらくいくつかの研究で観察されているように、死亡率、心不全に関連する入院の頻度/期間、またはフロセミドと比較した機能クラスの減少を説明する。
上記のように、ループ利尿薬、特にチアシド利尿薬との相乗効果は、持続的な浮腫状態、特に従来の利尿療法に対する応答が不十分な心不全の状況で有効であることが示されている。
心拍出量の有意な減少を伴う状況では、inotropesまたは血管拡張剤の使用は、心臓学的状況を改善し、利尿薬との負のバランスを強制するのに役立つ可能性
慢性腎臓病（CKD）
腎不全患者は、糸球体濾過率（GFR）が5ml/分/1.73m2未満であるのに対し、遠位利尿薬は理論的にはGFR2で有効性を失うため、ループ利尿薬 しかし、チアシド系利尿薬は、低GFRでも相乗効果を維持する。
ckdでは、ネフロンの数が減少していますが、生き残ったネフロンは利尿薬に応答する能力を維持しています。 課題は、利尿薬がその効果を生み出すのに十分な濃度で管状光に到達することである（図3）。 ステージ5CKDでは、最大ナトリウム利尿は、160-200mg IVフロセミドまたは同等の用量トラセミドの用量で起こり、この用量は必要に応じて一日に数回繰り返す 数回繰り返されているように、最大利尿反応は濾過されたNaの20％であり、したがってGFRが15ml/分/1の患者である。
数回繰り返されたように、最大利尿反応は、濾過されたNaの20％である。73m2は、最高の線量75mEqの排泄物を達成します。 応答が十分でない場合は、4-6時間ごとに用量をスケジュールして、最終的なバランスが望まれるようにすることができます。
私たちは、水素化保持による高度なCKDでは、ループ利尿薬のチューブ内到着を制限する代謝性アシドーシスが起こることを忘れてはなりません。 このアシドーシスの矯正は、利尿薬に対する応答を最適化するために考慮されるべきである。
ネフローゼ症候群
利尿薬の腎尿細管分泌は、ネフローゼ症候群に限定されない。 彼らの高タンパク質結合のために、最終的に尿細管に到達する利尿薬は、ネフローゼ症候群の状況で大規模に濾過されたタンパク質に結合し、利尿薬の量を減少させ、遊離し、したがって活性である。 しかし、いくつかの研究は、タンパク質結合がフロセミドに対する応答に実質的に影響しないことを示唆している。
投与量を増やすと、尿細管に到達する利尿薬の量が増加し、排除されたタンパク質が飽和し、遊離利尿薬の量が増加する可能性があります。 したがって、これはネフローゼ症候群患者の利尿反応を改善するための基本的な戦略であるべきである。 用量の頻度を増加させ、他の利尿薬の併用も考慮すべきである。
ネフローゼ症候群の患者におけるNa吸収は、刺激されたアンジオテンシンの存在によって近位セグメントおよびアルドステロンによる遠位セグ したがって、他の利尿薬の組み合わせは、ループ利尿薬の効果を拡大するのに役立つ。
門脈圧亢進症
上記のすべての臨床状況に二次性アルドステロン症が存在するが、この代償機構は、腎動脈血管収縮によって媒介される門脈圧亢進 従って、これらの患者の選択の利尿の系列は他のdiureticsが加えられる時でさえ維持されるべきであるantialdosteronesです。
その利尿能力は一般的に非常に控えめであり、十分な利尿反応を達成するためには、通常、最初からループ利尿薬を関連付ける必要があります。 門脈圧亢進症はまた、ループ利尿薬の性能にとって好ましくない状況でもある: 肝硬変患者の心不全のように、その最大応答は非常に限られている（最大ナトリウム利尿25-30meq Na、生理学的条件下では200-250mEqと比較して）、心不全のように、ループ利尿薬の頻度を増加させることが唯一の可能な選択肢である。 抵抗の場合には、当然他のdiureticsは加えることができます。
初期段階では、これらの患者の推奨される毎日の体重減少は、腎不全前を予防するために、それぞれ0.5kgおよび1kgまでである。 より高度な患者では、大量の腹水および重大な腹部不快感を有する、利尿治療に耐性があり、スピロノラクトン400mg/日およびフロセミド160mg/日の使用と定義され、2-3Lの腹水を毎日抽出することができる治療穿刺の恩恵を受けることができる（アルブミンとの正しい置換を伴う）。
スピロノラクトンは半減期が短いが、その生物学的半減期はその代謝産物によって非常に長い（2-4日）。 理想的な投与量（毎日または48時間ごと）を確立するためには、この特性を考慮することが重要ですが、高カリウム血症などの重篤な副作用の可能性
β遮断薬、アンギオテンシン拮抗薬またはアンギオテンシン変換酵素阻害薬による治療を中止すると、門脈圧亢進症患者の血圧、組織灌流、腎機能およ
他の指標での使用hypercalcaemia/lithiasis
ループおよび浸透性利尿薬はCa2+の尿中排excretionを増加させ、チアシドおよび遠位利尿薬はそれを減少させる。 高カルシウム血症は副甲状腺のカルシウム感受性受容体（SCR）を活性化し、Henleの上行ループにおける水およびNaClの再吸収を阻害し、腎濃度を変化させる。 結果として細胞外容積の枯渇は、糸球体濾過を減少させることによってCa2+排泄を制限し、近位レベルで水およびCa2+の再吸収を増加させる。 したがって、高カルシウム血症の初期治療には、原因に応じて、生理食塩水およびビスホスホネートによる体積膨張が常に含まれるべきである。 ループdiureticsは容積の積み過ぎを防ぐか、または扱うかもしれませんがhypercalcaemiaの処置の無差別な使用を支える少し証拠があります。
チアシドは、Ca2+およびシュウ酸塩の排泄を減少させることにより、高カルシウム尿症または高酸素尿症の患者における結石形成のリスクを減 石灰尿症の減少は、アミロリドおよび低塩食で強化することができる。
尿崩症
チアシドは、中枢性または腎性尿崩症の患者では、利尿量を最大50％減少させる可能性があります。 この逆説的効果は、糸球体濾過の減少、近位および遠位ネフロンにおける水再吸収の増加、および遠位レベルで水再吸収をもたらす髄質浸透圧の増加 小さなプラセボ対照クロスオーバー臨床試験は、アミロリドがリチウム誘発性多尿症を予防することを実証した。 この効果は、ENaCによるリチウムの主細胞への侵入のアミロリド媒介遮断に起因し、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3を介してアクアポリン2チャネルを赤外線調節することができる。
Ht
利尿薬は、慢性腎不全の有無にかかわらず、患者のHTの管理に有用である。 一般に、段階1-3CKDの患者および段階4-5のループdiureticsでthiacideのdiureticsは推薦されます。
腎尿細管アシドーシス
フロセミドは遠位NaCl輸送を増加させ、アルドステロン分泌を刺激し、リン酸尿症を増加させ、酸除去を促進する。 さらに、h+-ATPaseのB1サブユニットを増加させることにより、遠位酸性化に対するフロセミドおよびチアシドの直接的な効果がある。 したがって、フロセミドは、IV型尿細管腎アシドーシスにおいて、腎酸排泄を増加させるために使用することができる。
骨粗鬆症
骨細胞には、チアシドによって阻害されると骨カルシウムの取り込みを増加させる共輸送体Na+-Cl-が含まれています。 チアシドは、骨形成を遅延させる骨芽細胞特異的タンパク質であるオステオカルシンを阻害し、骨芽細胞分化マーカーの産生を直接刺激する;オステオポンチンとrunx2。
チアシドは、副甲状腺ホルモンとは無関係に、骨吸収を阻害し、骨の石灰化を増加させる。 したがって、チアシドは、腎カルシウム排泄を減少させることおよび骨への直接的な影響の両方によって骨の石灰化を促進する。 いくつかの臨床試験では、チアシドは骨密度の増加と高齢者の股関節骨折の減少と関連している
ギテルマン症候群
経口カリウム補給に加えて、ギテルマン症候群ではカリウム温存利尿薬を使用することができる。 Spironolactone（200-300mg/日）は臨床試験のhypokalaemiaの訂正のamiloride（30mg/日）およびeplerenone（150mg/日）より優秀であるために示されていました。
利尿薬の副作用甲状腺機能低下症の変化
利尿薬の副作用のリストは広範囲です。 それらのほとんどは利尿効果に関連していますが、特異的な反応などの他の特定の薬物があります。
Hydroelectrolytic変化は最も一般的な副作用であり、これらはその強度ではなく効果の持続時間に関連しています。
Hydroelectrolytic変化は最も一般的な副作用であり、これ したがって、例えば、クロルタリドンのようなチアシド系利尿薬は、ループ利尿薬よりも強力ではないが、半減期が長いため、より強い低カリウム血症およ 利尿薬の使用に関連する最も頻繁な水力電気分解の変化は次のとおりです: 低ナトリウム血症、低/高カリウム血症、高尿酸血症、高/低カルシウム血症
低ナトリウム血症
は、特にこの副作用がより頻繁に起こるCKD患者において、重大な潜在的な関連合併症を伴うまれな副作用である。 その外観は、ループ利尿薬よりもチアシド利尿薬の使用でより頻繁であり、通常、利尿薬の使用後の最初の数週間に現れるが、数年後に現れることもある。
水の制限と利尿薬の排除は、通常、それを修正するのに十分です。 利尿薬の使用が必要な場合は、利尿薬の別のファミリーを使用すると、その再発を防ぐことができます。
低/高カリウム血症
低カリウム血症は、古典的にカリウムを失う利尿薬と呼ばれるループおよびチアシド利尿薬によって誘発され、遠位利尿薬（スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド、トリアムテレン）によって高カリウム血症が誘発される。
利尿薬の使用後に低カリウム血症を誘発する基本的なメカニズムは、遠位流の増加であり、これは高ナトリウム摂取の状況でさらに増加する。 したがって、利尿誘発性低カリウム血症の効果的な治療は、利尿用量の撤回/減少、カリウム補充剤の添加、またはカリウム温存利尿薬の使用に加えて、Naの制限を含むべきである。
カリウム温存利尿薬の場合、高カリウム血症を生成するメカニズムは、その作用機序に固有のものであり、アミロリドおよびトリアムテレンはチ この合併症は、ckdの状況、特に高齢者または糖尿病患者、付随するACEI、ARA2またはNSAID薬を受けている患者、またはアシドーシス、トリメトプリム-スルファメトキサゾールまたはヘパリン投与などの高カリウム血症の素因がある状況でより可能性が高い。
高尿酸血症
一般に、利尿薬は、有効循環量の減少によって誘発される近位尿細管再吸収の増加に起因する高尿酸血症を産生する可能性がある。 この効果はループまたはthiacid diureticsの場合にはそれらが同じ有機性陰イオンの運送者のために競うので高められるかもしれません。
高/低カルシウム血症
チアシド利尿薬は尿中のカルシウムの排泄を減少させ、ループ利尿薬はそれを増加させることが以前に言及されている。 これらのメカニズムのために、フロセミドはckdの患者の二次性副甲状腺機能亢進症の開発を支持するかもしれません、特に進めば、逆に、thiacideの処置は無症候性の第一次副甲状腺機能亢進症の患者のhypercalcemiaをそのポイントまで作り出すかもしれません。
特異的反応
皮膚感受性病変はすべての利尿薬で報告されているが、チアシド利尿薬ではより頻繁に報告されている。 おそらく、この効果は、それらがすべてスルホンアミドと持っている交差感度に関連しています。 他の重篤な副作用は、壊死性膵炎または急性尿細管間質性腎炎である。
耳毒性の症例は、ループ利尿薬で報告されており、特に急速に投与され、非常に高いピーク濃度に達している。 AKI患者におけるフロセミドの使用のメタアナリシスでは、フロセミドの投与量が1-3g/日を超えたとき、難聴の発症のオッズ比は3より大きかった。 ほとんどの場合、耳毒性は可逆的であるが、そうでない症例が報告されている。 要約すると、利尿薬は毎日の臨床診療において広く使用されている薬物である。
要約すると、利尿薬は毎日の臨床診療において広く使用され それにもかかわらず、それらの薬力学的および薬物動態学的特性は、特に細胞外容積過負荷の状態で使用される場合、理想的ではない。 新しい分子が現れるのを待っている間、それらの限界とそれらを克服するために必要な戦略の知識だけが、患者が必要とする利尿反応を達成する