Annalen van de American Thoracic Society

intrapulmonale arterioveneuze anastomoses zijn al meer dan 60 jaar (1-3) bekend in menselijke longen. Ze zijn functioneel in de foetale long (4). De rol die intrapulmonale arterioveneuze kanalen na de geboorte spelen in de fysiologie en pathofysiologie blijft echter controversieel (5, 6). In dit nummer van de AnnalsATS, Galambos en collega ‘ s (pp. 474-481) histologisch bewijs van een overvloedige intrapulmonale arterioveneuze anastomose in de longen van zuigelingen die stierven aan refractair hypoxemisch respiratoir falen na de geboorte bij 26 tot 32 weken zwangerschap (7). Deze belangrijke observatie suggereert dat pulmonale arterioveneuze kanalen aanhouden na vroeggeboorte, wat in belangrijke mate bijdraagt aan arteriële hypoxemie geassocieerd met bronchopulmonaire dysplasie (BPD). Blijven dezelfde vaatkanalen bestaan gedurende het hele volwassen leven en worden ze ook onder andere omstandigheden functioneel belangrijk?

bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses is aangetoond bij ongeveer 30% van de gezonde volwassen mensen in rust, zoals aangetoond door transthoracale zoutoplossing contrast echocardiografie (ttsce) (8, 9). Studies waarbij gebruik wordt gemaakt van TTSCE hebben de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomosen tijdens inspanning bij bijna alle tot op heden geteste gezonde mensen gedetecteerd (figuur 1A). Deze observatie wordt ondersteund door ander werk met behulp van intraveneuze injectie van technetium 99m (99mTc)-gelabelde macroaggregaten van albumine in de uitoefening van mensen (10) en met behulp van intraveneuze injectie van stabiele isotoop-gelabelde microsferen in de uitoefening van honden (11). Ttsce detecteert consequent een toename van de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomosen wanneer gezonde mensen in rust gasmengsels met lage concentraties zuurstof inademen (12-14) (figuur 1B). Deze bevinding wordt ondersteund door studies met intraveneuze injectie van fluorescerende en glazen microsferen in wakker ratten (15) en verdoofd geventileerde honden (16), respectievelijk. Recenter onderzoek met intraveneus toegediende catecholamines heeft aangetoond dat farmacologisch geïnduceerde stijgingen van het cardiale output en/of de pulmonale arteriële druk ook de bloedstroom induceert door intrapulmonale arterioveneuze anastomosen zoals gedetecteerd door TTSCE (17, 18) (figuur 1C). Deze waarnemingen worden ondersteund door werk met 99mTc-gelabelde microsferen bij honden (19). Zo is er aanzienlijk bewijs dat het bestaan van bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses bij gezonde mensen ondersteunt, wat suggereert dat deze vaten deelnemen aan normale fysiologische reacties op lichaamsbeweging en inhalatie van verminderde zuurstofgasmengsels.

figuur 1. Vier-kamer apicale gezicht van het hart met linker hart zoutoplossing contrast aanwezig (a) tijdens de oefening bij 300 Watt in een persoon (#221) ademhaling kamer lucht, (B) in een persoon (#007) in rust tijdens de ademhaling FiO2 = 0.10 gedurende 30 minuten, (C) bij een proefpersoon (#007) in rust tijdens intraveneuze epinefrine (320 ng/kg/min) ademruimte lucht en met linker hart contrast afwezig, (D) tijdens inspanning bij 250 Watt bij een proefpersoon (#221) ademhaling 100% O2, en (E) bij een proefpersoon (#007) in rust tijdens intraveneuze epinefrine (320 ng/kg/min) ademhaling 100% O2.

minder goed gedefinieerd is de mate waarin de bloedstroom door deze vasculaire kanalen bijdraagt tot functioneel resulterende rechts-naar-links rangeren van zuurstof bij mensen (20). Baanbrekend werk van Stickland en collega ‘ s (21) toonde een correlatie aan tussen de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomosen tijdens inspanning en de bekende verbreding van het alveolair-arterieel zuurstofverschil dat normaal bij inspanning optreedt (22). Deze groep toonde vervolgens een toename aan van de shuntfractie (Q. S/Q. T) tijdens catecholamineinfusie in rust (18), wat verder suggereert dat de bloedstroom door deze routes in feite een negatieve invloed heeft op de pulmonale gasuitwisselingsefficiëntie. Echter, moet worden opgemerkt onder deze omstandigheden van farmacologisch verhoogde cardiale output dat verhogingen in ventilatie-naar-perfusie heterogeniteit ook kunnen zijn opgetreden en bijgedragen tot arteriële hypoxemie.de controverse op dit gebied vloeit voort uit het feit dat de conclusies die uit bovengenoemd werk worden getrokken, in strijd zijn met reeds lang bestaande conclusies die gebaseerd zijn op werk van Wagner en collega ‘ s met behulp van de multiple inert gas elimination technique (MIGET). Deze auteurs rapporteren consequent dat de bijdrage van intrapulmonale arterioveneuze shunt aan de gasuitwisselingsefficiëntie en de verbreding van de alveolaire naar arteriële zuurstofgradiënt (a-aDo2) tijdens inspanning bij gezonde mensen minimaal is (23), een punt dat zij onderbouwen door het gebruik van de 100% O2 techniek voor de detectie van shunt (24). Andere experimentele waarnemingen moeten echter in aanmerking worden genomen bij de interpretatie van de conclusies die uit deze gaswisselafhankelijke technieken worden getrokken. We hebben aangetoond dat de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomosen tijdens inspanning bij gezonde mensen wordt voorkomen of aanzienlijk wordt verminderd wanneer de ingeademde lucht wordt vervangen door 100% O2 (12, 25) (figuren 1D en 1E). Deze bevinding is niet het resultaat van het veranderen van de externe partiële druk omgeving van de bellen (12) en onze waarnemingen worden ondersteund door werk met intraveneuze injectie van microsferen in verdoofde honden geventileerd met 100% O2 (16).

samen suggereren deze gegevens dat de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomose niet kan worden gedetecteerd wanneer personen 100% O2 inademen, omdat de ademhaling 100% O2 in feite de bloedstroom door deze routes bij volwassenen kan voorkomen, vergelijkbaar met hyperoxie-geïnduceerde sluiting van de ductus arteriosus bij de pasgeborene. Bovendien is het, gezien een prevalentie van ongeveer 40% van patent foramen ovale (PFO) in de algemene populatie (8, 9, 26), en onze recente bevindingen dat gezonde menselijke proefpersonen met een PFO een bredere a-aDo2 hebben dan proefpersonen zonder PFO (27), intrigerend dat studies met behulp van de MIGET geen melding maken van de aanwezigheid van kleine maar significante intracardiale shunt in ten minste een paar van hun proefpersonen.

een reden voor de controverse kan zijn dat de interpretatie van studies waarbij gebruik wordt gemaakt van gaswisselafhankelijke methoden zoals de MIGET en de 100% O2–technieken, kan worden gecompliceerd door niet-capillaire of pre-capillaire gasuitwisseling (28, 29), en daarom geen kleine maar significante anatomische shunts kan detecteren zoals bij een patent foramen ovale kan gebeuren. Evenzo, hoewel het gebruik van bloedstroom–gebaseerde technieken zoals intraveneuze injectie van microsferen, macroaggregated albumine, of zoutoplossing contrast bubbels zorgt voor de detectie van rechts-naar-links bloedstroom door grote diameter intrapulmonale arterioveneuze anastomosen en intracardiac routes, deze technieken bieden geen informatie over pulmonale gasuitwisseling. Verder complicerend is het feit dat inhalatie van 100% zuurstof niet kan worden gebruikt om de bijdrage van bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses te scheiden van de bijdrage van diffusiebeperking en ventilatie-aan-perfusie mismatching aan arteriële hypoxemie omdat de ademhaling 100% O2 de stroom van experimentele tracers door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses verhindert. Zo zijn zorgvuldig ontworpen experimenten die de effecten op pulmonale gasuitwisseling van diffusiebeperking en ventilatie-naar-perfusie mismatching kunnen elimineren zonder tegelijkertijd de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses te veranderen nodig om deze controverse te helpen oplossen.

De oorsprong en locatie van de intrapulmonale arterioveneuze kanalen gedetecteerd door middel van tracertechnieken in het bloed in postnatale menselijke longen blijven onbekend. Met behulp van driedimensionale anatomische reconstructie technieken aangevuld met immunohistochemie, Galambos en collega ‘ s direct gevisualiseerd verwijde, bloed gevulde vaten overbruggen tussen longslagaders en veneuze kanalen in de longen van zuigelingen die stierven aan BPD na de vroeggeboorte. Deze abnormale vasculaire kanalen waren talrijk en werden wijd verspreid binnen de bronchovasculaire bundels. Galambos en collega ‘ s stellen de hypothese voor dat rechts-naar-links rangeren van bloed door intrapulmonale arterioveneuze anastomoses een belangrijke bijdrage levert aan de ernstige, refractaire hypoxemie die door deze pasgeborenen wordt ervaren. Werk door Lovering en collega ‘ s heeft gemeld dat de bloedstroom door intrapulmonale arterioveneuze anastomose tijdens inspanning bij volwassen overlevenden van BPD (30, 31) in dezelfde mate optreedt als wordt waargenomen bij volwassenen die voldragen geboren, wat suggereert dat de rijping van deze bloedvaten ongepast kan worden gereguleerd bij zuigelingen die bezwijken aan BPD, omdat bekend is dat abnormale pulmonale vasculaire ontwikkeling wordt geassocieerd met BPD.

inderdaad is erkend dat bloedvaten in de zich ontwikkelende Long niet alleen omstanders zijn die passief naast de zich ontwikkelende luchtwegen vormen. Integendeel, pulmonale vasculaire ontwikkeling draagt actief bij aan de regulatie van normale alveolaire groei. Dit wordt geïllustreerd door farmacologische en genetische manipulatie van genen die voor diverse angiogenic de groeifactoren zoals vasculaire endothelial de groeifactor (VEGF) of stikstofmonoxide (NO) coderen. Bijvoorbeeld, remming van VEGF tijdens het alveolaire stadium van knaagdier longontwikkeling leidt tot grote en vereenvoudigde alveoli samen met verminderd aantal long capillairen die doen denken aan histologische veranderingen die bij zuigelingen worden gezien die aan BPD sterven (beoordeeld in Referentie 32). Omgekeerd kan VEGF-activering de normale alveolaire en longvaatgroei herstellen bij neonatale ratten die chronisch zijn blootgesteld aan hyperoxie (33, 34). Zo is de vasculaire ontwikkeling van de longen ernstig verstoord bij extreem premature zuigelingen. Deze zuigelingen worden geboren in de late canalicular Stadium net wanneer luchtwegen en bloedvaten worden naast elkaar geplaatst. Alveolaire structuren zijn nog niet gevormd. Prenatale (ontsteking, groeibeperking) en postnatale (ventilatie, oxygenatie, infecties en suboptimale voeding) veranderingen verstoren verder de normale longontwikkeling. Als gevolg hiervan wordt de” nieuwe “BPD (in tegenstelling tot de oorspronkelijk beschreven chronische longziekte door Northway en collega’ s ) gekarakteriseerd door verminderde alveolaire groei en zeldzaamheid of abnormale verdeling van longcapillairen (36). Het is dus denkbaar dat de regressie van intrapulmonale arterioveneuze anastomoses, genoemd “intrapulmonale arterioveneuze anastomotische vaten” of “IAAV” door Galambos en collega ‘ s, niet voorkomt bij zuigelingen geboren extreem prematuur. Intrapulmonale arterioveneuze anastomotische vaten kunnen verder worden geconserveerd als gevolg van aanhoudende ademnood en hoge pulmonale vasculaire weerstand, die dienen als pop-off kleppen om pulmonale hypertensie te verminderen, zoals wordt gesuggereerd om dezelfde redenen voor te komen bij gezonde mensen tijdens inspanning (20, 21).

Galambos en collega ‘ s suggereren dat de anastomose veneus van oorsprong is. De reactiviteit van longaders in de zich ontwikkelende Long is goed beschreven (37, 38). Aldus, kan de persistentie van deze shunts de aanwezigheid van hypoxemische episodes in extreme premature zuigelingen verklaren. Episodes van hypoxemie toegeschreven aan apneu van prematuriteit, zelfs bij patiënten zonder BPD, kan in feite het resultaat zijn van aanhoudende IAAV.

interessant is dat hyperoxische ratten en chronisch geventileerde schapen—beide experimentele modellen die worden gebruikt om BPD na te bootsen—een afgestompte hypoxische pulmonale vasoconstrictie ervaren. Dit was te wijten aan een vermindering van de expressie/activiteit van zuurstofgevoelige kaliumk(v) kanalen, waarvan bekend is dat ze de pulmonale vasculaire tonus reguleren (39). Het is denkbaar dat de persistentie van IAAV ook kan bijdragen tot een abnormale regulatie van de pulmonale vasculaire tonus. Verschillende kleine en grote diermodellen van BPD bieden de mogelijkheid om de anatomie en pathofysiologie in vivo van dergelijke IAAV in de neonatale periode verder te verkennen om therapeutische doelen te identificeren.

bewijs uit klinische en ook experimentele studies bij schapen ondersteunt het concept dat de pulmonale circulatie in staat is om te remodelleren tot een meer regressieve toestand die lijkt op foetale stadia, waar het grootste deel van de pulmonale stroom wordt gemeden voorbij het ontwikkelen van haarvaten tijdens prenatale longgroei. McMullan en collega ‘ s (4) toonden met echocardiografie aan dat arterioveneuze rantering aanwezig was bij foetale en neonatale lammeren, maar niet bij oudere (4+ wk) lammeren en schapen, en concludeerden dat rangeren waarschijnlijk een normale toestand van vroege longontwikkeling was die met rijping afneemt.

chirurgische constructie van een cavopulmonale anastomose is een standaardmiddel voor vergroting van de pulmonale bloedstroom (verhoging van de pulmonale tot systemische bloedstroom ratio ) als een tussenstap naar chirurgische palliatie van kinderen met congenitale hartziekten zoals tricuspideatresie. Zoals oorspronkelijk geïntroduceerd door Glenn en Patiño, werd een eenzijdige vena cava boven de rechter longslagader shunt geconstrueerd (40). Echter, kinderen die deze” klassieke ” Glenn shunt ontwikkelden intrapulmonale arterioveneuze rangeren. De arterioveneuze rangering kan over het algemeen worden geëlimineerd door het gebruik van een bidirectionele Glenn shunt (nu uitsluitend gebruikt) waarin zowel de superieure en inferieure vena cava ‘ s worden anastomosed aan de longslagader. Daarom, met inbegrip van inferieure vena cava (d.w.z., hepatische) bloedstroom voorkomt de vorming van arterioveneuze misvormingen, het ondersteunen van het concept dat een raadselachtige “hepatische” factor een of andere manier regelt pulmonale arterioveneuze rangeren.

pulmonale arterioveneuze rangeerpraktijken kunnen experimenteel worden geïnduceerd bij schapen door de directe bloedstroom van de lever naar de longen te onderbreken. Experimenteel bewijs ter ondersteuning van de rol van een vermeende leverfactor werd gerapporteerd door McMullan en collega ‘ s (41), die aantoonden dat de klassieke Glenn anastomose (d.w.z. een SVC-RPA-verbinding) arterioveneuze rangering induceerde in de long, terwijl de contralaterale Long die uitsluitend IVC (en coronaire veneuze) bloedstroom kreeg, vrij was van rangeren. Ze rapporteerden ook anatomisch bewijs voor arterioveneuze rangeervaten in de aangetaste longen.

samen is het werk van deze onderzoekers consistent met het concept dat de precapillaire pulmonale vasculatuur zal remodelleren tot een toestand van arterioveneuze rangeerperiode onder omstandigheden waarin de normale directe bloedstroom van de lever naar de long wordt onderbroken. Van belang, klinisch bewijs suggereert dat leverziekte intrapulmonale arterioveneuze rangering induceert, een component van hepatopulmonaal syndroom. Belangrijk is dat niet alle “verworven” arterioveneuze rangeervaten een hepatische invloed lijken te hebben: erfelijke hemorragische telangiectasie en cerebrale arterioveneuze misvormingen hebben geen duidelijk erkende leververbinding.

gezien de resultaten van de studie van Galambos en collega ‘ s in dit nummer van AnnalsATS en degenen die in dit artikel worden besproken, is het verleidelijk om te speculeren dat geïnduceerde anatomische pulmonale arterioveneuze shunts een verenigende link met de leverfunctie kunnen hebben die verder onderzoek verdient. Zuurstof is in werkelijkheid een vrij giftige chemische stof waartegen het lichaam uitgebreide afweersystemen heeft ontwikkeld (d.w.z. antioxidantmoleculen en reductasen). De lever is de belangrijkste plaats van productie en herladen van antioxidanten (bijvoorbeeld, verminderde glutathion). In BPD, wordt de blootstelling aan suprafysiologische niveaus van zuurstof verlengd, en rangeren ontwikkelt zich. In de klassieke Glenn anastomosis, wordt de directe levering van verminderde glutathion aan de long onderbroken, veroorzakend rangeren, terwijl de bidirectionele Glenn momenteel beoefend waarschijnlijk een adequaat, zo niet normaal niveau van GSH en antioxidanten aan de longen biedt en, misschien bijgevolg, arterioveneus rangeren niet wordt gemeld om voor te komen. Wat zouden we vinden als we het totale antioxidant potentieel van bloed van patiënten met ernstige BPD die overleden vergeleken met dat van controlepersonen?samenvattend hebben we hier betoogd dat intrapulmonale arterioveneuze anastomoses zowel in de volwassen als in de foetale long voorkomen en kunnen bijdragen tot inefficiëntie van de gasuitwisseling onder zowel fysiologische als pathofysiologische omstandigheden. We hebben gefocust bijdrage van deze vasculaire kanalen aan arteriële hypoxemie, maar het moet ook worden opgemerkt dat grote-diameter intrapulmonale arterioveneuze anastomoses sommige cryptogene stokes verklaren (42). Niettemin moeten de regels voor en de precieze rol van deze vaartuigen nog worden vastgelegd, zodat een gebied rijp is voor onderzoek.