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副作用

以下の臨床的に重要な副作用は、ラベリングの他のセクションでより詳細に説:

• 輸液関連反応
• 重度の粘膜皮膚反応
• 劇症肝炎によるB型肝炎再活性化
• 進行性多巣性白質脳症
• 腫瘍溶解症候群
• 感染症
• 心血管有害反応
• 腎毒性
• 腸閉塞および穿孔

リンパ悪性腫瘍における臨床試験経験臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率を直接比較することはできません。

別の薬物の臨床試験における速度に、臨床実practiceで観察された速度を反映しない場合があります。

以下に記載されているデータは、2,783人の患者におけるリツキシマブへの曝露を反映しており、曝露は単一の注入から2年までの範囲である。 リツキシマブは、シングルアームおよび対照試験の両方で研究された（n=356およびn=2,427）。 人口には、低悪性度または濾胞性リンパ腫の1,180人の患者、DLBCLの927人の患者、およびCLLの676人の患者が含まれていた。 ほとんどのNHL患者は、リツキシマブを注入あたり375mg/m2の注入として受け、最大8用量の化学療法と組み合わせて、または最大16用量の化学療法に続 CLL患者は、フルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせて、最初の注入としてリツキシマブ375mg/m2に続いて500mg/m2を5用量まで投与した。 CLL患者の七十から一パーセントは6サイクルを受け、90％はリツキシマブベースの治療の少なくとも3サイクルを受けました。

NHL患者の臨床試験で観察されたリツキシマブの最も一般的な副作用（発生率≥25％）は、注入関連反応、発熱、リンパ球減少症、悪寒、感染症、および無力症であ

CLL患者の臨床試験で観察されたリツキシマブの最も一般的な副作用（発生率≥25％）は、注入関連反応および好中球減少症であった。

輸液関連反応

NHL患者の大部分では、発熱、悪寒/厳しさ、悪心、掻痒、血管浮腫、低血圧、頭痛、気管支痙攣、蕁麻疹、発疹、嘔吐、筋肉痛、めまい、または高血圧からなる輸液関連反応が最初のリツキシマブ注入中に発生した。 注入関連反応は、典型的には、最初の注入を開始してから30〜120分以内に起こり、リツキシマブ注入の遅延または中断および支持療法（ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、および静脈内生理食塩水）で解決された。 注入関連反応の発生率は、最初の注入（77％）の間に最も高く、その後の各注入で減少した。 以前に未治療の濾胞性NHLまたは以前に未治療のDLBCLを有する患者では、サイクル3または4の注入関連反応を経験しなかったサイクル1でリツキシマブの90分の注入を受けたサイクル2では、注入の日または注入の翌日にグレード3-4の注入関連反応の発生率は1.1％（95％CI）であった。 サイクル2-8では、90分の注入の日または翌日のグレード3-4注入関連反応の発生率は2であった。8%(95%CI)。敗血症を含む重篤な感染症（NCI CTCAEグレード3または4）は、シングルアーム研究でNHL患者の5％未満で発生しました。

感染症

敗血症を含む重篤な感染症（NCI CTCAEグレード3または4）。 感染の全体的な発生率は31％（細菌19％、ウイルス10％、未知の6％、および真菌1％）であった。

濾胞性または低悪性度NHLの治療のために化学療法後にリツキシマブを投与した無作為化対照試験では、リツキシマブを投与した患者の感染率が高かった。 びまん性大Ｂ細胞リンパ腫患者では，リツキシマブを投与した患者でウイルス感染がより頻繁に起こった。リツキシマブ単独療法を受けているNHL患者では、NCI-CTCグレード3および4の細胞減少症が患者の48％で報告された。 これらには、リンパ球減少症（40％）、好中球減少症（6％）、白血球減少症（4％）、貧血（3％）、および血小板減少症（2％）が含まれていた。 リンパ球減少症の期間中央値は14日（範囲、1-588日）であり、好中球減少症の期間は13日（範囲、2-116日）であった。 一過性再生不良性貧血（純粋な赤血球形成不全）の単一の発生とリツキシマブ療法後の溶血性貧血の二つの発生は、シングルアーム研究中に発生しました。

単独療法の研究では、リツキシマブ誘発性B細胞枯渇はNHL患者の70％から80％で起こった。 IgMおよびIgG血清レベルの低下は、これらの患者の14％で起こった。

CLL試験では、フルダラビンおよびシクロホスファミド（R-FC）と組み合わせたリツキシマブで治療した患者では、FCで治療した患者と比較して、長期好中球減少症および遅発性好中球減少症の頻度が高かった。 延長されたneutropeniaは調査の処置の最後の線量の後の24そして42日の間で解決しなかった等級3-4のneutropeniaとして定義されます。 遅発性好中球減少症は、最後の治療用量の少なくとも42日後に開始するグレード3-4好中球減少症と定義される。

以前に未治療のCLLを有する患者では、延長された好中球減少症の頻度は、R-FCを受けた患者で8.5％（n=402）およびFCを受けた患者で5.8％（n=398）であった。 長期の好中球減少症を有さなかった患者では、遅発性好中球減少症の頻度は、R-FCを受けた14.8患者の209％および4であった。FCを受けた患者の3％230。

以前に治療されたCLLの患者では、長期の好中球減少症の頻度は、R-FCを受けた患者で24.8％（n=274）、FCを受けた患者で19.1％（n=274）であった。 延長された好中球減少症を有さなかった患者では、遅発性好中球減少症の頻度は、R-FCを受けた患者38.7％およびFCを受けた患者160％の13.6％であり、FCを受けた147人の患者の13.6％であった。

再発または難治性、低悪性度NHL

表1に示す有害反応は、再発または難治性、低悪性度または濾胞性、CD20陽性、B細胞NHLを単剤として投与した356人の患者で発生した。 ほとんどの患者はリツキシマブ375mg/m2を毎週4回投与した。

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

以前は未治療、低悪性度または濾胞性のNHL

NHL研究4では、R-CVP群の患者は、CVP群の患者と比較して、注入毒性および好中球減少症の発生率が高 R-CVPを受けた患者では、CVP単独と比較して、発疹（17％対5％）、咳（15％対6％）、紅潮（14％対3％）、厳しさ（10％対2％）、掻痒（10％対1％）、好中球減少（8％対3％）、胸部圧迫（7％対1％）の副作用がより頻繁に発生した。

NHL研究5では、詳細な安全性データの収集は、重篤な有害反応、グレード≥2感染症、およびグレード≥3有害反応に限定されていました。 リツキシマブと化学療法の後に単一薬剤維持療法としてリツキシマブを受けている患者では、観察群と比較して感染がより頻繁に報告された（37％対22％）。 リツキシマブ群でより高い発生率（≧2％）で発生したグレード3〜4の有害反応は、感染症（4％対1％）および好中球減少症（4％対<1％）であった。

NHL研究6では、cvp後にリツキシマブを投与された患者において、疲労（39％対14％）、貧血（35％対20％）、末梢感覚神経障害（30％対18％）、感染（19％対9％）、肺毒性（18％対10％）、肝胆道毒性（17％対7％）、発疹および/または掻痒（17％対5％）、関節痛（12％対3％）、および体重増加（11％対4％）。 好中球減少症は、それ以上の治療を受けなかった人（4％対1％）と比較して、リツキシマブ群でより頻繁に発生した唯一のグレード3または4の有害反応（≧2％）

DLBCL

NHL研究7（NCT00003150）および8では、重症度にかかわらず、R-CHOPを受けている60歳以上の患者において、chop単独と比較して発熱（56％対46％）、肺障害（31％対24％）、心臓障害（29％対21％）、悪寒（13％対4％）がより頻繁に報告された。）。 これらの研究における詳細な安全性データの収集は、主にグレード3および4の有害反応および重篤な有害反応に限定されていました。

NHLの研究8では、心臓毒性のレビューは、上室性不整脈または頻脈が心臓障害の差の大部分を占めていることを決定しました（R-CHOPの4.5％対CHOPの1.0％）。

R-CHOP群の患者では、血小板減少症（9％対7％）および肺障害（6％対3％）と比較して、以下のグレード3または4の有害反応がより頻繁に発生した。 R-CHOPを受けている患者の間でより頻繁に発生する他のグレード3または4の有害反応は、ウイルス感染（NHL研究8）、好中球減少（NHL研究8および9（NCT00064116））、および貧血（NHL研究9）であった。以下のデータは、CLL研究1（NCT00281918）またはCLL研究2（NCT00090051）におけるCLL患者676人におけるフルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせたリツキシマブへの曝露を反映している。 年齢範囲は30-83歳であり、71％が男性であった。 CLL試験1における詳細な安全性データの収集は、グレード3および4の有害反応および重篤な有害反応に限定されていた。

注入関連の有害反応は、注入開始から24時間以内に発生する以下の有害事象のいずれかによって定義された：悪心、発熱、悪寒、低血圧、嘔吐、および呼吸困難。

CLL研究1では、fc治療患者と比較して、r-FC治療患者において、輸液関連反応（R-FC群で9％）、好中球減少症（30％対19％）、熱性好中球減少症（9％対6％）、白血球減少症（23％対12％）、汎血球減少症（3％対1％）がより頻繁に発生した。

CLL研究2では、fc治療患者と比較して、r-FC治療患者において、輸液関連反応（R-FC群で7％）、好中球減少症（49％対44％）、熱性好中球減少症（15％対12％）、血小板減少症（11％対9％）、低血圧（2％対0％）、B型肝炎（2％対<1%)。 R-FC治療患者の五十から九パーセントは、任意の重症度の注入関連反応を経験しました。

臨床試験多発血管炎（Gpa）（ウェゲナー肉芽腫症）および微視的多発血管炎（MPA）を伴う肉芽腫症の経験

臨床試験は大きく異なる条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される率と直接比較することはできず、実際に観察される率を反映していない可能性がある。

アクティブGPA/MPA患者の誘導治療（GPA/MPA研究1）

GPA/MPA研究1（NCT00104299）から以下に提示されたデータは、6ヶ月の無作為化、二重盲検、二重ダミー、アクティブ制御寛解誘導期と12ヶ月の寛解維持期で行われた単一の対照研究において、リツキシマブまたはシクロホスファミドで治療されたアクティブGPAおよびMPA患者197人の経験を反映している。….. 6ヶ月の寛解誘導段階では、GPAおよびMPAを有する197人の患者は、リツキシマブ375mg/m2を週に一度4週間プラスグルココルチコイド、または経口シクロホスファミド2mg/kg（腎機能、白血球数、および他の因子について調整）プラスグルココルチコイドのいずれかに無作為化され、寛解を誘導した。 寛解が達成されると、または6ヶ月の寛解誘導期間の終わりに、シクロホスファミド群は寛解を維持するためにアザチオプリンを受けた。 リツキシマブ群は、寛解を維持するための追加療法を受けなかった。 一次分析は6ヶ月の寛解誘導期間の終わりにあり、この期間の安全性結果は以下に記載されている。

以下の表2に示す有害反応は、リツキシマブ群で10％以上の割合で発生した有害事象であった。 この表は、リツキシマブで治療された99人のGPAおよびMPA患者の経験を反映しており、合計47.6人の患者年の観察と98人のgpaおよびMPA患者のシクロホスファミドで治療され、合計47.0人の患者年の観察を反映している。 感染は報告された有害事象の最も一般的なカテゴリー（47-62％）であり、以下に議論されている。

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12
呼吸困難	10(10%)	11(11%)
白血球減少
呼吸困難	10(10%)	11(11%)
呼吸困難	11(11%)
白血球減少
呼吸困難
呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	呼吸困難	10(10%)	26(27%)
発疹	10(10%)	17(17%)
*研究デザインは、最良の医学的判断によるクロスオーバーまたは治療を可能にし、各治療群の13人の患者が6ヶ月の研究期間中に第二の治療を受けた。

注入関連反応

GPA/MPA試験1における注入関連反応は、注入から24時間以内に発生する有害事象と定義され、研究者によって注入関連であると考えられた。 リツキシマブで治療された99人の患者のうち、12％はシクロホスファミド群の11％と比較して、少なくとも一つの注入関連反応を経験した98人の患者。 輸液関連反応には，サイトカイン放出症候群，潮紅，咽喉刺激，振戦が含まれた。 リツキシマブ群では、注入関連反応を経験している患者の割合は、それぞれ、第一、第二、第三、および第四の注入に続いて12％、5％、4％、および1％であった。 患者は各リツキシマブの注入の前に抗ヒスタミンおよびacetaminophenと前投薬され、注入関連の反作用を軽減するか、または覆われたかもしれない背景の口頭副腎皮質ホルモンにありました;但し、前投薬が注入関連の反作用の頻度か重大度を減少するかどうか定める不十分な証拠があります。

感染症

GPA/MPA試験1では、リツキシマブ群の患者の62％（61/99）が、シクロホスファミド群の47％（46/98）患者と比較して、6月までに任意のタイプの感染を経験した。 リツキシマブ群の最も一般的な感染症は、上気道感染症、尿路感染症、および帯状疱疹であった。

重篤な感染症の発生率は、リツキシマブ治療患者で11％、シクロホスファミド治療患者で10％であり、それぞれ約25および28患者年あたり100％の割合であった。 最も一般的な重篤な感染症は肺炎であった。

低ガンマグロブリン血症

低ガンマグロブリン血症（正常の下限以下のIgA、IgGまたはIgM）は、GPA/MPA試験1でリツキシマブで治療されたGPAおよびMPAの患者で観察されている。 6ヶ月で、リツキシマブ群では、ベースラインで正常な免疫グロブリンレベルを有する患者の27％、58％および51％が、シクロホスファミド群の25％、50％、および46％と比較して、それぞれ低いIgA、IgGおよびIgMレベルを有していた。

誘導治療による疾病コントロールを達成したGpa/MPAの成人患者のフォローアップ治療（GPA/MPA研究2）

GPA/MPA研究2（NCT00748644）では、米国以外の有効性と安全性を評価-ライセンスリツキシマブ対アザチオプリンフォローアップ治療としてシクロホスファミドによる誘導治療後に疾患コントロールを達成したgpa、MPAまたは腎限定ANCA関連血管炎の成人患者では、疾患寛解の合計57GPAおよびMPA患者は、1日目と15日目に二週間分離された非米国ライセンスリツキシマブの500mg静脈内注入によるフォローアップ治療を受け、続いて500mg静脈内注入が6ヶ月ごとに18ヶ月間行われた。

安全性プロファイルは、GPAおよびMPAにおけるリツキシマブの安全性プロファイルと一致していた。

注入関連反応

GPA/MPA試験2では、米国以外のリツキシマブ群の7/57（12％）の患者が注入関連反応を報告した。 IRR症状の発生率は、最初の注入中または注入後に最も高く（9％）、その後の注入で減少した（<4％）。 1人の患者には2つの重篤なIrrがあり、2つのIrrは用量変更をもたらし、Irrは重度、致命的、または研究からの撤退につながったものではなかった。

感染症

GPA/MPA研究2では、米国以外の30/57（53％）の患者がいました。

感染症

GPA/MPA研究2では、米国以外の30/57（53％）の患者-アザチオプリンの腕の認可されたリツキシマブの腕そして33/58（57%）は伝染を報告しました。 すべてのグレードの感染症の発生率は、腕の間で類似していた。 重篤な感染症の発生率は両腕で同様であった（12％）。 グループで最も一般的に報告された重篤な感染症は、軽度または中等度の気管支炎であった。

GPA/MPA患者におけるリツキシマブによる長期観察研究（GPA/MPA研究3）

長期観察安全性研究（NCT01613599）では、97人のGPAまたはMPA患者がリツキシマブによる治療（平均8回の注入）を4年間、医師の標準的な慣行および裁量に従って受けた。 患者の大半は500mgから1,000mgまで、およそ6か月毎に及ぶ線量を受け取りました。 安全性プロファイルは、GPAおよびMPAにおけるリツキシマブの安全性プロファイルと一致していた。

免疫原性

すべての治療タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。

免疫原性

免疫原性の可能性があ 抗体形成の検出は、アッセイの感度および特異性に大きく依存する。 さらに、アッセイにおける抗体（中和抗体を含む）陽性の観察された発生率は、アッセイ方法論、サンプルハンドリング、サンプル収集のタイミング、併用薬、およ これらの理由から、以下に記載される研究における抗体の発生率と、他の研究における抗体の発生率または他のリツキシマブ製品との比較は、誤解を招く可能性がある。

ELISAアッセイを使用して、抗リツキシマブ抗体は、4の356（1.1％）低悪性度または濾胞NHL単一剤リツキシマブを受けている患者で検出されました。 四つの患者のうち三つは客観的な臨床応答を有していた。

GPAおよびMPAを有する23/99（23％）のリツキシマブ治療成人患者の合計は、GPA/MPA研究1で18ヶ月までに抗リツキシマブ抗体を開発しました。 リツキシマブ治療された成人患者における抗リツキシマブ抗体形成の臨床的関連性は不明である。

市販後の経験

リツキシマブの承認後の使用中に以下の副作用が確認されています。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、それらの頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは

• 血液学的: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: 進行性多巣性白質脳症（PML）、HIV関連リンパ腫における致命的な感染の増加、およびグレード3および4感染の報告された発生率の増加を含むウイルス感染。
• 新生物：カポジ肉腫の疾患進行。
• 皮膚：重度の粘膜皮膚反応、壊疽性膿皮症（性器の提示を含む）。
• 胃腸：腸閉塞および穿孔。
• 肺：致命的な閉塞性細気管支炎および致命的な間質性肺疾患。
• 神経系: 後可逆性脳症症候群（PRES）/可逆性後白質脳症症候群（RPLS）。

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