The Case At Hand
最近、米国では、Sglt2Inhibitorsの予測可能な、検出可能な、予防可能な安全性に関する懸念が高まっています。 食品医薬品局（FDA）は、承認されたすべてのナトリウム–グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤（1）の使用に関連するグルコース上昇（euglycemic DKA）を緩和する特徴的ではない軽度の糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクの増加を警告する薬物安全性通信を発行した。 このコミュニケーションは、FDA有害事象報告システムデータベースで2013年から2014年の間に捕獲された入院を必要とする20の臨床症例に基づいていました。 提供された希少な臨床データは、DKA症例のほとんどが2型糖尿病（T2D）の患者で報告されたことを示唆しており、このクラスの薬剤が示されている。 FDAはまたアルコール取入口のintercurrent病気、減らされた食糧および液体取入口、減らされたインシュリンの線量および歴史のような潜在的な誘発の要因を識別 翌月、欧州委員会の要請により、欧州医薬品庁（EMA）は12月に2015年にファーマコビジランスリスク評価委員会がt2DにおけるDKAのリスクを評価するために承認されたSGLT2阻害剤（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）のすべてのレビューを開始したことを発表した（2）。 EMAの発表によると、2015年5月現在、SGLT2阻害剤で治療されたT2D患者において、全世界で合計101例のDKAがEudraVigilanceで報告されており、推定曝露は0.500万人の患者年を超えているとされています。 臨床的詳細は、”すべての症例が深刻であり、いくつかは入院を必要とした”という言及を除いて提供されなかった。 通常、高血糖値を伴っているが、これらの報告の数では、血糖値は適度に増加しただけであった”（2）。
このような背景から、糖尿病ケアのこの問題には、このテーマに関する2つの記事があることは非常にタイムリーです。 Erondu et al. (3)大規模な臨床開発プログラムとPetersらからT2DにおけるDKAの症例を報告する。 (4)T1DおよびT2d患者の臨床実practiceの観察からのケースを論議して下さい。
新薬に関連する深刻な安全性の問題は、規制薬物承認のための比較的短い臨床開発プログラム中に検出されないことは珍しいことではありません。 これは、安全性の問題が予期しない場合、オフターゲット効果として発生する場合、または薬物が広く使用された後にのみ現れる場合に特に当てはまりま 十分に深刻な場合は、問題は、ラベルの警告と緩和計画、あるいは薬物離脱の検討を必要とするかもしれません。 DKAは診断および処置を遅らせ、進歩的な新陳代謝の悪化を加速できるSGLT2抑制剤の使用との場合であるかもしれないのでhyperglycemiaを緩和するために穏やか 興味深いことに、>40,000人のT2D患者を含む3つの市販のSGLT2阻害剤の大規模な臨床開発プログラムは、DKAの明確なシグナルを退屈させ Erondu et al. (3)janssen、カナグリフロジンの製造業者を代表して、DKAの比較的低い頻度を報告する(15例、カナグリフロジン12および3まだカナグリフロジン心血管評価研究で盲目)5月までの開発プログラムの17,596参加者のレトロスペクティブ分析で検出された2015。 推定された発生率—0.5、0.8、および0.2 1,000患者年あたりカナグリフロジン100mg、カナグリフロジン300mg、およびコンパレータ、それぞれ-がっかりした場合、SGLT2阻害剤と二重である。 AstrazenecaとBoehringer Ingelheimの承認されたSGLT2阻害剤の他の2つのメーカーは、janssenのデータよりもさらに低い予備的な（未発表の）数値を提供しました。 DECLARE(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)を含むランダム化対照T2D研究プログラムでダパグリフロジンに曝露された18,000人以上の患者では、DKA(blinded and unblinded events)を示唆する報告されたイベン 同様に、DAPAGLIFLOZINまたはプラセボに無作為化された17,150人の患者を目指して、dkaの可能性のある盲検事象の報告された総数は0.1％未満である（E.Johnsson、AstraZeneca、personal communication）。 ランダム化された第2相および3相エンパグリフロジン試験（>13,000T2d参加者）のレトロスペクティブ分析では、エンパグリフロジン10mg（二つのイベント）、エンパグリフロジン25mg（一つのイベント）、およびプラセボ（五つのイベント）で治療された患者の間に不均衡が観察されないdkaと一致する八つのイベントがあった。 約7,000人の患者を対象とした心血管アウトカム試験EMPA-REGアウトカムにおいて、DKAの報告された盲検イベントの頻度は0.1％未満である（U.Broedl,Boehringer Ingelheim,personal communication）。
注目すべきは、eronduらによって報告されたcanagliflozinデータである。 (3)DKAの発生率が高いように見えましたが、6のうち12例は、成人またはT1Dにおける潜在的な自己免疫糖尿病の証拠を持っていたか、GAD65抗体の陽性 診断が正しい場合でも、ほとんどの患者はインスリン治療を受けており、CANVASの一部であり、有意なβ細胞障害を伴うより高度なT2D段階を示唆してい
FDAは、sglt2阻害剤のオフラベル使用の増加が観察されているT1Dで発生した症例のいくつかは、良好なインスリン非依存性のグルコース低下およ 実際、t1Dの予備的な概念実証パイロット研究は、より少ないグルコース変動、体重減少、およびより低いインスリン用量（5-7）と短期的なグルコース制御の改善を報告している。 ソーシャルメディアは、初期の良好な経験を広めており、多くのT1D患者が糖尿病コントロールを改善するためにSGLT2阻害剤の追加を医師と議論する 確かに、新しいインスリン類似体とインスリン送達デバイスとグルコースモニタリングシステムの技術的改善にもかかわらず、T1Dは、患者、家族、およ 糖尿病コントロールおよび合併症試験（DCCT）よりも良い例はありません。 7％のHba1Cを達成するために無限のリソースを持つ優れた糖尿病治療チームと毎月の訪問の6年にもかかわらず、集中的な介入グループのT1D患者は、 T1D Exchange clinic registryからの最近の報告書では（最高の断面米国を提供しています データ）、平均Hba1Cは≥8％であり、わずか30％が<7％の目標Hba1Cを達成し、重度の低血糖は、年齢や糖尿病の期間に応じて年間患者の9-20％で発生し、過体重/肥満は68％の患者に存在し、興味深いことに、DKAはまだ13-26歳の患者では年間10％、高齢患者では年間4-5％で発生した（9）。 したがって、T1Dの負担とその挑戦的な満たされていないニーズを考えると、SGLT2阻害剤の薬理学的特性は、規制当局の承認を求めて臨床開発プログ (4)これらの薬剤がDKAにつながる病態生理をどのように調節するかを議論する良い機会を提供してください。 したがって、この文脈では、より現実的で実用的な視点を提供するために、SGLT2阻害剤に関連するeuDKAの潜在的な問題を分析する必要があります。