Stephan Kemp,Ph.D.
VLCFA代謝
副腎白質ジストロフィーは、細胞がvlcfaを短鎖脂肪酸に代謝/分解することができないことを特徴とする。 これはボディのすべてのティッシュの高いVLCFAのレベルで起因します。 VLCFAの分解はペルオキシソームで排他的に起こる。 VLCFAの分解に必要な酵素は機能的であり、副腎白質ジストロフィー患者のペルオキシソーム内に存在する。 患者細胞における正常な副腎白質ジストロフィー蛋白質の発現がVLCFA β酸化を回復し（Shinnoh et al1995）、VLCFAを正常レベルに減少させ（Cartier et al1995）、副腎白質ジストロフィー蛋白質がペルオキシソーム膜を横切ってVLCFAを輸送すると長い間仮説されている。 酵母細胞および副腎白質ジストロフィー患者由来の細胞を用いた実験は、副腎白質ジストロフィー蛋白質が実際にペルオキシソーム膜を横切ってＶＬＣＦＡ（ＶＬＣＦＡ−Ｃｏａとして）を輸送するという証拠を提供した（ｖａｎ Ｒｏｅｒｍｕｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ８；Ｏｆｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ １ ０）。
adrenoleukodystrophyタンパク質の欠陥は、1）ペルオキシソームVLCFA β酸化を損なうこと、および2）細胞のサイトゾル中のVLCFA-CoAレベルを上昇させることの2つの主要な結 サイトゾル中のこれらの上昇したレベルのＶＬＣＦＡ−Ｃｏａは、ヒトＣ２ ６特異的伸長酵素であるＥＬＯＶＬ１によるさらに長い脂肪酸へのさらなる伸長の基質である（Ｏｆｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ １ ０；Ｋｅｍｐ ａｎｄ Ｗａｎｄｅｒｓ２ ０ １ ０）。
VLCFAの起源
副腎白質ジストロフィー患者がVLCFAのレベルが上昇していることが明らかになったとき、最初の治療試みの一つはVLCFAで制限された食 VLCFAの摂取量を制限するためには、脂肪の多い食品や野菜や果物の外側の覆いを制限する必要がありました。 しかしながら、３〜２ ４ヶ月間の７人の副腎白質ジストロフィー患者へのＶＬＣＦＡ制限食の投与は、血漿ＶＬＣＦＡレベルに影響を及ぼさなかった（ｖａｎ Ｄｕｙｎ ｅ ｔ ａ ｌ１ ９ ８ ４）。
この治療的介入の無効性の説明は、副腎白質ジストロフィーに蓄積するVLCFAのほんの一部が食事に由来することを実証した研究から来た。 ＶＬＣＦＡの大部分は、長鎖脂肪酸の伸長による内因性合成に起因する（Ｔｓｕｊｉ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ １）。人間の体内のすべての脂肪酸の90％以上は、16-18個の炭素原子の鎖長を有する長鎖脂肪酸である。
長さが16個の炭素原子までの脂肪酸は、アセチルCoA、マロニルCoAおよびNADPHを利用して脂肪酸を二炭素増分で伸長させる多機能タンパク質脂肪酸シンターゼ（FAS）
長鎖脂肪酸のVLCFAへの伸長は、非常に長鎖脂肪酸（ELOVL）、3-ケトアシル-CoAレダクターゼ（HSD17B12）、3-ヒドロキシアシルデヒドラターゼ（HACD）およびtrans-2,3,-エノイル-CoAレダクターゼ（TECR）の伸長によって小胞体膜で起こる。この反応の最初のステップは、「非常に長鎖の脂肪酸の伸長」（ELOVL）と呼ばれる酵素によって触媒される。
この反応の最初のステップは、「非常に長鎖の脂肪酸の伸長」（ELOVL）と呼ばれる酵素によって触媒される。 哺乳動物では７つの伸長酵素が同定されており、ＥＬＯＶＬ１−７と命名されている。 興味深いことに、これまでのところ、後続の反応工程について単一の酵素のみが同定されている（Jakobsson et al2006）。 これは、伸長反応に対する基質特異性（飽和、一価不飽和または多価不飽和脂肪酸が酵素複合体に入るかどうか）がＥＬＯＶＬによって付与されることを示す。VLCFA（C24：0およびC26：0）の合成には、2つのELOVL酵素が必要です。
VLCFA（C24：0およびC26：0）の合成には、ELOVL酵素が必要です。 最初に、ｅｌｏｖｌ６との伸長複合体は、Ｃ１ ６：０をＣ２ ０：０／Ｃ２ ２：０に伸長させ、次いでＥＬＯＶＬ１は、これらの脂肪酸をさらにＣ２ ４：０およびＣ２ ６：０に伸長させる（Ｏｆｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ １ ０）。
adrenoleukodystrophy患者由来の細胞におけるELOVL1の活性の実験的阻害がC26：0合成およびC26：0レベルを低下させるという実証は、ELOVL1を阻害する薬理学的化合物の探索を促した（Engelen et al2012）。
最終更新日/2019-03-13