8甲状腺C細胞の胚起源:未解決の問題
甲状腺のparafollicular細胞は、肺、腸、前立腺、副腎などの他の器官の神経内分泌細胞によって共有される神経内分泌機能を有する。 我々の現在の理解によると、甲状腺C細胞は、副腎髄質のアドレナリン作動性クロマフィン細胞と同様のNCに由来する。 この概念は、主に、ウズラ–ひよこキメラを使用して複数の臓器および組織へのNCCの普及を追跡することができたLe Douarinおよび同僚による1970年代の発見に基づdiv>le lievre,1970;polak et Al., 1974). 悪性c細胞由来甲状腺腫瘍であるMTCは、NCCで優先的に発現されるRET原発癌遺伝子(c-ret)の生殖系列変異によって引き起こされ(Pachnis,Mankoo,&Costantini,1993)、MTCは多発性内分泌新生物2型(Molineeng,2011)はこの仮定と一致しています。 しかし、いくつかの観察に基づく状況証拠は、哺乳動物の甲状腺C細胞が神経外胚葉腫瘍であるMTCの一般的な概念に対して主張する別の推定内胚葉起源を有する可能性があることを示唆している。
parafollicular細胞のultimobranchial起源は、もともと犬の甲状腺(Godwin、1937)の光学顕微鏡観察から示唆され、胚のultimobranchial細胞および決定的な甲状腺C細胞(Pearse&Carvalheira、1967)への連続的な段階で蛍光アミンの特異的な取り込みによって1967年に最初に実験的に文書化された。 続いて、同じ標識技術を用いて、UBが発生する第4咽頭パウチ中に存在する細胞が、同様のアミン前駆体取り込みおよび脱炭酸(APUD)特性を示すことが示された(Pearse<div id=”5 4 0 0 5 4fb4 1”>Polak、1 9 7 1a)。 このようなAPUD細胞は神経管と表皮の間に位置し,咽頭弓に延びる間充織においても遭遇したことから,パウチ内はい葉は早期,すなわちUB芽が出て遊走する前にNCCに侵入し,これらの細胞は真のC細胞前駆体であると仮定した。 しかし、同じ著者による添付の論文に示されているように、アミン取り込みはforthパウチに限定されず、咽頭全体を含む前腸内胚葉により広く分布し、腸内分泌細胞は一般的にNC由来であることを示唆している(Pearse&Polak、1971b)。 その後、多数の系統追跡研究は、腸内内分泌細胞のNC起源を失格させ、内胚葉幹細胞が外分泌および内分泌表現型の両方に分化できることを証明した(May&Kaestner、2010)。 甲状腺C細胞はAPUDシリーズの神経内分泌細胞に属していますが、胚起源のマーカーとしてこの機能を使用することは明らかにtenableではありません。
Wnt1Creを用いて胚NCCおよびその子孫をRosa26レポーター遺伝子と組換えすることにより安定に追跡する系統追跡は、マウス胚の咽頭弓間充織全体を忠実に標識することが知られている(Jiang et al., 2000). Wnt1は一時的にすべての軸方向のレベルで神経板、背側神経管、および移動性NCCで発現されているが、どこにも胚で(Echelard、Vassileva、&McMahon、1994)、それはすべてのNC由来(Jiang Et Al., 2000). 興味深いことに、UBはすべてNC起源の外胚葉に囲まれているが、レポーター遺伝子を発現する細胞はいずれの段階でもUBに浸潤することは見出されず、さらに甲状腺C細胞は標識されていなかった(Kameda,Nishimaki,Chisaka,Iseki,&Sucov,2007)。 この発見は、したがって、咽頭パウチに侵入するNCCの以前の概念と矛盾し、マウスC細胞はNC由来ではないか、NCの典型的な茎の特徴を共有していない
甲状腺C細胞はNkx2-1を発現する(Katoh et al. ら,2 0 0 0;Mansouri e t a l., 1998; Kawaoi,1 9 9 8)およびNkx2−1は、CT遺伝子発現を調節する(Suzuki,Lavaroni,et a l.,1998;鈴木,片桐,上田,&田中,2007). 甲状腺濾胞細胞とのこの顕著な親族関係は、前駆期にも適用される。 したがって、Nkx2−1はU Bで発現され、Nkx2−1ノックアウトマウスのU B残渣にはC細胞は見出されない(Kimura e t a l., 1996). UBが実際にC細胞前駆細胞を保有していることは、中央甲状腺原基が既に退行しているPax8欠損マウスにおけるCT産生C細胞の分化によって証明, 1998). 実際、残留U Bの大部分の細胞は、この変異体においてNkx2−1およびCTを共発現する(Mansouri e t a l., 1998). 興味深いことに、Nkx2-1はUBの形成および出芽に役割を果たしていないようであるが、甲状腺との融合およびそこに存在するC細胞前駆体の長期生存 Nkx2-1+/− 胚はまた、不十分に統合されたUBがNkx2-1/カルシトニン陽性細胞が豊富である嚢胞性構造を形成する融合欠陥を示す(日下部、星、&Kimura、2006)。 一緒に、これは、C細胞系統の伝播は、おそらくUB上皮におけるNkx2-1の転写活性に大きく依存していることを示しています。UBレムナントにおけるC細胞の保持は、甲状腺原基で特異的に発現されない遺伝子の欠失によって引き起こされる甲状腺–UB融合欠損を有する胚、例えばHoxa3(Manley&Capecchi,1998)、Eya1(Xu et al. ら、2 0 0 2)、およびHes1(Carreら、2 0 0 3)。 ら,2 0 1 1;Kamedaら,2 0 1 1;Kamedaら,, 2013). C細胞は、例えば、Tbx1の欠失後に観察されるように、下咽頭弓およびパウチの形成の失敗に関連して、UBが欠損しているマウス変異体の甲状腺には検出されない(Fagman e t a l., 2007). これらの研究はすべて、甲状腺C細胞の最終的な頭蓋起源を支持する。
まだ、ubを欠いているマウスの甲状腺にC細胞の報告はなく、正中線anlageからの甲状腺前駆細胞がC細胞系統に向かって分岐できないことを示している。 しかし、2つの論文は、ヒトの甲状腺がこの可塑性を有する可能性があることを示唆している。 第一に、胸腺および副甲状腺が発達しないだけでなく、すべての後咽頭アーチおよびパウチの発達不良のためにUBが欠落していると仮定されるDiGeorge症候群(Pueblitz,Weinberg,&Albores-Saavedra,1993)の患者では、甲状腺C細胞は切除されていない(Liao et al., 2004). より最近では、UBの起源から遠く離れた異所性舌チロイドがC細胞を含むことが見出された(Abu−Khudir e t a l. 2010;Vandernoot,Sartelet,Abu-Khudir,Chanoine,&Deladoey,2012)。 これは興味深い可能性ですが、UBがまだ正常に発達し、このような状況で甲状腺と融合していることを排除することはできません。 例えば、Digeorge患者はTBX1のハプロインが不十分であるが、マウスにおいて同様の奇形を再現するためには、欠失遺伝子のホモ接合性が必要である(Liao e t a l., 2004). したがって、DiGeorge表現型はマウスよりもヒトで軽度である可能性があります。 しかし、ubが濾胞原基の典型的な特徴を採用する逆可塑性は明らかであり、例えば、Pax8はEya1−/−胚のUBで異所的に発現され、これはUB残渣中のコロイドの存在を説明する可能性がある(Xu et al., 2002). UBがヒト甲状腺におけるc細胞および濾胞細胞の両方に寄与し得ることは、以前に強調されている(Williams,Toyn,&Harach,1989)が、UB上皮によって生成された濾胞は、少なくともげっ歯類における正中線anlageに由来する濾胞とは超微細構造的に区別され、おそらく機能的に異なることに留意すべきである(Neve&Wollman,1971)。1978;wollman&hilfer,1978;wollman&neve,1971).甲状腺C細胞は、神経細胞および上皮細胞の両方であるため、腸内分泌細胞の多くの特徴を共有し、後者はE-カドヘリンの発現によって証明される(Kameda,Nishimaki,Chisaka,Iseki,&Sucov,2007)。 ニューロンと同様に、神経内分泌細胞は、神経方向に分化するためにMash1の転写活性を必要とする(May&Kaestner、2010)。 甲状腺の開発では、Mash1はE11から表現されます。UB細胞の数が増加するにつれて、神経分化の徴候は、細胞がすでに甲状腺に浸潤しているときのCT発現の開始と一致する(Kameda,Nishimaki,Miura,Jiang,&Guillemot,2007)。 興味深いことに、Mash1ヌル変異マウスでは、UBは、ubがアポトーシスによって完全に退行し、C細胞が成熟した甲状腺に欠けている正中線甲状腺との融合の時まで、一見正常に開発しています(Kameda、Nishimaki、Miura、Jiang、&Guillemot、2007)。 これは、Mash1がC細胞が神経表現型を獲得するために必要であるだけでなく、C細胞前駆体とUB上皮の両方の生存因子としても作用することを示し
RETは、咽頭弓に侵入するNCだけでなく、後咽頭内胚葉においても発現される(Pachnis et al., 1993). MEN2Aのマウスモデルでは、変異体RETは、甲状腺濾胞上皮細胞から生じることが知られているmtcおよび甲状腺乳頭癌(PTC)の両方を誘導する(Reynolds e t a l., 2001). RET変異はまた、MTC患者においてPTCを生じ得る(Melillo e t a l., 2004). これらの観察は偶然であるかもしれないが、C細胞前駆体がNC起源のみである場合に予想されるよりも、C細胞と内胚葉/内胚葉由来の濾胞系統との間のより密接な関係を示唆している。要約すると、甲状腺C細胞の胚起源は、それがNCであろうと内胚葉であろうと、おそらく両方であろうと、論争のままである。
この問題は、マウスC細胞前駆体とUBの上皮細胞が同一であることを排除または検証するために、前腸内胚葉前駆体の系統追跡によってのみ解決する