Comtan

voorzorgsmaatregelen

hypotensie, orthostatische hypotensie en Syncope

dopaminerge therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson is geassocieerd met orthostatische hypotensie. Entacapon verhoogt de beschikbaarheid vanopopabio en zal daarom naar verwachting het optreden vanorthostatische hypotensie doen toenemen. In gecontroleerde studies rapporteerden respectievelijk ongeveer 1,2% en 0,8% van 200 mg entacapone en placebo patiënten ten minste één ipisode van syncope. Meldingen van syncope kwamen over het algemeen vaker voor bij patiënten in beide behandelingsgroepen die een episode van gedocumenteerde hypotensie hadden.

hallucinaties en psychotisch gedrag

dopaminerge therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson is in verband gebracht met hallucinaties. In klinische studies leidden hallucinatiesin 0,8% en 0% van de patiënten met respectievelijk 200 mg Comtan en placebo tot stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel en vroegtijdige stopzetting van de behandeling. Hallucinaties leidden tothospitalisatie in 1,0% en 0,3% van de patiënten in de 200 mg Comtan en placebogroups, respectievelijk. Agitatie trad op bij 1% van de met Comtan behandelde patiënten en bij 0% van de met placebo behandelde patiënten.

postmarketingmeldingen geven aan dat patiënten nieuwe of verslechterende mentale toestand en gedragsveranderingen kunnen ervaren, die ernstig kunnen zijn, waaronder psychotisch-achtig gedrag tijdens behandeling met Comtan of na het starten of verhogen van de dosis Comtan. Andere geneesmiddelen die worden voorgeschreven om de symptomen van de ziekte van Parkinson te verbeterenkunnen vergelijkbare effecten hebben op denken en gedrag. Abnormaal denken en gedrag kan leiden tot paranoïde ideatie,wanen, hallucinaties, verwarring, desoriëntatie, agressief gedrag,agitatie, en delirium. Psychotisch-achtig gedrag werd ook waargenomen tijdens de klinische ontwikkeling van Comtan.

patiënten met een ernstige psychotische stoornis dienen doorgaans niet met Comtan behandeld te worden vanwege het risico op verergering van psychose. Bovendien kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van psychose de symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren en de werkzaamheid van Comtan verminderen.

impulsbeheersing en compulsief gedrag

postmarketingmeldingen suggereren dat patiënten die behandeld worden met anti-Parkinson medicijnen intense drang om te gokken, verhoogde seksuele drang, intense drang om geld oncontroleerbaar uit te geven en andere intenseurges kunnen ervaren. Het is mogelijk dat patiënten niet in staat zijn deze driften onder controle te houden wanneer ze één of meer van de geneesmiddelen gebruiken die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en die de centrale dopaminerge tonus verhogen, inclusief Comtan die samen metopaopa en carbidopa wordt ingenomen. In sommige gevallen, hoewel niet alle, werden deze driften gemeld te zijn gestopt wanneer de dosis van anti-Parkinson medicijnen werd verminderd of werd voortgezet. Omdat patiënten dit gedrag mogelijk niet als abnormaal herkennen, is het belangrijk voor voorschrijvers om patiënten of hun verzorgers specifiek te vragen naar de ontwikkeling van nieuwe of verhoogde gokdriften,seksuele driften, ongecontroleerde uitgaven of andere driften tijdens de behandeling met entacapone.Artsen dienen dosisverlaging of stoppen met Comtan te overwegen als een patiënt dergelijke aandrang ontwikkelt tijdens het gebruik van Comtan.

diarree en Colitis

in klinische studies ontwikkelde diarree zich bij 60 van de 603(10%) en 16 van de 400 (4%) van de patiënten die werden behandeld met respectievelijk 200 mg Comtan en placebo. Bij patiënten die met Comtan werden behandeld, was de diarree over het algemeen mild tot huidig in ernst (8,6%), maar werd bij 1,3% als ernstig beschouwd. Diarree resulteerde in ontwenning bij 10 van de 603 (1,7%) patiënten, 7 (1,2%) met milde enmoderate diarree en 3 (0,5%) met ernstige diarree. Diarree over het algemeen opgelost na stopzetting van Comtan. Twee patiënten met diarree werden opgenomen. Typisch, presenteert de diarree binnen 4 weken aan 12 weken afterentacapone wordt begonnen, maar het kan zo vroeg als de eerste week en als lateas vele maanden na de initiatie van behandeling verschijnen. Diarree kan worden geassocieerd met gewichtsverlies, uitdroging, en hypokaliëmie.

Postmarketing ervaring heeft aangetoond dat diarree een teken kan zijn van geneesmiddelgeïnduceerde microscopische colitis, voornamelijk lymfocytaire colitis. In deze gevallen is diarree meestal matig tot ernstig, waterig, en niet-bloederig, soms geassocieerd met uitdroging, buikpijn, gewichtsverlies en hypokaliëmie. In de meeste gevallen verdwenen diarree en andere met colitis samenhangende symptomen of verbeterden ze significant wanneer Comtan-behandeling werd stopped.In bij sommige patiënten met een biopsie bevestigde colitis, was de diarree verdwenen of aanzienlijk verbeterd na het staken van Comtan, maar trad na de behandeling met Comtan opnieuw op.

als wordt vermoed dat langdurige diarree gerelateerd is aan Comtan, moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestaakt en moet een geschikte medische therapie worden overwogen. Als de oorzaak van langdurige diarree onduidelijk blijft of blijft na het stoppen met entacapon, moeten verdere diagnostische onderzoeken, waaronder colonoscopie en biopten, worden overwogen.

dyskinesie

Comtan kan de dopaminerge bijwerkingen van levodopa versterken en kan reeds bestaande dyskinesie veroorzaken of verergeren. Hoewel verlaging van de dosis levodopa deze bijwerking kan verbeteren, bleven veel patiënten in gecontroleerde studies frequente dyskinesie ervaren ondanks een verlaging van hun dosis levodopa. De incidentie van dyskinesie was 25% voor behandeling met Comtan en 15% voor placebo. De incidentie van studieonttrekkingvoor dyskinesie was 1,5% voor 200 mg Comtan en 0,8% voor placebo.

andere bijwerkingen gemeld bij dopaminerge therapie

de hieronder vermelde bijwerkingen zijn bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van geneesmiddelen die de dopaminerge activiteit verhogen.

rabdomyolyse

gevallen van ernstige rabdomyolyse zijn gemeld na goedkeuring van Comtan. Hoewel de reacties meestal voorkomen tijdens de behandeling van patiënten met Comtan, is het vanwege de ingewikkelde aard van deze gevallen moeilijk te bepalen welke rol Comtan speelde in hun pathogenese. Ernstige verlengde motorische activiteit, waaronder dyskinesie, kan rabdomyolyse veroorzaken. Tekenen en symptomen zijn onder meer koorts, verandering van bewustzijn, myalgie, verhoogde waarden van creatinefosfokinase (CPK) en myoglobine (zie voorzorgsmaatregelen, andere bijwerkingen gemeld bij Dopaminergictherapie).

hyperpyrexie en verwarring

gevallen van een symptoomcomplex dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom (mns), gekarakteriseerd door verhoogde temperatuur, spierstijfheid, veranderd bewustzijn en verhoogde CPK zijn gemeld in samenhang met de snelle dosisverlaging of stopzetting van andere dopaminergica. In de meeste van deze gevallen begonnen de symptomen na abrupt staken van de behandeling met entacapon of verlaging van de dosis ervan, of na het begin van de behandeling met entacapon. De gecompliceerde aard van deze gevallen maakt het moeilijk om te bepalen welke rol Comtan eventueel heeft gespeeld in hunpathogenese. Er zijn geen gevallen gemeld na het abrupt staken of verminderen van de behandeling met entacapone tijdens klinische studies.

voorschrijvers dienen voorzichtig te zijn bij het staken van de behandeling met acapone. Wanneer dit noodzakelijk wordt geacht, moet de intrekking langzaam plaatsvinden. Als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Comtan te staken,omvatten de aanbevelingen het nauwlettend volgen van de patiënt en het zo nodig aanpassen van andere dopaminerge behandelingen. Dit syndroom moet in aanmerking worden genomen bij de differentiële diagnose bij elke patiënt die hoge koorts of ernstige stijfheid ontwikkelt. Het afbouwen van Comtan is niet systematisch geëvalueerd.

fibrotische complicaties

gevallen van retroperitoneale fibrose, longinfiltraten, pleurale effusie en pleurale verdikking zijn gemeld bij sommige patiënten met dopaminerge middelen afkomstig van moederkoren. Deze complicaties kunnen oplossen wanneer de drug wordt beëindigd, maar volledige resolutie komt niet altijd voor.Hoewel aangenomen wordt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergolinestructuur van deze stoffen, is het niet bekend of andere, van niet-ergot afgeleide geneesmiddelen (bijv. entacapon) die de dopaminerge activiteit verhogen deze kunnen veroorzaken. Opgemerkt dient te worden dat de verwachte incidentie van fibrotische complicaties zo laag is dat het onwaarschijnlijk is dat entacapon, zelfs indien entacapon deze complicaties veroorzaakte in een frequentie die vergelijkbaar is met die welke kan worden toegeschreven aan andere dopaminerge behandelingen, zou zijn gedetecteerd in een cohort van de grootte die aan entacapon is blootgesteld. Vier gevallen van pulmonale fibrose werden gemeld tijdens de klinische ontwikkeling van entacapon;drie van deze patiënten werden ook behandeld met pergolide en één met bromocriptine. De duur van de behandeling met entacapone varieerde van 7 maanden tot 17 maanden.

melanoom

epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten met de ziekte vanparkinson een hoger risico (2 tot ongeveer 6 maal hoger) hebben op het ontwikkelen van melanoom dan de algemene populatie. Of de verhoogde risico ‘ s die werden waargenomen te wijten was aan de ziekte van Parkinson of andere factoren, zoals geneesmiddelen die worden gebruikt om de ziekte van Parkinson te bestrijden, is onduidelijk.

om de hierboven genoemde redenen worden patiënten en zorgverleners aangeraden regelmatig en regelmatig te controleren op melanomen wanneer ze Comtan gebruiken voor enige indicatie. Idealiter moeten periodieke huidonderzoeken worden uitgevoerd door geschikte gekwalificeerde personen (bijv. dermatologen).

niertoxiciteit

in een toxiciteitsstudie van 1 jaar veroorzaakte entacapon (Plasma exposure20 maal die bij mensen die de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 1.600 mg kregen) een verhoogde incidentie van nefrotoxiciteit bij mannelijke ratten die werden gekenmerkt door regeneratieve tubuli, verdikking van keldermembranen, infiltratie van mononucleaire cellen en tubulaire eiwitafgietsel. Deze effecten werden niet geassocieerd met veranderingen in de klinische chemie parameters, en er is geen gevestigde methode voor monitoring voor het mogelijke voorkomen van deze symptomen bij mensen. Hoewel deze toxiciteit een soortspecifiek effect kan hebben, is er nog geen bewijs dat dit het geval is.

leverfunctiestoornis

patiënten met leverfunctiestoornis moeten met voorzorg worden behandeld. De AUC en Cmax van entacapon verdubbelden ongeveer bij patiënten met een gedocumenteerde leverziekte in vergelijking met de controlegroep (zie klinische farmacologie,farmacokinetiek van entacapon en dosering en toediening).

laboratoriumtesten

Comtan is een chelator van ijzer. De impact van entacapone op de ijzeropslag van het lichaam is onbekend; in klinische studies werd echter een tendens tot afname van de serumironconcentraties waargenomen. In een gecontroleerde klinische studie waren de serumferritinespiegels (als marker van ijzerdeficiëntie en subklinische anemie) na één jaar behandeling met entacapon niet veranderd in vergelijking met placebo en er was geen verschil in de percentages bloedarmoede of verlaagde hemoglobinewaarden.

speciale populaties

patiënten met een leverfunctiestoornis moeten met voorzorg worden behandeld (zie indicaties, dosering en toediening).

carcinogenese

twee jaar durende carcinogeniteitsstudies met entacapon werden uitgevoerd bij muizen en ratten. Ratten werden eenmaal daags behandeld door orale maagsonde metentacapon doses van 20, 90 of 400 mg / kg. Een verhoogde incidentie van renaltubulaire adenomen en carcinomen werd gevonden bij mannelijke ratten die werden behandeld met de hoogste dosis entacapon. De plasmablootstellingen (AUC) in verband met deze dosis waren ongeveer 20 keer hoger dan de geschatte plasmablootstellingen van mensen die de maximale aanbevolen dagelijkse dosis (mrdd) entacapon (1.600 mg) ontvingen.Muizen werden eenmaal daags met orale maagsonde behandeld met doses van 20, 100 of 600 mg/kg entacapone (0,05, 0,3 en 2 maal de MRDD voor mensen op basis van mg/m2).Vanwege de hoge incidentie van voortijdige sterfte bij muizen die de hoogste dosis entacapon kregen, is de studie bij muizen geen adequate beoordeling van de carcinogeniciteit. Hoewel er geen behandelingsgerelateerde tumoren werden waargenomen bij dieren die de lagere doses ontvingen, is het carcinogene potentieel van entacapon niet volledig geëvalueerd. Het carcinogene potentieel van entacapon dat in combinatie met levodopa en carbidopa wordt toegediend, is niet onderzocht.

mutagenese

entacapon was mutageen en clastogeen in de in vitro muislymfoom TK-test in aanwezigheid en afwezigheid van metabole activatie, en was clastogeen in gekweekte humane lymfocyten in aanwezigheid van metabolicactivatie. Entacapon, alleen of in combinatie met levodopa encarbidopa, was niet clastogeen in de in vivo micronucleustest bij muizen of mutageen in de bacteriële reverse-mutatietest (Ames-test).

verminderde vruchtbaarheid

entacapon verminderde de vruchtbaarheid of algemene reproductieve prestaties niet bij ratten die werden behandeld met maximaal 700 mg/kg / dag (plasma-AUCs28 maal die bij mensen die de MRDD van 1.600 mg kregen). Vertraagde paring, maar geen vruchtbaarheidsstoornis, was duidelijk bij vrouwelijke ratten die werden behandeld met 700 mg/kg/dag entacapon.

zwangerschap

zwangerschap categorie C

in embryofoetale ontwikkelingsstudies werd entacapon toegediend aan drachtige dieren gedurende de gehele organogenese in doses tot 1.000 mg/kg/dag bij ratten en 300 mg/kg / dag bij konijnen. Verhoogde incidenties van foetale variaties waren duidelijk bij nesten van ratten die met de hoogste dosis werden behandeld, in afwezigheid van duidelijke tekenen van maternale toxiciteit. De maternale plasmadrugblootstelling (AUC) geassocieerd met deze dosis was ongeveer 34 maal de geschatte plasmablootstelling bij mensen die de maximale aanbevolen dagelijkse dosis (mrdd) van 1.600 mg kregen. Verhoogde frequenties van abortussen, late en totale resorpties, en verlaagd foetaal gewicht werden waargenomen in de nesten van ratten behandeld met maternaal toxische doses van 100 mg/kg/dag (Plasma AUCs 0.4 keer die bij mensen die de MRDD ontvangen) of groter. Er was geen bewijs vanteratogeniciteit in deze onderzoeken.

echter, wanneer entacapon werd toegediend aan vrouwelijke ratten vóór de paring en tijdens de vroege dracht, werd een verhoogde incidentie van foetale ooganomalieën (macrofthalmie, microftalmie, anoftalmie) waargenomen bij delitters van moederdieren die werden behandeld met doses van 160 mg/kg/dag (Plasma-AUCs 7 maal die bij mensen die de MRDD kregen) of hoger, in afwezigheid van maternale toxiciteit.Toediening van maximaal 700 mg/kg/dag (plasma-AUCs 28 maal die bij mensen die de MRDD ontvangen) aan vrouwtjesratten tijdens het laatste deel van de dracht en gedurende de gehele lactatie leverde geen aanwijzingen op voor ontwikkelingsstoornissen in de veer.

entacapon wordt altijd gelijktijdig gegeven met levodopa en carbidopa, waarvan bekend is dat het viscerale en skeletafwijkingen bij Rabbits veroorzaakt. Het teratogene potentieel van entacapon in combinatie met levodopa en carbidopa werd niet beoordeeld bij dieren.

Er is geen ervaring uit klinische onderzoeken naar het gebruik van Comtan bij zwangere vrouwen. Daarom dient Comtan tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

vrouwen die borstvoeding gaven

in dierstudies werd entacapon uitgescheiden in moedernalrat-melk.

Het is niet bekend of entacapon wordt uitgescheiden in humane melk. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, moet voorzichtigheid worden betracht wanneer entacapone wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

gebruik bij kinderen

veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.