JOP. 膵臓のジャーナル

キーワード

セツキシマブ;薬物療法;表皮成長因子;エルロチニブ;膵臓新生物;パニツムマブ;プロテインキナーゼ阻害剤;受容体、表皮成長因子

略語

ADL:日常生活の活動;BSA:体表面積;CTC:一般的な毒性基準;CTCAE:有害事象の一般的な用語基準;CTG:臨床試験群;HR:ハザード比;nci:国立がん研究所、米国 National Institute of Health;NCIC:National Cancer Institute of Canada;SPF:sunburn protection factor

Conflict of interest

著者らは潜在的な利益相反を持っていません

INTRODUCTION

約37,680人の新規症例と34,290人の死亡が2008年に推定されており、膵臓腺癌は米国における癌関連死亡の第四の主要な原因を表している。 診断の時に、患者の80%は重要な治療上のジレンマを表す局部的に進められた、切除不可能なまたはmetastatic病気と示します。 手術は膵臓癌の唯一の治癒的治療であるが、それでも長期生存率は20％未満であり、補助治療（化学療法または/および放射線療法）の必要性を示唆している。 ゲムシタビン、ヌクレオシドアナログは、第二の細胞傷害剤（5-FU、シスプラチン、オキサリプラチン）の添加は、応答速度と無増悪生存の面で有意な利点を示

最近、第III相カナダ国立癌研究所臨床試験グループ（NCIC-CTG）の研究では、ゲムシタビンと上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤エルロチニブとの組み合わせの統計的に有意な生存利益が示されている。 併用治療群では、ゲムシタビン単独群よりも死亡リスクが18％減少し、生存率が全体で22％改善し、1年生存率（23.8％対19.4％、P=0.028）および生存中央値（6.4対6.0ヶ月）で統計的に優れていた。 これらのデータに基づいて、米国食品医薬品局（FDA）は、進行膵癌の治療のためにエルロチニブをゲムシタビンと組み合わせて投与することを承認した。

エルロチニブは、非常に特異的な表皮成長因子受容体（HER1/EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤である。 それは正常なおよび腫瘍の細胞のHER1/EGFRのチロシンのキナーゼに結合するATPを禁じます。 いくつかのヒト悪性腫瘍は、表皮成長因子受容体の異常な発現に関連している。 後者は化学抵抗性および予後不良に関連している。 チロシンキナーゼHER1/EGFRは卵巣、頭部、首、肺、胸、ぼうこうおよび他の扁平上皮癌の治療上の介在のための潜在的なターゲットです。

エルロチニブを受けている患者の最も一般的な副作用は、以下で説明するように皮膚発疹、および下痢である。 他の報告された副作用には、特にゲムシタビンおよびエルロチニブによる治療後の間質性肺疾患が含まれ、おそらく薬物相互作用によるものであった。

皮膚発疹は、転移性膵臓癌患者におけるエルロチニブ投与の最も一般的な副作用であり、時にはこれを中止し、潜在的に有益な治療をもたらす。 さらに、患者のこの特定のグループの治療は、主に緩和的であり、生活の質の保存は、治療医師の主な優先事項でなければなりません。 皮膚発疹は頻繁に生活環境基準をかなり妨げ、従って執拗な管理を必要とする。 この原稿では、エルロチニブ誘発性皮膚発疹の病因に関する既存のデータをレビューし、その管理のためのガイドラインを提供します

エルロチニブ誘発性皮膚発疹

発生率

皮膚発疹は、エルロチニブで治療された少なくとも79％の患者に発生するエルロチニブおよび他のEGFR阻害剤を投与された患者における最も一般的な有害反応の一つとして文書化されている。 実際、EGFR阻害剤で治療された患者には発疹の発生率が高く、50〜100％の範囲である。 3-4級（一般的な用語の基準を使用しています。）0（CTC）national Cancer Institute（NCI）、米国国立衛生研究所の分類：https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf）は、エルロチニブ治療患者の9％で6％の用量減少および1％の患者で中止を必要とす 同様の結果（5％）が膵臓癌試験で発生し、2％の患者で用量が減少し、1％で中止された。

エルロチニブ誘発性皮膚発疹の病因

エルロチニブ関連発疹の根底にある病因は不完全に理解されていないが、濾胞および濾胞間表皮成長シグナリング経路との干渉が主要な役割を果たすと考えられている。 発疹はエルロチニブ療法の開始後三日に早くも発症し、中央値は八日である。 それはアクネに類似し、肉眼的にピンヘッドからレンズ豆のサイズまで及ぶ損害との同様に画定された紅斑性丘疹性として記述されていました。 痂皮および掻痒症も認められており、時には脂漏性皮膚炎またはPityrosporum folliculitisに類似している。 発疹は一般に「にきび」と呼ばれていますが、それはにきびではなく、にきびとして扱われるべきではありません。 一般に影響を受けた区域は表面、首および上部の胸郭を含んでいます。 顕微鏡レベルでは、濾胞破裂に続発するリンパ球性濾胞周囲炎または化膿性表在性濾胞炎が、Busamらによって可視化されている。 .

濾胞および濾胞間表皮成長シグナル伝達経路との干渉が主要な役割を果たすと考えられている。 発疹はエルロチニブ療法の開始後三日に早くも発症し、中央値は八日である。 それはアクネに類似し、肉眼的にピンヘッドからレンズ豆のサイズまで及ぶ損害との同様に画定された紅斑性丘疹性として記述されていました。 痂皮および掻痒症も認められており、時には脂漏性皮膚炎またはPityrosporum folliculitisに類似している。 発疹は一般に「にきび」と呼ばれていますが、それはにきびではなく、にきびとして扱われるべきではありません。 一般に影響を受けた区域は表面、首および上部の胸郭を含んでいます。 顕微鏡レベルでは、濾胞破裂に続発するリンパ球性濾胞周囲炎または化膿性表在性濾胞炎が、Busamらによって可視化されている。 .表皮成長を刺激し、分化を阻害することに加えて、EGFRは、UV誘発性損傷からの保護、炎症の抑制、および創傷治癒の促進においても重要な役割を果たす。

ＥＧＦＲは表皮ケラチノサイト，皮脂腺，エクリン腺，毛包上皮に発現することが知られており，最大の発現は表皮の基底層および基底上層および毛包の外根鞘に位置する増殖および未分化ケラチノサイトに起こる。 ＥＧＦＲの薬物誘発阻害はケラチノサイトの増殖，分化，遊走，付着を変化させると考えられ，これは丘疹性膿ほう反応および乾皮症を説明するのに役立つ可能性がある。

エルロチニブは、ナノモル濃度で表皮増殖factordependent細胞増殖を阻害し、また、細胞周期増殖をブロックします。 これらの変化は、ケラチノサイトのアポトーシスとその後の圧痛、丘疹、および眼周囲の炎症につながる白血球を募集する炎症性細胞化学誘引剤の放出によ これらの変化はまた、細菌の過増殖を助長し、炎症を悪化させる可能性がある。 マウスモデルは、発疹が一過性であり、おそらくEGFR受容体遮断の結果として、長期の治療で消失することを示唆している。 MitraとSimcockは、エルロチニブが皮膚発疹を誘発し、以前の放射野で皮膚を免れたことを実証している。 実際にはLacouture et al. 放射線療法は健康な毛包や皮脂腺の破壊につながると説明しています。 したがって、EGFR阻害剤は、以前に照射された領域に影響を与えない。 対照的に、急性放射線は、増殖する幹細胞由来の皮膚細胞が放射線感受性であることにより、標的領域の炎症を引き起こす可能性がある。 最後に、Harari et al. erlotinibがradiosensitizerとして機能するかもしれないことを提案しました: エルロチニブ治療を開始した後，最近照射された部位で丘疹性皮疹が発生した。 発疹を誘発するのに必要な放射線量は明らかではない。 以上より，エルロチニブの照射と投与の間の時間枠は，照射領域における発疹の発症に重要であると考えられた。重要な研究では、発疹の重症度は、NCI-CTCバージョン2.0基準（https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992に従って等級付けされました。2006年より前のnci Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)バージョン3.0criteria(https://ctep.cancer.gov/forms/Ctcaev3。pdf）（図1、表1）。 しかし、この基準は主に監視ツールとして設計されており、介入を選択し、その有効性を予測するためのその使用は明確ではありません。 さらに、EGFR阻害剤関連発疹は、一般的に、膵臓-エルロチニブ誘導性グレード

顔と上体に限定され、そのような解剖学的部位で高い重症度を持つことができます。 さらに、グレード1の爪の変化に関連する変色、孔食、および隆起は、EGFR阻害剤治療に応答して発生しません。 これらの制限を克服するために、より単純で、よりEGFR阻害剤に焦点を当てたグレーディングシステムが提案されている（表2）。

臨床的意義

発疹は治療に対する客観的な応答として使用され、おそらく長期生存と関連している可能性が示唆されている。 複数の異なったEGFRの代理店との調査は発疹と臨床効率間の相関関係を示します。 皮膚発疹は臨床的利益の代理マーカーであると思われる。NCIC-CTG研究では、大多数の患者（81％）がグレード2発疹を発症した。 エルロチニブを受けて発疹を発症した患者は、生存期間の中央値7.1ヶ月（グレード1）または11.1ヶ月（グレード2）を示した3とは対照的であった。エルロチニブを服用している間に発疹を発症しなかった患者では3ヶ月。 発疹の発症は、全生存および無増悪生存に関連しており、これらの相関はグレードとともに増加した（グレード1対発疹なし：ハザード比（HR）0.47、P<0.001;グレード2以上対発疹なし：HR0.29;P<0.001）。 ただし、発疹は中央の存続8.2か月の患者を取っている偽薬の18%にまたありました。 発疹を発症しなかったPlacebotaking患者は、中央値生存4.7ヶ月を持っていました。 併用治療群（ゲムシタビンとエルロチニブ）では、対照群の患者の30％と比較して、患者の81％が発疹を発症した。

ゲムシタビン自体は皮膚発疹を誘発することが知られているため、結果を分析することは困難である。 発疹は、完全な応答、部分的な応答および安定した疾患（グレード2以上の発疹対発疹なしHR0.47、P<0.001）と相関するように見えた。 エルロチニブとゲムシタビンの患者は、10.8ヶ月（グレード2皮膚発疹）、5.7ヶ月（グレード1）と5.4ヶ月（発疹なし）のエスカレート内側生存を示した。 Perez-Soler et al. 発疹が進行性疾患を有する患者の54％とは対照的に、安定した疾患を有する患者の95％の22％と同様に、エルロチニブに対する客観的応答を有するすべての 最後に、皮膚発疹はまたセツキシマブおよびpanitumumabのような他のEGFRの抑制剤との処置の間に記述され、よりよい存続にリンクされました。

発疹は治療の継続とともに臨床的に改善することが示唆されている。 それにもかかわらず、厳しい発疹の開発は臨床試験の外のerlotinibの患者によって処置の中断の決定の原因であるかもしれません。 発疹の発症が実際には治療の成功のための代理マーカーである場合、治療を中止している患者は、延命治療を停止する可能性があります。 こういうわけでそれを停止することから患者を落胆させるためにerlotinib誘発の皮膚発疹の処置で利用できるすべての手段を開発することは重大です。

用量の増加

重要な質問は、エルロチニブの用量を増加させることが、最初の処方用量で発疹を発症しない患者の発疹を誘発するか、または発疹の重篤度を増加させることができるかどうかである。 非小細胞肺癌における単剤および併用研究としてのエルロチニブの用量は、1日あたり150mgである。 中枢NCIC研究では、23人の患者が150mgのエルロチニブの開始用量で治療され、そのうち11人が毒性のためにプロトコール処方用量の削減を必要とし、これは開始用量が高すぎる可能性があることを示唆していた。 エルロチニブの薬物動態は、クリアランス率および曲線の下の面積が七倍まで変化する以前の研究で有意な変動を示している。 毒性を経験していない患者における100mgを超えるエルロチニブの用量の増加が有用であり得る可能性がある。

EGFR多型

なぜ一部の患者が発疹を発症し、他の患者がエルロチニブに従わないのかという疑問が生じます。 考えられる説明には、薬物曝露における個人差、免疫系の完全性またはＥＧＦＲ多型が含まれ得るが、これらに限定されない。 発疹は、通常、治療の開始の2週間以内に発症することを前述したように、発疹は、リードイン期間の後に、患者が発疹が発生し、エルロチニブの異なる治療法または用量に無作為化されたかどうかによって層別化することができるように、将来の研究でバイオマーカーを使用することができる。

管理

エルロチニブ後に発疹を発症する患者の発疹の発症は有効性を示唆していることを示唆しているため、エルロチニブ療法を継続しながら発疹を管理するための効果的な戦略を開発することが重要である。 エルロチニブの患者における発疹の最適な管理はやや議論の余地があるが、患者が用量の中断または薬物の中止なしに治療を受け続けることを可 また、この副作用の臨床管理の一環として、エルロチニブの発疹を発症する肯定的な側面について患者に助言することも重要である。

一般的なガイドライン

スキンケア。 すべての患者は強く皮の乾燥を防ぎ、軽減するのに厚いアルコールなしのemollientを使用するように励まされるべきです。

日光からの保護。 患者は処置の間に日光浴をするか、または直接、強い日光、高熱または湿気の回避によって噴火の範囲か強度を最小にすることができます。 日焼け防止係数（SPF）15以上の日焼け止めを使用してください。メイクアップ関連の問題。

メイクアップ関連の問題。

発疹は化粧で覆うことができます。 どのタイプの基礎でも有用かもしれないがdermatologistapprovedカバーアップは使用することができる。 化粧品は、低刺激性（肌に優しい）液体洗剤で除去する必要があります。

局所療法。 局所療法のほとんどは、局所抗生物質（クリンダマイシンゲルまたはローション）および局所ステロイドの使用を関与させた。 項目炎症抑制の(アクネ)準備からの利点の逸話的なレポートは再掲載されました。 局所抗生物質は、通常、膿疱が存在するか、または発症しようとしているときに使用される。 局所ステロイドの使用法または利点は物議を醸しています。. セツキシマブの製造業者（Bristol-Myers Squibb,Co.,ニューヨーク,ニューヨーク,米国;Imclone Systems,Inc.、ニューヨーク、NY、米国）伝染性の複雑化を引き起こす潜在性のために項目ステロイドの使用に対して助言して下さい。 しかし他の施設は等級1か2発疹でclobetasolのプロピオン酸塩のような高い潜在的能力の代理店を発火を戦い、伝染を防ぐために使用しました。 またヒドロコルチゾンの吉草酸塩の項目ステロイドのクリームか軟膏はよい結果を用いる早い発疹で使用されました。 EGFRの抑制剤によって引き起こされる発疹の病理学はアクネの尋常性ざ瘡と異なる従って過酸化ベンゾイルのようなアクネの尋常性ざ瘡のための薬は使用されるべきではない。 ある施設では、就寝時の過酸化ベンゾイルのようなアクネの洗浄は、使用され、制御セツキシマブ関連の発疹を助けましたが、乾燥肌および焼けるような感覚をもたらし、ステロイドクリーム状になり、項目抗生物質ほど有効ではなかったです。 エルロチニブにはそのようなデータは存在しません。

全身療法。 全身療法そのようなステロイド（不快を減らすため）および口頭抗生物質は等級3か4発疹で徴候を追体験するか、または発疹の複雑化を扱うために 発疹から感染が疑われる場合は、テトラサイクリン（ミノサイクリン）などの経口抗生物質を使用して感染を治療することができる。 テトラサイクリンは、黄色ブドウ球菌に対して弱い抗炎症効果および合理的に良好な活性を有する。

ステージに対する発疹の治療

患者がエルロチニブに関連する発疹を発症した場合、反応の重症度に基づいて以下の介入が示唆される（表3、図2）。

軽度の毒性エルロチニブの投与量は、軽度の毒性のために変更すべきではありません。

軽度の毒性のためにエルロチニブの投与量を変更すべきではありません。 項目ヒドロコルチゾン（1%か2.5%のクリーム）またはクリンダマイシン（1%のゲル）の使用は考慮することができます。

中程度の毒性

エルロチニブの投与量は、臨床的判断に基づいて変更する必要があります。

治療の選択肢には、次のものが含まれます。

•ヒドロコルチゾン（2.5％クリーム）;

•クリンダマイシン（1％ゲル）;

•ピメクロリムス（1％クリーム）;

•ドキシサイクリン（100mg、po一日二回）;

•ミノサイクリン（100mg、po一日二回）。

重度の毒性

エルロチニブの投与量を減らす必要があります。 付随の介在は適当な毒性のためのと同じですが、methylprednisoloneの線量のパックの付加は考慮されるかもしれません。 発疹が治療にもかかわらず2-4週間以内に解決しない場合、エルロチニブ療法の中断が推奨される。

将来の展望

現在のデータは、膵臓癌患者の生存利益のために少なくともグレード2の発疹が必要であることを示唆している。 発疹の発生に対するゲムシタビンの効果、EGFR状態の相関、またはegfr変異の存在と発疹の存在など、まだ多くの問題が未解決のままである。 発疹の発症までエルロチニブ用量を増加させることが臨床的利益の増加をもたらすかどうかを調査することは特に重要である。 他のチロシンキナーゼ受容体に関する阻害の特異性は、まだ完全に特徴付けられていない。 プラセボを受けている患者が発疹を発症し、生存期間が延長された理由はまだ完全には理解されていない。 さらなる研究では、発疹を発症する可能性のある患者のタイプを評価する必要があります。 発疹を発症し、治療に応答する患者の遺伝子型は、治療の進行に重要な役割を果たす可能性がある。

結論

結論として、エルロチニブ誘発性皮膚発疹は、潜在的に有益な治療を継続するために、できるだけ集中的に管理されるべきである。 どの患者が発疹を発症する可能性が高いか、エルロチニブ投与量を増やすこと、したがって発疹発症の可能性が臨床的利益をもたらすかどうかを特定するためには、さらなる研究が必要である。

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