cerebrale bloedstroom bij patiënten met chronisch hartfalen voor en na harttransplantatie

normale rustende cerebrale bloedstroom (CBF) is ongeveer 50 mL/min per 100 g en wordt constant gehouden binnen een breed bereik (60 tot 150 mm Hg) van de gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP).1 de hersenen zijn bijzonder gevoelig voor veranderingen in de bloedsomloop die de zuurstof-en glucoseafgifte verminderen en zijn kritisch afhankelijk van een adequate verdeling van de cardiale output en een nauwkeurige regulering van CBF. Bij afwezigheid van diepe hypotensie wordt een acute verlaging van het hartminuutvolume bij proefdieren geassocieerd met normale of slechts licht verlaagde CBF-waarden.2 evenzo worden patiënten met hartfalen over het algemeen beschouwd als normale CBF te hebben vanwege de herverdeling van de bloedstroom naar het hart en de hersenen en weg van de skeletspieren en cutane, splanchnische en renale vasculaire bedden.3 andere bevindingen ondersteunen deze veralgemening echter niet uniform. Ondanks compenserende veranderingen, wordt een chronisch laag cardiaal output geassocieerd met een 25% vermindering van CBF bij cardiomyopathische konijnen.4 bij mensen kan CBF enigszins verminderd zijn, 5 en cognitieve stoornissen met lethargie, verwardheid, geheugenproblemen en duizeligheid kunnen de morbiditeit verhogen bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen (CHF). Aangezien deze neuropsychologische problemen door het hart worden verlicht

transplantatie,is het redelijk om aan te nemen dat CBF veranderingen kunnen optreden bij patiënten met CHF. Het effect van ernstig CHF op CBF is echter slechts onvolledig onderzocht bij mensen. In deze studie vergeleken we CBF-waarden bij patiënten met ernstige CHF met die van een leeftijdsgebonden controlegroep; het effect van harttransplantatie op de cerebrale hemodynamiek werd ook onderzocht.

patiënten en methoden

patiënten

twaalf patiënten (11 mannen; gemiddelde±SEM leeftijd, 51,9±4,9 jaar) met ernstig hartfalen als gevolg van gedilateerde cardiomyopathie (n=9) of ischemische hartziekte (n=3) werden in de studie geïncludeerd. Alle patiënten behoorden tot de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III/IV en waren geëvalueerd voor harttransplantatie. Vijf van de CHF-patiënten ondergingen een harttransplantatie binnen de volgende 6 maanden. Twaalf gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd (11 mannen; gemiddelde±SEM leeftijd, 47,4±2,1 jaar) werden opgenomen als normale controles. De demografische gegevens van de basislijn worden in de tabel weergegeven. Geen van de proefpersonen had diabetes, epilepsie, hypertensie of lever -, long-of hersenziekte. Bij CHF-patiënten die nitraten gebruikten, werd deze behandeling 24 uur voor en tijdens het onderzoek opgeschort. Geen van de controlepersonen had hart-en vaatziekten. Alle proefpersonen gaven geïnformeerde toestemming. De studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie (protocol nr. KF 01-256 / 98) en volgde de beginselen van de Verklaring van Helsinki.

onderzoeksopzet

arteriële bloeddruk, hartslag, CBF en middle cerebral artery blood flow velocity (MCAV) werden gemeten bij alle CHF-patiënten en gezonde vrijwilligers. Bij de 5 getransplanteerde CHF-patiënten werden de metingen 1 (n=5) en 6 maanden (n=3) na de transplantatie herhaald.

hemodynamische metingen

CBF werd gemeten met een HERSENSPECIFIEKE CT – scanner met één fotonemissie met behulp van de 133xe inhalatietechniek (Tomomatic 564, Medimatic Inc).

133Xe wordt snel uit de hersenen weggespoeld, waardoor sequentiële metingen binnen korte tijdsintervallen mogelijk zijn. 133Xe werd gedurende 1,5 minuten ingeademd uit een zak van 4 liter gevuld met atmosferische lucht en zuurstof met een 133Xe concentratie van 740 MBq/L. Het energievenster werd ingesteld op 66 tot 142 keV. Een gecollimeerd Nai-kristal, dat radioactiviteit registreerde als een schatting van de arteriële ingangscurve naar de hersenen, werd geplaatst over de top van de rechterlong. Cerebrale activiteit werd gedurende 270 seconden geregistreerd door de bovengenoemde detector array, draaiend bij 6 toeren per minuut. De gegevens werden gereconstrueerd door gefilterde back-projectie in een 32×32 matrix die 3 transversale schijfjes opleverde die 10, 50 en 90 mm boven de cantho-orbitale lijn lagen. De resolutie in het vlak was 1,5 tot 2,0 cm (volle breedte bij maximaal de helft), met een plakdikte van 20 mm. voor de CBF-berekening werden de benaderingen van Kanno en Lassen7 en van Celsis et al8 gebruikt. Een algoritme gebaseerd op een combinatie van sequentiële tomografie, de vroege beeldmethode en de tijd-activiteit longcurve liet de berekening van gemiddelde en regionale CBF toe. Symmetrische gebieden van belang werden toegepast op de middelste single-foton emissie CT slice volgens het anatomische referentieniveau door 1 ervaren waarnemer met behulp van een standaard regio van belang set. Zo werden de pixelstroomwaarden in milliliter per minuut per 100 g samengevat om gemiddelde stroomwaarden van de hemisferen, de basale ganglia en de frontale, temporale en occipitale kwabben op te leveren.

MCAV werd gemeten met transcraniële doppler ultrasound (Multi-Dop X, DWL) en berekend op basis van 10 opeenvolgende hartslagen, op een diepte van 45 tot 55 mm.Tijdens de gehele onderzoeksperiode werd ervoor gezorgd dat de 2 MHz-sonde aan dezelfde kant van elke patiënt werd geplaatst. De positie van de sondes werd bevestigd door een rubberen hoofdband. MCAV werd gemeten nadat de proefpersonen ten minste 10 minuten in rugligging hadden gelegen.

bloeddruk werd gemeten met een volledig geautomatiseerde monitor (Omron M4)10 op de linker bovenarm van de patiënt.

statistische analyse

waarden in de 2 studiegroepen (CHF en controles) werden vergeleken door de T-test van de Student voor ongepaarde waarnemingen. Pretransplantatie en posttransplantatie waarden werden vergeleken door gepaarde Student ‘ S T test. De resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde±SEM en P<0,05 wordt als significant beschouwd.

resultaten

CBF en MCAV

Rust CBF was 36±1 mL / min per 100 g bij de 12 CHF-patiënten, wat overeenkomt met een reductie van 31% in vergelijking met de controlegroep (52±5 mL/min per 100 g) (p<0,05)(figuur 1a). De regionale verdeling van CBF werd niet gewijzigd (P>0,05). Hoewel een trend in de richting van verlaagde MCAV werd gezien bij CHF-patiënten, bereikten deze veranderingen geen statistische significantie vanwege een vrij grote variabiliteit (CHF, 36±8 cm/s; controle, 49±9 cm/s; P>0,05) (figuur 2a).

CBF-waarden voor en 1 maand na transplantatie waren respectievelijk 35±3 en 50±3 mL/min per 100 g (p<0,05) (figuur 1b). Zo normaliseert CBF snel na harttransplantatie (figuur 1b). MCAV-waarden werden verhoogd na transplantatie, maar opnieuw bereikte de verandering geen statistische significantie (figuur 2b). In het kleine aantal patiënten (n=3) dat na 6 maanden opnieuw onderzocht werd, verschilden CBF en MCVA na 6 maanden niet van de waarden na 1 maand (CBF, 43±1 mL/min per 100 g).

bloeddruk en koolstofdioxide

Rustkaart was significant lager in de CHF-groep (76±5 mm Hg) dan in de 12 controlegroepen (95±3 mm Hg). Kaartdruk was significant verhoogd na transplantatie (vóór transplantatie, 76±5 mm Hg; na transplantatie, 93±7 mm Hg; n=5) en verschilde niet van kaart bij de gezonde vrijwilligers. CHF-patiënten hadden iets lagere eind-expiratoire CO2-concentraties dan hun controlegroep (4,6±0,2 versus 5,2±0,1 kPa; P<0,05).

discussie

we hebben vastgesteld dat CBF met ongeveer 30% verminderd is bij patiënten met ernstig CHF in vergelijking met een gezonde, Op leeftijd afgestemde controlegroep. Deze bevinding wordt verder onderbouwd door een significante toename van CBF bij patiënten die een harttransplantatie ondergaan en door kwalitatief vergelijkbare veranderingen in MCAV.

autoregulatie van de stroom zorgt ervoor dat de stroom door een orgaan of een vasculair bed vrij constant blijft ondanks veranderingen in de kaart. Onder normale omstandigheden begint CBF te dalen wanneer MAP afneemt tot ongeveer 80% van de baseline MAP waarden (meestal ongeveer 60 mm Hg), wat iets lager is dan de gemiddelde baseline MAP van 76 mm Hg gevonden in de CHF patiënten in deze studie. Het is niet bekend of de cerebrale autoregulatie behouden blijft bij patiënten met CHF. Theoretisch kan CHF-geïnduceerde activering van fysiologische neurohormonale contraregulerende mechanismen, zoals het sympathische zenuwstelsel en het renine-angiotensinesysteem, resulteren in een verschuiving naar rechts van de ondergrens van autoregulatie,11,12 waarbij een afname van CBF kan resulteren uit de lage MAP waarden gevonden in de CHF patiënten. Aan de andere kant, aangezien adaptieve mechanismen voor rechtswaartse verschuiving van de ondergrens van autoregulatie bekend zijn om voor te komen bij arteriële hypertensie,13 het omgekeerde fenomeen zal waarschijnlijk gebeuren bij chronische hypotensie. Een linkse verschuiving is eerder aangetoond na chronische cerebrale hypotensie14 en na toediening van ACE-remmers.Er zijn echter toekomstige studies nodig om na te gaan of de grenzen van cerebrale autoregulatie worden beïnvloed door de aanwezigheid van CHF.

CHF-patiënten hadden iets lagere eind-expiratoire CO2-concentraties dan hun controlegroep. Zelfs als men uitgaat van normale cerebrovasculaire CO2 reactiviteit, zou deze reductie in Pco2 slechts verantwoordelijk zijn voor ongeveer 18% van de waargenomen CBF afname. Bovendien, aangezien hypocapnie een bekend chronisch fenomeen is bij veel CHF patiënten, en aangezien een cerebrale hemodynamische aanpassing plaatsvindt als reactie op een langdurige reductie van CO2, is de invloed van het huidige verschil in einduitademend CO2 op CBF twijfelachtig.

bij matig hartfalen stijgt de normale cardiale output in rust onvoldoende tijdens inspanning, terwijl bij ernstiger hartfalen de cardiale output in rust al verminderd is. In deze laatste voorwaarde, is het algemeen aanvaard dat de bloedstroom ten gunste van de hersenen en het hart wordt herverdeeld om de bloedstroom aan deze organen te behouden. Patiënten met ernstige CHF vertonen echter een paradoxale baroreceptor-gemedieerde perifere vasodilatatie in rechte positie,17 die de verdeling van de bloedstroom naar de hersenen en de directe bloedstroom uit de cerebrale circulatie kan tegengaan. In feite wordt een chronisch laag hartminuutvolume geassocieerd met een vermindering van CBF bij cardiomyopathische konijnen 4,terwijl acuut bloedende dieren zonder hartfalen een normaal2 of slechts licht verminderde CBF in de afwezigheid van diepe hypotensie behouden. De gegevens bij de mens zijn beperkt en conflicterend,5, 18 maar over het algemeen is CBF als normaal beschouwd, zelfs bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen.Meer recente gegevens suggereren dat MCAV afneemt met een verminderde cardiale output.In deze studie werd ook een trend waargenomen (CHF-groep versus controlegroep). Verder suggereren andere rapporten dat het de toename van het cardiale output is, in plaats van een verhoogde arteriële bloeddruk, die de CBF verhoogt in omstandigheden die worden gekenmerkt door een lage cardiale output20 of cerebrale vasospasme.21,22

op basis van responsen op hypercapnie suggereren gegevens van Georgiadis et al23 onlangs dat de cerebrale arteriolaire dilatoire capaciteit bijna uitgeput raakt bij patiënten met ernstige CHF. De lage CBF in deze studie is verenigbaar met deze suggestie. Bij matig hypotensieve dieren, waarbij CBF nog steeds normaal is vanwege arteriolaire vasodilatatie, vermindert sympathische stimulatie significant CBF.Overdreven activiteit van het sympathische en het renine-angiotensinesysteem is een centrale neurohormonale respons om het hartminuutvolume en de centrale hemodynamische integriteit te handhaven tijdens de ontwikkeling van CHF. Daarom kan men speculeren dat bij patiënten met ernstige CHF de totale combinatie van verminderde MAP en verhoogde neurohormonale activiteit niet kan worden gecompenseerd door cerebrale arteriolaire autoreguleerde vasodilatatie en/of door systemische mechanismen die beschikbaar zijn voor de herverdeling van de bloedstroom. In dit opzicht is het van belang dat de angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril is aangetoond dat het CBF verhoogt bij patiënten met CHF,5 terwijl geen enkele studie naar onze kennis het effect heeft geëvalueerd van bijvoorbeeld β-adrenerge remming op CBF bij patiënten met CHF.

bij normale proefpersonen wordt een acute 30% Verlaging van CBF geassocieerd met milde symptomen van cerebrale hypoperfusie, en mentale verwarring treedt op bij 50% tot 60% van de normale CBF-spiegels.Het is daarom waarschijnlijk dat neurologische/mentale symptomen geassocieerd met CHF worden veroorzaakt door chronische of intermitterende episodes van cerebrale hypoperfusie. Recente gegevens suggereren dat mentale symptomen potentieel reversibel zijn na harttransplantatie,6 die de centrale hemodynamica herstelt (bijv., kaart en cardiale output) en normaliseert de neurohormonale drive gezien vóór transplantatie. We hebben geen neuropsychologische tests uitgevoerd, maar de bevinding dat de 30% reductie in CBF bij patiënten die wachten op een harttransplantatie binnen 1 maand na de operatie genormaliseerd was, kan een fysiologische verklaring geven voor de gerapporteerde neuropsychologische effecten van transplantatie.

bij berekeningen van CBF gingen we ervan uit dat de transit tijd van xenon van de longen naar de hersenen bij CHF-patiënten vergelijkbaar is met de transit tijd bij gezonde proefpersonen. Een aanzienlijk verhoogde ongecorrigeerde pulmonale transit tijd zal een enigszins verminderde CBF opleveren, wat theoretisch gezien dan een deel van de verminderde CBF bij onze CHF patiënten zou kunnen verklaren. De gegevens over deze kwestie zijn beperkt, maar CHF-patiënten met een cardiale index van 2,8±0,2 L/min per vierkante meter hebben een normale pulmonale transit tijd, en alleen patiënten met een cardiale index van 1,9 hebben een transit tijd twee keer zo hoog.26 in onze studie, omdat cardiale index 2,5±0 was.2 in de CHF-groep zullen veranderingen (indien aanwezig) in de transittijd in deze groep waarschijnlijk slechts kleine veranderingen in gemeten CBF-waarden veroorzaken. Dit wordt onderbouwd door de bevinding dat berekeningen op basis van transittijden tweemaal normale waarden nog steeds een CBF opleverden die significant verlaagd was bij patiënten met CHF.

concluderend, vinden we dat CBF met ongeveer 30% verminderd is bij patiënten met ernstige CHF (NYHA klasse III en IV) en dat CBF normaliseert na harttransplantatie. Dit is de eerste studie die aantoont dat CBF reversibel verminderd is bij patiënten met NYHA klasse III/IV hartfalen. Dit fenomeen kan bijdragen aan de neurologische symptomen die vaak worden ervaren door patiënten met CHF.deze studie werd ondersteund door de Danish Heart Foundation, De Sophus Jacobsen en Astrid Jacobsens Foundation, De Beckett Foundation, De King Christian X Foundation en de Leo Foundation. Wij willen graag onze dank uitspreken aan laboratoriumtechnicus Glenna Skouboe en het verplegend personeel van de eenheid harttransplantatie.

voetnoten