Bookshelf

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass en A. J. Watson *

Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is een ziekte die in de Verenigde Staten nog niet algemeen erkend is onder artsen, maar die in vele delen van de wereld van grote betekenis is. Dit syndroom wordt veroorzaakt door een nieuw erkend geslacht van virussen, het geslacht Hantavirus, van de familie Bunyaviridae 1, en deze virussen zijn van bijzonder belang, aangezien zij duidelijk acuut nierfalen veroorzaken, en er is groeiend bewijs dat zij een persoon aan latere ontwikkeling van chronische nierziekte kunnen predisponeren.

Humane ziekte als gevolg van hantavirale infecties kwam voor het eerst onder de aandacht van de westerse geneeskunde tijdens het Koreaanse Conflict, toen een mysterieuze “nieuwe” ziekte, Koreaanse hemorragische koorts, werd gezien onder de strijdkrachten van de Verenigde Naties. Op dat moment, meer dan 2000 U. S. troepen werden besmet, en vele doden vielen 2 . Ondanks intensieve onderzoeken door enkele van de meest prominente medische wetenschappers van het tijdperk, werd de veroorzaker niet geïdentificeerd, en het was pas in 1976, iets meer dan tien jaar geleden, dat de etiologische agens uiteindelijk werd ontdekt 3.Dr. Ho Wang Lee en zijn medewerkers, werkzaam in Seoul, Korea, waren de eersten die het virus isoleren dat Koreaanse hemorragische koorts veroorzaakt. Ze noemden het “Hantaan virus” als erkenning voor de Hantaan rivier, die de endemische regio van Korea in de buurt van de gedemilitariseerde zone transsecteert. Het virus werd geïsoleerd uit longweefsel van de gestreepte veldmuis, Apodemusagrarius, en deze soort wordt nu erkend als de belangrijkste knaagdier gastheer van het virus 3 .

binnen een of twee jaar na de eerste isolatie werd het Hantaanvirus aangepast om in celcultuur te groeien, waardoor een serologische test kon worden ontwikkeld 4 . Door de beschikbaarheid van zowel het virus als een serologische test kon experimentele infectie van natuurlijke knaagdiergastheren worden uitgevoerd, en door middel van deze studies werd een van de belangrijkste kenmerken van de hantavirussen ontdekt. Een korte viremie volgt op experimentele inenting van seronegatieve Apodemusagrarius. Vervolgens hantaviral antigeen is detecteerbaar voor weken tot maanden in veel belangrijke organen, maar, belangrijker, infectieus virus wordt vergoten in speeksel, ontlasting, en vooral urine, misschien wel voor de duur van het leven van het knaagdier. Deze virusuitscheiding treedt op ondanks de aanwezigheid van zowel indirect immunofluorescerend antilichaam (IFA) als neutraliserend antilichaam in serum 5 . Zo wordt het geïnfecteerde knaagdier een aanhoudende bron van infectieus virus, en we vermoeden dat het door middel van aerosolized virus dat wordt uitgescheiden in geïnfecteerde knaagdier urine en feces dat de meeste menselijke infecties optreden. Deze aanhoudende verspreiding van infectieus virus door chronisch geïnfecteerde knaagdieren blijkt een algemeen kenmerk te zijn van alle hantavirussen en hun knaagdiergastheren, en is een cruciaal aspect in de epidemiologie van deze groep virussen 6 .

Acute hantavirale infecties veroorzaken een breed spectrum van ziekten, waaronder meestal abrupt optreden, koorts, nierdisfunctie en vaak hemorragische manifestaties 7 . De naam hemorrhagic fever met renal syndrome is voorgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie om alle menselijke ziekte als gevolg van hantaviral infecties te dekken 8 . In Azië en in sommige delen van Europa waar onvoldoende behandelingsfaciliteiten bestaan, kan het sterftecijfer hoger zijn dan 10%, en zelfs bij moderne behandelingen zijn sterftecijfers van 5% of meer voor sommige vormen van HFR ‘ s niet ongewoon.

een zeer interessante reeks sera werd verzameld door de hemorragische koorts Commissie tijdens het Koreaanse Conflict. Deze commissie werd gevormd door het leger om de “nieuwe” hemorragische koorts te onderzoeken die werd gezien onder de troepen in Korea. Hoewel ze uiteindelijk niet in staat waren om de veroorzaker te isoleren, ontwikkelden ze een aanzienlijke hoeveelheid kennis over zowel de klinische ziekte als de behandeling ervan. Zij verzamelden ook systematisch acute en herstellende sera van de bestudeerde patiënten. Deze verzameling blijft intact, en we hebben deze sera onlangs getest op bewijs van vorige hantavirale infectie 9 .

de sera werden door de jaren heen in drie metalen stammen opgeslagen. De collectie was zeer zorgvuldig verpakt, en verrassend genoeg, bijna geen van de buizen werd gebroken tijdens hun vele jaren in opslag. De collectie bevat drie maten geconserveerde sera, met op elke buis de naam en het nummer van de patiënt, de datum van inzameling, het volume en een “DD” – nummer, waarvan wij denken dat het de dag van de ziekte is. De informatie op de labels is de enige patiëntgegevens die we hebben gevonden, dus hebben we dit gebruikt om dagen na aanvang te berekenen bij het presenteren van onze resultaten.

elk serummonster werd met enzymimmunoassay getest op de aanwezigheid van hantaviraal antigeen en IgM-en IgG-antilichamen. Het laatste serum voor elke patiënt werd ook getest door middel van plaque-reduction neutralisatie test om te bepalen welke stam van hantavirus verantwoordelijk was voor de infectie.

we hebben meer dan 600 sera van 245 patiënten getest en slechts 15 patiënten slaagden er niet in om tijdens hun ziekte anti-hantavirale antilichamen te ontwikkelen. Enkele van deze sera waren afkomstig van patiënten bij wie slechts één monster werd verkregen en zouden misschien patiënten kunnen vertegenwoordigen die vroeg in de ziekte stierven; maar de meeste negatieve sera waren afkomstig van patiënten bij wie meer dan één monster werd verkregen en lijken infecties met andere dan hantavirussen te vertegenwoordigen. Op basis van de worstcasescenario ‘ s waren de clinici van de Commissie in ten minste 94% van de gevallen accuraat in hun klinische diagnose.

Deze resultaten tonen het nut aan van de IgM capture assay als de gekozen methode voor de diagnose van acute HFRS. Dit werd verder afgedwongen toen wij in onze pogingen om hantaviral antigeen in vroege sera te ontdekken niet succesvol waren. Toen we het laatste serum van elke patiënt testten met plaque-reductie neutralisatie testen, vonden we de hoogste titers om het Hantaan virus te prototype, wat aangeeft dat dit virus waarschijnlijk het infecterende middel was.

Deze resultaten bevestigen dat de ziekte die tijdens het Koreaanse Conflict onder Amerikaanse troepen werd gezien inderdaad te wijten was aan Hantaanvirus infectie. Deze bevestiging van de klinische diagnose en de beschikbaarheid van Sera tijdens acute ziekten zal zeer nuttig blijken in enkele vervolgstudies die wij later zullen voorstellen.nefropathia epidemica is een minder ernstige vorm van hemorragische koorts met renaal syndroom die wordt aangetroffen in Scandinavië, de westelijke Sovjet-Unie en een groot deel van Europa. Deze ziekte werd voor het eerst beschreven in de medische literatuur tijdens de jaren 1930 10 , 11 , en de overeenkomsten tussen het en de Aziatische vormen van hemorragische koorts met renaal syndroom zijn bekend voor enige tijd 12 . Net als Hantaan virus in Azië, Puumala virus, de oorzaak van nefropathia epidemica, wordt ook geassocieerd met een knaagdier gastheer, in dit geval de bankmuis, Clethrionomysglareolus13 , 14 . De klinische details van nefropathia epidemica zijn zeer vergelijkbaar met de Aziatische vormen, met renale dysfunctie als een prominent kenmerk, maar over het algemeen ontbreekt de ernstige hemorragische manifestaties en duidelijke mortaliteit kenmerk van hantaviral infecties in Azië 15 .

een ernstige vorm van hemorragische koorts met renaal syndroom komt voor in de Balkanregio van Europa, met gedocumenteerde sterftecijfers van ongeveer 15% in Griekenland 16 . De klinische ziekte lijkt meer op die als gevolg van Hantaan virus, zoals gezien in Azië, in plaats van de mildere nefropathia epidemica van Scandinavië en West-Europa. Een virus is geïsoleerd van een acuut zieke Griekse patiënt, en het is aangetoond antigenisch vergelijkbaar met prototype Hantaan virus, maar voldoende duidelijk om specifieke herkenning mogelijk te maken; we hebben voorgesteld de naam Porogia virus voor deze blijkbaar nieuwe hantavirus 17 . Onderzoek naar de natuurlijke gastheer van dit virus geeft aan dat de geelhalsmuis, Apodemusflavicollis, het meest waarschijnlijke reservoir van Porogia virus is 18 .

om kort samen te vatten met betrekking tot de tot nu toe besproken hantavirussen, worden drie verschillende hantavirussen herkend die regionaal geassocieerd zijn met hemorragische koorts met renaal syndroom. Hantaanvirus wordt gevonden in Azië en is verantwoordelijk voor een matige tot ernstige vorm van hemorragische koorts met renaal syndroom lokaal genoemd Koreaanse hemorragische koorts of epidemische hemorragische koorts. Puumala virus wordt gevonden in Scandinavië, de westelijke Sovjet-Unie, en een groot deel van Europa, en veroorzaakt een minder ernstige vorm van HFRS genoemd nefropathia epidemica. Porogia virus, en misschien een aantal andere nauw verwante stammen, worden gevonden in de Balkan regio en veroorzaken een ernstige vorm van HFRS.

Seoul virus is een ander apart hantavirus dat geassocieerd wordt met tamme ratten. Het verhaal van Seoul virus begint in de vroege jaren 1980, en opnieuw, Ho Wang Lee en zijn Koreaanse collega ‘ s speelden een prominente rol in de ontdekking 19 . Met behulp van de serologische test ontwikkeld voor Hantaan virus, ze gediagnosticeerd hemorragische koorts met renaal syndroom bij patiënten die verbleven in de stedelijke centra van Korea, ver van de erkende endemische regio van Koreaanse hemorragische koorts. De patiënten waren stadsbewoners, mensen zonder geschiedenis van reizen buiten de stad. Toen pogingen werden gedaan om kleine knaagdieren rond de huizen van patiënten te verzamelen, kon geen Apodemus worden gevonden; er waren echter tamme ratten (Rattusrattus, R. norvegicus) aanwezig en zowel antigeen als antilichaam tegen het Hantaanvirus werden gedetecteerd. Latere studie met meer specifieke technieken, echter, bleek dat het virus bij binnenlandse ratten was een aparte agent, nauw verwant aan prototype Hantaan virus. Het werd Seoul virus genoemd, naar de Koreaanse stad waar het voor het eerst geïsoleerd werd.

kort daarna begonnen we met een globale serosurvey van tamme ratten om de verspreiding van dit nieuw erkende virus te bepalen 20 . Antilichaampositieve ratten werden in veel delen van de wereld gevonden, wat suggereert dat het virus zelf niet nieuw was, maar dat ons vermogen om het op te sporen veranderd was.vervolgens hebben we onze inspanningen lokaal geconcentreerd om de instandhouding van dit virus onder tamme ratten te onderzoeken. We concentreerde ons op de binnensteden van Baltimore, Maryland, in gebieden waar afval en afval in overvloed zijn, en ratten zijn gewoon. We hebben hantavirussen bestudeerd bij de rattenpopulaties in deze buurten, en we hebben Seoul-achtige virussen gevonden die vooral voorkomen bij ratten in deze omgeving 21 .

we hebben geïsoleerde stammen van Seoul-achtig virus van ratten die daar gevangen zijn, en we hebben de hantavirale prevalentiecijfers voor antilichamen in deze populaties gemonitord 22 . We onderzochten het percentage seropositief door verschillende bodymass-groepen, wat een goede schatting van de leeftijd is, en vonden dat ongeveer een derde van de dieren in de laagste massagroep, of de jongste leeftijdsgroep, antilichaam tegen hantavirussen had 22 . We vermoeden dat dit maternale antilichaam was, dat in de komende weken verloren ging, en dat wordt weerspiegeld in de dip in prevalentiecijfers bij ongeveer de 200-g massagroep. Naarmate de ratten ouder werden, namen de prevalentiecijfers toe, totdat vrijwel alle positief waren in de zwaarste massagroepen, die het oudste deel van de populatie vertegenwoordigen.

met zo ‘ n overvloed aan geïnfecteerde ratten die naast de lokale menselijke populatie bestonden, en de erkenning in Azië dat het Seoul virus in staat is om openlijke ziekten bij de mens te veroorzaken, probeerden we vervolgens menselijke infecties onder de inwoners van Baltimore te documenteren.

we hebben voor het eerst 2.470 personen bemonsterd die een geslachtsziektekliniek bezochten in een buurt waar veel geïnfecteerde ratten werden gevonden ( Tabel 1 ). De populatie die hier werd bemonsterd was jong, in het midden van de 20, voornamelijk zwarte mannetjes, met een lagere socio-economische status 23 . Zes personen uit deze steekproef waren duidelijk besmet met de lokale door ratten overgedragen stam van hantavirus, wat een prevalentiepercentage van antilichamen van 2,4 per duizend opleverde.

• tabel 1
• tabel 2
• tabel 3
• tabel 4
• voetnoten

tabel 1

prevalentie van antilichamen tegen HANTAVIRUSSEN onder geselecteerde populaties in BALTIMORE, MARYLAND.

vervolgens onderzochten we 1.250 patiënten die in het Johns Hopkins Hospital werden gezien en proteïnurie hadden van meer dan 250 mg/24 uur ( Tabel 1 ). Deze populatie werd ook getrokken uit binnenstad Baltimore locaties waar besmette ratten zijn gemeenschappelijk. Personen die in deze groep werden bemonsterd waren meestal ouder, in hun midden-40 ‘ s, voornamelijk zwarte vrouwen, en opnieuw uit lagere sociaal-economische buurten. We vonden 15 personen positief antilichaam in deze groep, voor een prevalentiepercentage vijfmaal hoger, bij 12 per duizend.

geen van de seropositieve patiënten had aanwijzingen voor acute HFR ‘ s, maar ze hadden allemaal een of andere vorm van chronische ziekte 24 . Toen we probeerden elke seropositieve per leeftijd en geslacht te vergelijken met vijf seronegatieve controles van dezelfde populatie, ontdekten we dat seropositieve personen significant meer kans hadden op hypertensie, chronische nierziekte of een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire accidenten, hoewel het aantal diabetes niet significant verschilde ( Tabel 2 ). Een nefroloog uit het Johns Hopkins ziekenhuis bekeek vervolgens de grafieken voor de primaire diagnose die ten grondslag ligt aan hun nierziekte, zonder kennis van hun serologische status. De diagnose was gebaseerd op gerapporteerde geschiedenissen, onderzoeken, laboratoriumtests en radiografie, en biopsieën indien beschikbaar. Hypertensieve nierziekte was de meest voorkomende diagnose bij de seropositieven. Deze resultaten verschilden significant van die van de overeenkomstige controles, waar diabetes mellitus de meest voorkomende oorzaak van nierziekte was; andere factoren zoals drugsgebruik, polycysteuze aandoeningen en glomerulonefritis waren secundair ( Tabel 3 ). De verschillen konden niet alleen op basis van ras worden verklaard.

tabel 2

COMPARISON OF HANTAVIRUS-seropositieve and hantavirus-seronegatieve PERSONS FOR PREVALENCE OF CHRONIC DISEASES in BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.

tabel 3

specifieke oorzaken van chronische nierziekte IN BALTIMORE, MARYLAND, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88.

ten slotte was een serologisch onderzoek gericht op 402 patiënten die chronische nierdialyse-eenheden gebruikten in Baltimore ( Tabel 1 ). Individuele identifiers en persoonlijke geschiedenissen waren niet beschikbaar voor deze sera, maar de leeftijdsverdeling en geslachtsverhouding van de populatie waren vergelijkbaar met die van de Johns Hopkins Hospital-populatie. De bevestigde seroprevalentiegraad in deze groep was 20/1.000,de hoogste van alle bemonsterde groepen.

hoewel deze serologische resultaten afkomstig zijn van verschillende segmenten van de Baltimore-populatie, hebben ze verschillende gemeenschappelijke kenmerken, en suggereren dat stammen van Seoul-achtig virus gevonden in de Verenigde Staten individuen kunnen predisponeren voor latere ontwikkeling van chronische nierziekte, tenminste onder lagere socio-economische segmenten van binnenstedelijke populaties.

de mogelijkheid van langdurige nierdisfunctie na een hantavirale infectie is niet goed onderzocht. Een van de vroegste studies werd gedaan door Rubini en zijn collega ‘ s, waaronder medewerkers van de medische Follow-up Agency 25 . Ze onderzochten Koreaanse oorlogsveteranen die hantavirale infecties hadden gehad, en een groep van overeenkomende controles, in 1956, ongeveer 3 tot 5 jaar nadat de meeste gevallen zouden zijn geïnfecteerd. Deze studie was opmerkelijk in die zin dat zij een significante toename van het aantal urogenitale ziekenhuisopnames onder de gevallen van HFR ‘ s vaststelden, in percentages die met de ernst van hun oorspronkelijke ziekte toenamen. Andere bevindingen omvatten hyposthenurie, persisterende lichte albuminurie en een suggestie van beginnende hypertensie onder sommige onderzochte. Deze vroege aanwijzingen van chronische nierdysfunctie zijn consistent met de hypothese dat de voorwaarden van de patiënten in de loop van de tijd aan voorwaarden vergelijkbaar met die gezien onder de inwoners van Baltimore zouden kunnen evolueren.

interessant is dat de bestanden van deze studie nog steeds bestaan bij het Follow-up agentschap. Het is duidelijk dat een andere kijk op deze bevolking hard nodig is, en een gezamenlijke studie met de Follow-up Agency en USAMRIID wordt nu ontwikkeld.we moedigden ook onze collega ‘ s in de Balkanregio van Europa aan om hun serologisch bevestigde HFR-patiënten te onderzoeken op aanwijzingen voor chronische nierinsufficiëntie, en hun resultaten worden weergegeven in Tabel 4 26 , 27 , 28 , 29 . Ongeveer 10% van degenen die een acute ziekte overleefden, bleven achter met aanwijzingen voor chronische nierinsufficiëntie. Deze cijfers zijn gebaseerd op evaluaties van de nierfunctie die op elk moment tussen ontslag uit het ziekenhuis tot ongeveer 5 jaar na aanvang worden genomen. Vijf jaar is ongeveer de langste periode dat HFRS nauwkeurig is gediagnosticeerd in dit gebied, dus we hebben geen geïnfecteerde patiënten gekend voor een langere follow-up. Toch is er een opvallende gelijkenis in de resultaten van verschillende medische centra, wat suggereert dat chronische nierinsufficiëntie is niet een ongewoon gevolg onder patiënten ziek genoeg om te worden opgenomen tijdens acute ziekte. We blijven deze patiënten in de loop van de tijd onderzoeken, en we proberen te bepalen of er een correlatie is tussen seropositiviteit en chronische nierziekte of hypertensie onder langdurig bewoners van het gebied zoals gezien in Baltimore.

tabel 4

chronische nierinsufficiëntie als gevolg van HFR ‘ s bij serologisch bevestigde patiënten gediagnosticeerd in Joegoslavië en Griekenland.

samenvattend heeft het afgelopen decennium een schat aan nieuwe kennis opgeleverd met betrekking tot hemorragische koorts met renaal syndroom. We weten nu dat verschillende virussen in staat zijn om klinisch vergelijkbare ziekten te veroorzaken, die collectief hemorragische koorts met renaal syndroom worden genoemd. Deze virussen worden in de natuur gehouden door chronisch geïnfecteerde knaagdieren, en ze worden veel breder verspreid dan eens vermoed. Wij zijn in een positie om scherpe HFRS snel en nauwkeurig te diagnosticeren, en wij hebben voorlopig bewijsmateriaal om te suggereren dat vroegere hantaviral besmetting met latere ontwikkeling van chronische nierziekte kan worden geassocieerd.het leveren van het bewijs van deze associatie is een uitzonderlijke uitdaging, en de middelen van het Opvolgingsagentschap, het Ministerie van Defensie en de Veteranenadministratie zijn bijzonder geschikt om deze vraag definitief te beantwoorden. Hantavirale infecties kunnen in het buitenland worden verworven, ook als onderdeel van militaire dienst, of hier in de Verenigde Staten, van lokale geïnfecteerde ratten; maar ongeacht de bron van infectie, is er groeiend bewijs dat sommige patiënten zullen evolueren naar chronische nierziekte en misschien eindstadium nierfalen. Er is geschat dat de Verenigde Staten besteedt meer dan $30 miljard per jaar voor medische zorg voor nier-en urologische ziekten, en ongeveer $3 miljard is Medicare betalingen voor dialyse en transplantatie voor mensen met eindstadium nierziekte. Als zelfs maar een klein deel van deze last te wijten is aan hantavirale infecties, laten we zeggen, de 2% die we vonden in onze Baltimore dialyse-eenheden, dan besteden wij, als natie, ongeveer $60 miljoen per jaar aan deze ziekte. Het is duidelijk dat we het ons niet kunnen veroorloven deze kwestie onopgelost te laten.Schmaljohn, C. S., Hasty, S. E., Dalrymple, J. M., LeDuc, J. W., Lee, H. W., von Bonsdorff, C. H., Brummer-Korvenkontio, M., Vaheri, A., Tsai, T. F., Regnery, H. L., Goldgaber, D., Lee, P. W. 1985. Antigene en genetische eigenschappen van virussen gekoppeld aan hemorragische koorts met renaal syndroom. Wetenschap 227: 1041-1044.