Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

セツキシマブは、内因性リガンドのそれよりも約5-10倍高い親和性でEGFRに結合する。

セツキシマブは、内因性リガンドの親和性よりも約5-10倍高い親和性でEGFRに結合する。 セツキシマブは受容器の機能の阻止に終って内生EGFRの配位子の結合を妨げます。 さらに、EGFRの内部化を誘導し、EGFRのダウンレギュレーションにつながる可能性があります。 セツキシマブはまた、EGFR発現腫瘍細胞（抗体依存性細胞媒介細胞毒性、ADCC）に向かって細胞傷害性免疫エフェクター細胞を標的とする。

セツキシマブは、HERファミリーに属する他の受容体に結合しない。

原発癌遺伝子RAS（ラット肉腫）のタンパク質産物は、EGFRの中心的なダウンストリームシグナル変換器である。 腫瘍において、EGFRによるRASの活性化は、EGFR媒介性増殖、生存および血管形成促進因子の産生の増加に寄与する。RASは、ヒト癌における癌遺伝子の最も頻繁に活性化されるファミリーの一つである。

RASは、ヒト癌における癌遺伝子の最も頻繁に活性化されるファミリーの一つである。 エクソン2、3および4の特定のホットスポットでのRAS遺伝子の変異は、EGFRシグナル伝達とは無関係にRASタンパク質の構成的活性化をもたらす。

薬力学的効果

in vitroおよびin vivoアッセイの両方で、セツキシマブは増殖を阻害し、EGFRを発現するヒト腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。 In vitroセツキシマブは、腫瘍細胞による血管新生因子の産生を阻害し、内皮細胞の遊走をブロックする。 In vivoでのセツキシマブは、腫瘍細胞による血管新生因子の発現を阻害し、腫瘍新生血管および転移の減少を引き起こす。

免疫原性

ヒト抗キメラ抗体（HACA）の開発は、モノクローナルキメラ抗体のクラス効果である。

免疫原性

ヒト抗キメラ抗体（HACA） HACAsの開発に関する現在のデータは限られています。 全体として、測定可能なHACA力価は、研究された患者の3.4％で認められ、発生率は0％から9.6％の範囲で、標的適応研究で認められた。 セツキシマブに対するHACAsの中和効果に関する決定的なデータはこれまでに利用可能ではない。 HACAの出現は、過敏反応の発生またはセツキシマブに対する他の望ましくない効果と相関しなかった。

結腸直腸癌

腫瘍材料におけるEGFR発現の免疫組織化学的検出に診断アッセイ（EGFR pharmDx）を使用した。 1つの染色細胞が同定され得る場合、腫瘍はEGFR発現であると考えられた。 臨床研究のためにスクリーニングされた転移性大腸癌患者の約75％がEGFR発現腫瘍を有しており、したがってセツキシマブ治療の対象と考えられていた。 EGFRが検出されなかった腫瘍を有する患者において、セツキシマブの有効性および安全性は文書化されていない。

研究データは、転移性大腸癌および活性化RAS変異を有する患者が、セツキシマブまたはセツキシマブと化学療法の組み合わせによる治療の恩恵を受ける可能性が非常に低いことを示しており、FOLFOX4のアドオンとして、無増悪生存期間（PFS）に有意な負の影響が示された。

セツキシマブは、単一の薬剤として、または化学療法と組み合わせて、5つの無作為化対照臨床試験およびいくつかの支持研究で調査した。 5つのランダム化研究では、EGFR発現が検出可能であり、2以上のECOGパフォーマンスステータスを持っていた転移性大腸癌の合計3734人の患者を調査しました。 含まれている患者の大半に≤1のECOGの性能の状態があった。 すべての研究において、セツキシマブは、セクション4.2に記載されているように投与された。

KRASエクソン2の状態は、無作為化比較試験（EMR62 202-013、EMR62 202-047、CA225006、およびCA225025）の4において、セツキシマブによる治療の予測因子として認識された。 KRASの突然変異の状態は2072人の患者のために利用できました。 さらなる事後分析を、研究ＥＭＲ６ ２ ２ ０ ２−０ １ ３およびＥＭＲ６ ２ ２ ０ ２−０ ４ ７のために実施し、ＫＲＡＳエクソン２以外のＲＡＳ遺伝子（ＮＲＡＳおよびＫＲＡＳ）上の変異も決定した。 研究EMR62 202-007でのみ、事後分析は不可能であった。

さらに、セツキシマブは、研究者が開始した無作為化対照第III相試験（COIN、連続化学療法プラスセツキシマブまたは間欠化学療法）において化学療法と この研究では、EGFR発現は包含基準ではなかった。 患者のおよそ81%からの腫瘍のサンプルはkrasの表現のために遡及的に分析されました。

研究者が主催する第III相臨床試験であるFIRE-3は、KRASエクソン2野生型mCRC患者の第一選択治療におけるセツキシマブまたはベバシズマブとの併用 KRASエクソン2以外のRAS遺伝子の突然変異に関するさらなる事後解析が評価されている。

化学療法と組み合わせたセツキシマブ

*EMR62 202-013: 転移性大腸がんの前治療を受けていなかった転移性大腸がん患者を対象としたこのランダム化研究では、セツキシマブとイリノテカンと注入性5-フルオロウラシル/フォリン酸（FOLFIRI）（599人の患者）と同じ化学療法単独（599人の患者）の組み合わせを比較した。 KRASの状態について評価可能な患者集団からのKRAS野生型腫瘍を有する患者の割合は63％を構成した。 RAS状態の評価のために、KRAS遺伝子のエクソン2上のもの以外の変異は、KRASエクソン2野生型集団（65％）内のすべての評価可能な腫瘍サンプルから決定され RAS変異集団は、既知のKRASエクソン2変異だけでなく、追加的に同定されたRAS変異を有する患者で構成されています。

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: 転移性疾患の前治療を受けていなかった転移性大腸癌患者を対象としたこのランダム化研究では、セツキシマブとオキサリプラチンと連続注入5-フルオロウラシル/フォリン酸（FOLFOX4）（169人の患者）と同じ化学療法単独（168人の患者）の組み合わせを比較した。 KRASの状態について評価可能な患者集団からのKRAS野生型腫瘍を有する患者の割合は57％を構成した。 RAS状態の評価のために、KRAS遺伝子のエクソン2上のもの以外の変異は、KRASエクソン2野生型集団内のすべての評価可能な腫瘍サンプルから決定された。 RAS変異集団は、既知のKRASエクソン2変異だけでなく、追加的に同定されたRAS変異を有する患者で構成されています。

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: これは、転移性疾患の前治療を受けていなかった手術不能な転移性または局所領域結腸直腸癌を有する2445人の患者を対象としたオープンラベル、3アーム、無作為化研究であり、セツキシマブと組み合わせてオキサリプラチンとフルオロピリミジン（注入5-フルオロウラシル/フォリン酸またはカペシタビン）を単独で同じ化学療法レジメンと比較した。 第三の実験アームは、セツキシマブなしで断続的なOxMdGまたはXELOXレジメンを使用しました。 XELOXレジメンと第三の実験アームのデータは提示されていません。

患者の約81％からの腫瘍サンプルは、55％がKRAS野生型であったKRASの発現について遡及的に分析しました。 これらのうち、362人の患者はセツキシマブおよびオキサリプラチンプラスフルオロピリミジン（117人のOxMdGおよび245人のXELOX）を受け、367人の患者はオキサリプラチンプラスフルオロピリミジン単独（127人のOxMdGおよび240人のXELOX）を受けた。 KRAS変異集団のうち、297人の患者がセツキシマブおよびオキサリプラチンプラスフルオロピリミジン（101人のOxMdGおよび196人のXELOX）を受け、268人の患者がオキサリプラチンプラスフルオロピリミジン単独（78人のOxMdGおよび190人のXELOX）を受けた。

この研究で生成されたOxMdGレジメンの有効性データを以下の表に要約します。

:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

カペシタビンまたはオキサリプラチンの投与は、主にセツキシマブを含む腕の下痢の頻度が高いため、有意な用量の減少および遅延があった。 さらに、セツキシマブで治療された患者は、第二選択療法を受けた患者が有意に少なかった。

FIRE-3（セツキシマブとフォルフィリのファーストラインの組み合わせ）：FIRE-3研究は、KRASエクソン2野生型転移性大腸癌（mCRC）の患者において、セツキシマブまたはベバシズマブのいずれかと組み合わせた5-FU、フォリン酸およびイリノテカン（FOLFIRI）を直接調査した多施設無作為化第III相研究であった。 RASの状態は、全体のKRASエクソン2野生型患者集団（592人の患者）の69％を反映した407KRASエクソン2野生型患者の腫瘍サンプルで評価可能であった。 これらのうち、342人の患者はRAS野生型腫瘍を有し、RAS変異は65人の患者で同定された。 RAS変異集団は、研究登録がKRASエクソン2野生型mCRCを有する患者に限定された前に治療されたKRASエクソン2変異腫瘍を有する113患者と一緒にこれらの65

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

CI=信頼区間、FOLFIRI=イリノテカンプラス注入5-FU/FA、ORR=客観的奏効率（完全奏効または部分奏効を有する患者）、OS=全生存時間、PFS=無増悪生存時間

CALGB/SWOG80405研究（n=1137)、ベバシズマブプラス化学療法よりもセツキシマブプラス化学療法の優位性は、中間分析に基づいて示されていませんでした。 これらのデータを適切に評価するためには、RAS野生型集団の分析が必要です

•CA225006: オキサリプラチンとフルオロピリミジンとの最初の併用治療を受けた転移性大腸癌患者を対象としたこのランダム化研究は、セツキシマブとイリノテカン（648人の患者）とイリノテカン単独（650人の患者）の組み合わせを比較した。 疾患の進行に続いて、EGFR標的化剤による治療は、イリノテカン単独の腕の患者の50％で開始された。

KRASの状態に関係なく、全体の人口では、セツキシマブとイリノテカン（648人の患者）対イリノテカン単独（650人の患者）について報告された結果は、次のとおりであった。

: 全生存期間（OS）の中央値10.71vs9.99ヶ月（HR0.98）、無増悪生存期間（PFS）の中央値4.0vs2.6ヶ月（HR0.69）、および客観的奏効率（ORR）16.4％vs4.2％。KRASの状態に関しては、腫瘍サンプルは患者の23％（300の1298）からのみ利用可能であった。

krasの状態に関しては、腫瘍サンプルは患者の23％（300の1298）からのみ利用可能であった。

KRAS評価された集団から患者の64％（192）は、KRAS野生型腫瘍と108患者KRAS変異を持っていました。 このデータに基づいて、画像データの独立したレビューが行われなかったため、突然変異状態に関連する結果は解釈できないと考えられている。

•EMR62 202-007：研究エントリの前の最後の治療として転移性疾患のためのイリノテカンベースの治療の失敗後の転移性大腸癌患者におけるこの無作為化研究は、セツキシマブとイリノテカン（218人の患者）とセツキシマブ単独療法（111人の患者）の組み合わせを比較した。

セツキシマブとイリノテカンの組み合わせは、セツキシマブ単独と比較して、疾患進行の全体的なリスクを46％減少させ、客観的奏効率を有意に増加させた。 無作為化試験では、全生存時間の改善は統計的有意性に達しなかったが、フォローアップ治療では、セツキシマブ単独群の患者のほぼ50％が、疾患の進行後にセツキシマブとイリノテカンの組み合わせを受け、これは全生存時間に影響を与えた可能性がある。

単一の薬剤としてのセツキシマブ

*CA225025: 転移性疾患に対するオキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジンベースの治療を受けた転移性大腸癌患者を対象としたこのランダム化研究では、最高の支持療法（BSC）（287人の患者）と最高の支持療法（285人の患者）への単一薬剤としてのセツキシマブの添加を比較した。 KRASの状態について評価可能な患者集団からのKRAS野生型腫瘍を有する患者の割合は58％を構成した。

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

BSC=最高の支持療法、CI=信頼区間、ORR=客観的応答率（完全な応答または部分的な応答を有する患者）、OS=全生存時間、PFS=無増悪生存時間

頭頸部頭頸部の扁平上皮癌患者の90％以上がegfrを発現する腫瘍を有するため、egfr発現の免疫組織化学的検出は行われなかった。

egfr発現の免疫組織化学的検出は、egfrを発現する腫瘍を有する患者の90％以上がegfrを発現する腫瘍を有するためである。

セツキシマブと局所進行疾患の放射線療法との組み合わせ

•EMR62 202-006：このランダム化研究は、頭頸部の局所進行扁平上皮癌患者におけるセツキシマブと放射線療法（211人の患者）と放射線療法単独（213人の患者）の組み合わせを比較した。 セツキシマブは、放射線療法の一週間前に開始され、放射線療法期間の終わりまでセクション4.2に記載されている用量で投与された。

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

CI=信頼区間、OS=全生存時間、a’+’は、カットオフ時に上限に達していなかったことを示しています

腫瘍期、Karnofsky performance status(KPS)および年齢によ 臨床的利益は、KPS≥80の65歳以上の患者では実証できませんでした。

化学放射線療法と組み合わせたセツキシマブの使用は、これまでのところ十分に調査されていない。 したがって、この組み合わせの利益-リスク比はまだ確立されていない。

再発および/または転移性疾患における白金ベースの化学療法と組み合わせたセツキシマブ

•EMR62 202-002:この疾患の前の化学療法を受けていない頭頸部の再発および/または転移性扁平上皮癌の患者におけるこの無作為化研究は、セツキシマブとシスプラチンまたはカルボプラチンと注入5-フルオロウラシル（222人の患者）と同じ化学療法単独（220人の患者）との組み合わせを比較した。 セツキシマブ群での治療は、疾患の進行までの維持療法としてセツキシマブに続いてセツキシマブと組み合わせて白金ベースの化学療法の6サイクルまでで構成されていた。

この研究で生成された有効性データは、以下の表に要約されています。

:

CI=信頼区間、CTX=プラチナベースの化学療法、ORR=目標奏効率、os=全生存時間、pfs=無増悪生存時間

セツキシマブを白金ベースの化学療法に添加した場合、腫瘍病期、karnofsky performance status（kps）および年齢によって示されるように、予後が良好な患者は、より顕著な利益を有した。 無増悪生存期間とは対照的に、KPS≥80の65歳以上の患者では、全生存期間における利益は示されなかった。

小児人口

欧州医薬品庁は、結腸および直腸の腺癌および口腔咽頭、喉頭または鼻上皮癌（鼻咽頭癌またはリンパ上皮腫を除く、小児の使用に関す