Richter Transformation

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1928年、richter博士は慢性リンパ球性白血病(CLL)の患者で、進行して攻撃的な大細胞リンパ腫を発症したと説明しました。 リヒター形質転換とも呼ばれるリヒター症候群（Ｒ ｓ）は，ＣＬＬまたは小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）患者における攻撃性リンパ腫の発症を記述すると理解されている。 RSの積極的なリンパ腫は、ほとんどの場合、びまん性の大規模なB細胞型であり、あまり一般的にはホジキンリンパ腫として表示されます。 大部分の場合、RSは、追加の遺伝的事象を獲得したCLL細胞から進化する。 稀に、ＲＳは、ＣＬＬクローンとは独立して、すなわち、異なる（非ＣＬＬ）Ｂ細胞から生じる。1,2

文献で報告されているRSの割合は非常に可変であり、CLL患者の2-10％に影響を与える。 時には遅いイベントであると考えられているが、より最近の報告では、RS症例の約半分がCLL診断から2-4年の間に認識されることが示唆されている。 RSはCLLの前に未治療の患者で成長できるか、または患者がCLL指示された処置の間にまたはの後で進歩するとき確認されます。RSの診断には、典型的にはリンパ節または骨髄生検からの組織の分析が必要である。

RSの診断には、組織の分析が必要である。

ＲＳは、典型的なＣＬＬ細胞よりも大きい細胞の凝集体として現れる。 RSおよびCLLの領域は、同じ生検中に存在することができる。 いくつかのリンパ節でのみRSを有することも可能であり、他のリンパ節では依然として典型的なCLL/SLLを示す可能性がある。 これは、PETスキャンがRSの疑わしいリンパ節を識別するのに役立つため、PETスキャンがCLLに役立つ可能性があるまれな機会の一つです。RSの可能性を示す3つの徴候には、リンパ節の急速な成長および血液検査であるLDHの高いまたは急速に上昇するレベルが含まれる。RSを発症するリスクは、CLL細胞の遺伝的要因に依存するようである。

ＲＳは、欠失１ ７ｐまたはトリソミー１ ２またはＮＯＴＣＨ１変異を有するＣＬＬ、または「ステレオタイプ」と呼ばれる特定のタイプのＢ細胞受容体を発現するＣＬＬにおいて、よ2,4全体として、RSのほとんどのケースは、変異していないIGHV遺伝子を発現するCLLサブタイプで発生します。 IGHV（免疫グロブリン重鎖可変）遺伝子は、CLL細胞上のB細胞受容体の一部をコードする。 Ｂ細胞受容体からのシグナルは、ＣＬＬの進行を促進し、これらは、イブルチニブおよびイデラリシブのようなキナーゼ阻害剤によって阻害され得る。

RSのリスクが特定の種類の治療によってどの程度影響されるかは議論の余地があります。 疾患特性がRS発症リスクに大きく影響するため、ランダム化比較研究以外の異なる治療法がRS率にどのように影響するかを評価することは困難で さらに、ＲＳが診断される速度は、患者が進行したときにリンパ節および／または骨髄生検が得られるかどうかに依存する。 これらの考慮事項は、新規治療法を歴史的対照群と比較する場合に特に重要であり得る。

イブルチニブを用いた初期の研究では、RSは進行事象の多くを占めていたようです。 削除17pと高リスクCLLのためのイブルチニブを使用してNIHでの我々の研究では、5の50患者（10％）は2年のフォローアップ中央値で進行しました。5これらの5人の患者のうち、3人（全患者の6％）がRSを有していた。 比較して、MD Anderson Cancer Centerは、最初の治療から12ヶ月の中央値後に欠失17pを有するCLL患者の23％において、最も頻繁にFCRを有するRSを報告した。4イブルチニブの長期フォローアップでは、RSの出現は治療の最初の1-2年に限定されているように見えることが注目に値し、イブルチニブによる治療が開始されたときにRSを発症するリスクがすでに存在していることを示唆している。6

ほとんどの場合、RSは化学療法にうまく反応せず、しばしば短い生存と関連している。2ホジキン型RS患者または積極的なリンパ腫が独立して発生する場合、すなわちCLL細胞からではない場合、見通しは幾分良好である。 攻撃的な大規模なB細胞リンパ腫の患者を治療するために使用される最も一般的なレジメンは、r-CHOP、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンとリツキシマブの組み合わせである。 残念なことに、RSにおけるR-CHOPの結果は、ほとんどの患者が短命の応答しか持たないという点で不十分である。 R-CHOPよりも強い化学療法レジメンは、より成功していないように見えますが、毒性を追加します。RSを攻撃するためにT細胞を動員する2つの最近の治療戦略は有望であると思われる。 特に、いわゆるチェックポイント阻害剤（ペンブロリズマブまたはニボルマブ）またはキメラ抗原受容体修飾T細胞（CAR T細胞）は、RSを有する一部の患者 これらの処置を調査する臨床試験は進行中で、で登録されていますwww.clinicaltrials.gov 識別子の下で：NCT02332980（ペンブロリズマブを含む）;NCT02420912（ニボルマブを含む）;またはNCT01865617、NCT00466531、およびNCT02631044としてCAR T細胞を有する。要約すると、RSは、少数の患者に影響を及ぼすCLLの重篤で治療が困難な合併症である。 CLL療法の最近の進歩は、RSの割合が低下する可能性があり、RS患者がすぐに利用可能なより効果的な治療法を有する可能性があることを願っています。 高リスクのCLLまたはRS患者の臨床試験への参加は、進歩を加速させ、多くの場合、利用可能な最良の治療選択肢を提供することができる。

Adrian Wiestner、MD、PhDは、国立心臓、肺、血液研究所の血液学部門の主治医であり、国立衛生研究所内のリンパ悪性腫瘍研究室の上級研究者です。

Adrian Wiestner,MD,PhD
Bld10,CRC3-5140
10センタードライブ
20892-1202BETHESDA,MD
[email protected]

謝辞

著者はNHLBI、NIHの学内プログラムによってサポートされています。

利益相反の開示

著者は、Abbvie会社であるPharmacycclics、およびAcerta Pharmaから研究資金を受け取りました。

参考文献とさらなる読書を示唆

  1. Jamroziak K、Tadmor T、Robak T、polliack A.慢性リンパ球性白血病におけるリヒター症候群：生物学、臨床的特徴および治療に関する更新。 ルーキーズ所属。 2015;56(7):1949-1958.
  2. Parikh SA,Kay NE,Shanafelt TD. 私たちはリヒター症候群をどのように治療しますか。 血だ 2014;123(11):1647-1657.
  3. Falchi L,Keating MJ,Marom EM,et al. 慢性リンパ性白血病を有する332人の患者におけるFDG/PET、組織学、特性、および生存との相関。 血だ 2014;123(18):2783-2790.
  4. Strati P,Keating MJ,O’Brien SM,et al. 17p欠失を伴う慢性リンパ球性白血病の第一選択治療の結果。 ヘマトロギカ 2014;99(8):1350-1355.
  5. Farooqui MZ,Valdez J,Martyr S,et al. TP53異常を伴う以前に未治療および再発または難治性の慢性リンパ球性白血病のためのイブルチニブ：フェーズ2、シングルアーム試験。 ランセット-オンコール 2015;16(2):169-176.
  6. Maddocks KJ,Ruppert AS,Lozanski G,et al. 慢性リンパ球性白血病患者におけるイブルチニブ療法の中止および転帰の病因。 ジャマ-オンコル 2015;1(1):80-87.

もともとCLL Tribune Q4 2016で公開されました。

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