Bioresorbable Scaffolds

artikel, zie p 1895 en p 1904

Bioresorbable scaffolds (BRSs) werden ontworpen om bijwerkingen gerelateerd aan permanente metalen stents te verminderen door tijdelijke mechanische ondersteuning en daaropvolgende volledige resorptie. De BRS-hypothese was gebaseerd op de veronderstelling dat de afwezigheid van metalen kooien het volledige herstel van vasomotie zou vergemakkelijken, luminale vergroting en plaquelastvermindering zou veroorzaken en, het belangrijkste, laesiegerelateerde gebeurtenissen zou verminderen in vergelijking met permanente metalen medicinale stents (dess). Hoewel in totaal 8 BRSs in klinische evaluatie zijn opgenomen, is de absorberende BVS de enige die uitgebreid is getest. Een decennium geleden rapporteerden Ormiston et al1 de resultaten van de eerste-in-mens absorberen cohort een studie met behulp van de absorberen BVS 1.0 polymere BRSs. Versterking van de mechanische prestaties en verlenging van de mechanische integriteit voor een langere periode leidde tot de tweede generatie absorberen BVS 1.1, die werd goedgekeurd in Europa in 2011 en vervolgens in de Verenigde Staten in 2016. Tot op heden is de absorberende BVS vergeleken met de nieuwere generatie metallic everolimus-eluting stents bij ≈10 000 patiënten uit 9 gerandomiseerde gecontroleerde studies die een breed scala aan patiëntsubgroepen beslaan (dat wil zeggen, all-comer populatie,2 ST-segment–elevatie myocardinfarct ,3 complexe lesionen4). De aanvankelijke verwachting dat men op voet van gelijkheid zou zijn met metaaldestillatie vóór volledige afbraak, werd niet vervuld. Een gedetailleerde synthese op patiëntniveau met 3389 onderzoeksdeelnemers met een follow-up van 3 jaar (d.w.z. vóór volledige afbraak) rapporteerde een verhoogd risico op myocardinfarct in het doelvat en revascularisatie van de doellaesie (TLR) en met betrekking tot de gevaren van trombose in het hulpmiddel die vroeg en laat na implantatie van het hulpmiddel optrad.5 Deze bevindingen werden bevestigd door een grote all-comers trial met een follow-up van 3 jaar.2 Hoewel het risico van TLR werd daarna veel verbeterd door een rigoureuze implementatie van alle lessen (bijvoorbeeld, het vermijden van kleine schepen en het toepassen van BVS-specifieke implantatie protocollen met routine predilatation en postdilatation) in het ABSORBEREN IV trial6 en het VERGELIJKEN ABSORBEREN trial4 (ABSORBEREN Biodegradeerbare de Steiger van de vs Xience Metalen Stent voor de Preventie van Restenose bij Patiënten met een Hoog Risico op Restenose), de bezorgdheid over het apparaat trombose voortgezet. Het is teleurstellend dat andere profetieën buiten de mislukte mitigatie van apparaatgerelateerde gebeurtenissen niet konden worden bevestigd. De vasoreactiviteit verschilde niet tussen Absorb BVS en de metalen tegenhanger na 3 jaar 7 en in dezelfde studie was de late lumenvergroting beperkt tot 25% van de lesionen8 en tot 6,4% in de ABSORB Japan-studie.9

de verhoogde risico ‘ s voor trombose in het hulpmiddel zijn toe te schrijven aan verschillende BVS-specifieke eigenschappen, waaronder minder radiale kracht, expansiegrenzen, dikkere stutten, beperkte biocompatibiliteit van poly-L-melkzuur en de uitgebreide tijd tot afbraak, wat leidt tot nieuwe resorptiegerelateerde faalmechanismen zoals ontmanteling van steigers (figuur).10,11

metallische BRSs verschillen van polymere steigers in mechanische eigenschappen met het potentiële voordeel van verbeterde radiale kracht, betere biocompatibiliteit en snellere bioresorptie. In 2007 werd de eerste op magnesium gebaseerde BRS (AMS, Biotronik, Bülach, Zwitserland) getest in het PROGRESS AMS-onderzoek (klinische prestaties en angiografische resultaten van coronaire Stenting met absorbeerbare metalen Stents).12 verschillende apparaat iteraties op backbone ontwerp, radiale kracht, en drug-polymeer coating leidde tot de ontwikkeling van de tweede generatie geneesmiddel-eluting bioresorbable magnesium steiger (Magmaris, Biotronik). Magmaris werd goedgekeurd in Europa (2016) op basis van de BIOSOLVE II-studie (BIOTRONIKS-Safety and Clinical Performance of the First Drug–Eluting Generation Absorbable Metal Stent in Patients With De Novo laesies in Native Coronary Arteries-II) resultaten.In tegenstelling tot Absorb BVS, was Magmaris tot vandaag niet onderzocht in een enkel gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, wat het inzicht in de klinische prestaties beperkt.twee artikelen in dit nummer van verspreiding werden lang verwacht, omdat zij de koers uitzetten voor de toekomst van de BRS-technologie. Ten eerste rapporteren Kereiakes et al10 de 5-jaars klinische follow-up resultaten van het goed uitgevoerde ABSORB III-onderzoek, waarbij willekeurig 2008 patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen, werden toegewezen aan ofwel de absorberende BVS of everolimus-eluting stent. De belangrijkste vraag was of Absorb BVS cardiovasculaire gebeurtenissen kan verminderen dan volledige degradatie van het apparaat. Na 5 jaar vertoonde absorbeer-BVS gelijke prestaties in termen van het primaire eindpunt van doellaesiefalen (17,5% versus 15,2%; P=0,15), en er was geen verschil in ISCHEMIEGEDREVEN TLR (9,5% versus 8,0%; P=0,27). Patiënten behandeld met Absorb BVS vertoonden echter nog steeds een inferieur myocardinfarct in het doelvat (10,4% versus 7,5%; P=0,04) en trombose (2,5% versus 1,1%; P=0,03). Belangrijk is dat er tijdsafhankelijke effecten waren bij apparaatgerelateerde gebeurtenissen. De relatieve gevaren voor falen van de doellaesie en stenttrombose veranderden direct, consistent met “borderline” P – waarden voor interactie (falen van de doellaesie, P=0,052; stenttrombose, P=0,056). Met andere woorden, absorberen BVS veroorzaakte schade tijdens de vroege periode (0–3 jaar) en toonde vergelijkbare resultaten in de volgende 2 jaar. Het is geruststellend voor alle patiënten die met BVS worden behandeld dat de verhoogde risico ‘ s van ischemische complicaties langer dan 3 jaar lijken te verdwijnen met het voorbehoud dat 42,8% de dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie tot 5 jaar voortzet. Ondanks de bemoedigende bevindingen bleven doelvat myocardinfarct (jaarlijks percentage ≈0,9%) en TLR (jaarlijks percentage ≈1,35%) voorkomen en waren ze zeer vergelijkbaar met die van metalen everolimus-eluting stents. Dit is ongetwijfeld een uitdaging voor de fundamentele profetie van BRS-technologie, en er kunnen verschillende verklaringen van toepassing zijn. In de eerste plaats kan in vivo heterogene resorptiekinetiek aanwezig zijn, hetgeen resulteert in een persistentie van steigermateriaal na het driejarige tijdstip, zoals eerder is aangetoond.14 de achtergebleven neointimale laag die de bloedstroom van de oude onderliggende plaque scheidt,hoeft niet noodzakelijk om te zetten in een “gouden buis”, maar biedt mogelijk het reservoir voor de vorming van neoatherosclerose, 15 hypothetisch versneld door poly-l-lactide–geïnduceerde endotheliale disfunctie. In bepaalde gevallen kan de neointimale laag te dun zijn om te beschermen tegen progressie van de onderliggende plaque, die, volgens eerdere seriële intravasculaire ultrasone gegevens, krimpt in slechts 8% van de laesies.8 ten slotte worden metallische defecten niet in verband gebracht met aanhoudende complicatie-risico ‘s, maar worden de risico’ s in de loop van de tijd minder, zoals eerder is aangetoond in een 10-jarige vervolgstudie.16 het is waar dat bepaalde complicaties op lange termijn uitsluitend gerelateerd zijn aan persistent metaal of polymeer (bijvoorbeeld chronische ontsteking die laat verworven malapositie veroorzaakt, dat wil zeggen een nidus voor stenttrombose), maar dit is steeds zeldzamer met de nieuwste generatie DESs.

de huidige ABSORB III-gegevens zijn beperkt tot 1322 met BRS behandelde laesies, en het moet nog worden aangetoond of een synthese van meer langdurige studies en mogelijk meer uitgebreide follow-ups aanwijzingen zal geven voor voordelen na 3 jaar, wat niet kan worden uitgesloten op basis van de veelbelovende richtingsverandering in relatieve risico ‘ s en het bemoedigende verloop van de tijd-tot-gebeurtenis curven in ABSORB III, met inbegrip van hartdood. Echter, onafhankelijk van dergelijke resultaten, belangrijke steiger verfijningen zijn eerst nodig om gelijke veiligheid en werkzaamheid profielen te bereiken binnen de periode van het apparaat resorptie.

Sabate et al11 rapporteren de allereerste gerandomiseerde Spaanse multicenter studie waarin Magmaris werd vergeleken met een best-in-class nieuwere generatie sirolimus-eluting stent Onder 150 patiënten met STEMI. In-device vasomotion( primair eindpunt), laat lumenverlies (lll) en klinische resultaten na 12 maanden werden beoordeeld, en de auteurs moeten worden gefeliciteerd voor het opvullen van een belangrijke kenniskloof. Met Magmaris behandelde laesies overtroffen vaker een gemiddelde coronaire lumenverhoging van ≥3% na toediening van nitroglycerine na 12 maanden in vergelijking met de sirolimus-eluterende stent-groep (56,5% versus 33,8%; P=0,010). In het ABSORB II-onderzoek werd 3 jaar na de implantatie van BVS geen verschil in vasomotorische reactiviteit waargenomen.7 de verandering in de gemiddelde lumendiameter was numeriek groter met Magmaris (0,13 mm) vergeleken met de absorberende BVS (0,047 mm).7 Magmaris kan dan ook beschouwd worden als de eerste BR ‘ s die een van de profetieën vervullen. Nochtans, is het klinisch twijfelachtig of patiënten met STEMI met vaak beperkte levensvatbaarheid in het geleverde myocardium van deze beperkte verbetering zouden kunnen profiteren. Bevestiging bij patiënten met een stabiele coronaire hartziekte is gerechtvaardigd.

de positieve bevindingen over vasoreactiviteit worden overschaduwd door de teleurstellende angiografische werkzaamheid van Magmaris die de lumenwinst door vasodilatatie ver overtreft. De LLL bedroeg 0,61±0,55 mm in met Magmaris behandelde laesies, wat 10 keer hoger was in vergelijking met de metalen tegenhanger (0,06±0,21 mm; P=0,001). Een LLL van 0.61 mm is klinisch niet aanvaardbaar in de huidige praktijk omdat het zich uiteindelijk vertaalt in een hogere incidentie van toekomstige TLR, zoals aangetoond in deze studie (16,2% versus 5,3%; P=0,030) en in een grote meta-analyse inclusief DESs.LLL in dit onderzoek was hoger dan de lll die werd gerapporteerd in het BIOSOLVE II-onderzoek (lll, 0,39±0,27 mm na 1 jaar), een onderzoek waarbij patiënten met een laag risico met stabiele of instabiele angina pectoris betrokken waren.In een vergelijkbare STEMI-studie werd de absorberende BVS vergeleken met everolimus-eluting stents en resulteerde in een 4-voudige lagere LLL vergeleken met Magmaris (0,17±0,24 mm).3 STEMI laesies zijn meestal samengesteld uit lipide rijke zachte plaques met weinig calcium, dus uitbreiding van een BRS zou geen probleem moeten zijn. Dienovereenkomstig was de postprocedurale minimale lumendiameter slechts minimaal verschillend tussen groepen (2,55±0,33 mm versus 2,69±0,39 mm; P = 0,024), deels verklaard door de dikkere stutten van Magmaris. Plausibele mechanismen die de hoge LLL verklaren, blijven speculatief in de afwezigheid van systematische intracoronaire beeldvorming in gevallen van falen, wat verplicht zou moeten worden in hoofdonderzoek naar hulpmiddelen. In een recente optical coherence tomography analyse met behulp van BIOSOLVE II data, late scaffold recoil naar voren gekomen als de belangrijkste oorzaak van Magmaris restenose in plaats van neointimale hyperplasie (dat wil zeggen, de typische oorzaak van absorberen BVS en metalen stents restenose).18 Late terugslag kan het directe gevolg zijn van een voortijdig verlies van radiale sterkte en lijkt adresseerbaar door aanpassing van het apparaat.gezamenlijk blijven te veel voorspellingen over BRS-technologie, inclusief het terugdringen van late gebeurtenissen, tot op heden onvervuld. De klasse IIIC-aanbeveling in de meest recente richtlijnen van de European Society of Cardiology lijkt redelijk omdat BRSs van de huidige generatie niet klaar is voor klinisch gebruik buiten goed ontworpen studies.19 dankzij het ABSORB-programma, de MAGSTEMI-studie (Magnesium-Based Bioresorbable Scaffold in ST-Segment Elevation myocardinfarct) en diverse intracoronaire beeldvormingsonderzoeken, zijn de belangrijkste beperkingen goed gekarakteriseerd en vereisen ze aandacht voor toekomstige iteraties van apparaten. Nieuwe BRSs moeten een meer geoptimaliseerd afbraakprofiel overwegen met de sweet spot tussen de absorbeer BVS (te uitgebreid) en Magmaris (te kort). Stutten moeten veel dunner en mogelijk biocompatibel worden om een snelle en volledige neointimale inkapseling mogelijk te maken vóór biologische afbraak zonder vasculitis, en dit alles door het handhaven of zelfs verbeteren van de radiale kracht en door rigoureus specifieke implantatiestrategieën te volgen die gepaard gaan met beeldvorming—een Herculische, maar niet onmogelijke taak voor een toekomst met BRS.

openbaarmaking

Dr Räber rapporteert onderzoekssubsidies aan de instelling van Abbott Vascular, Biotronik, Boston Scientific, Heartflow, Infraredx, Sanofi, en Regeneron en kosten voor spreker of consultatie van Abbott Vascular, Amgen, AstraZeneca, CSL Behring, Occlutech, Sanofi en Vifor. Dr Ueki rapporteert reisbeurzen van Infraredx.

voetnoten