de ontwikkelingsoorsprong van angst

angst gaat gepaard met een karakteristieke reeks van gedrags-en fysiologische reacties, waaronder vermijding, waakzaamheid en opwinding, die geëvolueerd zijn om het individu tegen gevaar te beschermen. Deze angstgerelateerde reacties zijn beschreven in hogere dieren, en lijken deel uit te maken van een universeel mechanisme waardoor organismen zich aanpassen aan ongunstige omstandigheden.

een groeiende hoeveelheid gegevens geeft aan dat de menselijke gevoeligheid voor stemmingsstoornissen zoals depressie en angst vroeg in het leven kan worden bepaald. Deze gegevens steunen de mening dat de vroege ontwikkelingsmechanismen de levenslange tendens van een organisme kunnen plaatsen om bezorgdheid in reactie op bedreigende stimuli uit te drukken. Dergelijke ontwikkelingsmechanismen zijn onder zowel genetische als milieucontrole. Studies van angstgerelateerd gedrag bij apen en knaagdieren ondersteunen de belangrijke rol van Gen–omgeving interacties in de etiologie van angst.

in zijn niet-pathologische vorm kan angst in twee categorieën worden onderverdeeld: “state anxiety”, een maat voor het onmiddellijke of acute niveau van angst; en “trait anxiety”, dat de neiging van een individu op lange termijn weerspiegelt om een verhoogde angstrespons te vertonen. In zijn pathologische vorm, angst kan ernstig interfereren met het normale leven, en is geclassificeerd in zes aandoeningen beschreven in de Diagnostic and Statistical Manual van de American Psychiatric Association1: algemene bezorgdheidswanorde, sociale fobie, eenvoudige fobie, paniekwanorde, post-traumatische spanningswanorde (PTSS) en obsessief–compulsieve wanorde (OCD). Samen treffen deze aandoeningen meer dan 20% van de bevolking op een bepaald moment in hun leven, met een jaarlijkse geschatte kosten van $44 miljard in de Verenigde Staten alleen2. Ondanks de brede waaier van angsten die door deze zes stoornissen worden omgeven, hebben alle waarschijnlijk dezelfde gedrags-en fysiologische kenmerken. Deze hypothese komt voornamelijk voort uit het feit dat de meeste angststoornissen reageren op een vergelijkbaar spectrum van farmacologische behandelingen (Tabel 1).

in dit overzicht bespreken we de bewijzen die het idee ondersteunen dat verhoogde gevoeligheid voor de expressie van angstgerelateerd gedrag bij mensen, primaten en knaagdieren het resultaat is van abnormale ontwikkeling. Onze review richt zich op recente studies die de belangrijke wisselwerking tussen genetische en vroege omgevingsfactoren in het moduleren van angstgerelateerd gedrag benadrukken.

fysiologie van angst

excessieve angst werd voornamelijk behandeld met geneesmiddelen met kalmerende eigenschappen, waaronder alcohol, barbituraten, opiaten, bètablokkers en benzodiazepine.3 Van deze, zijn de benzodiazepines de meest specifieke en efficiënte, en daarom wijd gebruikt om zowel normale als pathologische bezorgdheid te behandelen. Benzodiazepinen verhogen de potentie van de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen, GABA (γ-aminoboterzuur), door de functie van GABAA-receptoren te moduleren4. Op basis van de effectiviteit van GABA-versterkende geneesmiddelen is voorgesteld dat overmatige prikkelende neurotransmissie een belangrijk fysiologisch kenmerk van angst is5. De precieze anatomische locatie en aard van deze hyperexcitatie van de hersenen zijn echter niet bekend. De functionele magnetic resonance imaging (fMRI) studies van mensen met bezorgdheidswanorde hebben verhoogde basislijnactiviteit in de cingulate cortex en parahippocampal gyrus6, en verhoogde hersenactiviteit in reactie op angst-provocerende stimuli in de amygdala, parahippocampal gyrus en frontale cortex (herzien in Ref. 7). In overeenstemming met beeldvormingsgegevens is chirurgische verwijdering van delen van de cingulate cortex een effectieve behandeling voor refractaire OCD8. Samen, wijzen deze studies erop dat de forebrain een plaats van verhoogde prikkelende neurotransmissie in bezorgdheidswanorde zou kunnen zijn. Studies bij muizen met genetisch gemanipuleerde GABAA-receptoren die specifiek de benzodiazepine-bindingsplaats missen, toonden aan dat GABAA-receptoren die de α2-subeenheid bevatten en zich in de hippocampus, cortex en amygdala bevinden, primair verantwoordelijk zijn voor de anxiolytische effecten van deze geneesmiddelen9 (zie Ref. 10 voor een overzicht van diermodellen van angst).

in de afgelopen twee decennia heeft een andere klasse geneesmiddelen, de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI ‘ s), de benzodiazepines vervangen als eerstelijnsbehandeling tegen angst, voornamelijk omdat ze de verslavende eigenschappen van benzodiazepine ontberen11. SSRI ‘ s, zoals fluoxetinewaterstofchloride (Prozac; Eli Lilly), sertraline (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) en paroxetinewaterstofchloride (Paxil; GlaxoSmithKline), worden nu effectief gebruikt om de meeste bezorgdheidswanorde te behandelen. Ze werken waarschijnlijk door selectief de heropname van serotonine (5-HT) na de afgifte ervan uit neuronen te blokkeren, waardoor de potentie van 5-HT neurotransmissie in de hersenen12 toeneemt. Hoewel de fysiologische gevolgen van deze verhoogde potentie nog steeds niet goed worden begrepen, tonen functionele beeldvormingsstudies aan dat behandeling met SSRI de prikkelbaarheid van de hersenen kan dempen13.

een belangrijk verschil tussen de werkingsmodi van benzodiazepines en SSRI ‘ s is hun kinetiek in de hersenen. Benzodiazepines werken snel, binnen enkele minuten na toediening, terwijl SSRI ‘ s veel langzamer werken. De therapeutische effecten van SSRI ‘ s worden pas duidelijk tussen twee en vier weken na het begin van de behandeling. Dit langzame therapeutische begin impliceert dat het anxiolytic effect van SSRI ‘ s afhangt van het veroorzaken van geleidelijke veranderingen in hersenstructuur of functie14. In serotonerge neuronen draagt langzame desensibilisatie van auto-receptoren bij tot een geleidelijke toename van 5-HT neurotransmissie na SSRI-behandeling 15. In de voorhersenen verandert het expressieprofiel van verschillende moleculaire merkers geleidelijk tijdens de behandeling met SSRI. Onlangs is aangetoond dat proliferatie van nieuwe neuronen in de knaagdier hippocampus bijdraagt aan de gedragseffecten van SSRIs16,17. Dergelijke plastic veranderingen zou het mechanisme waardoor deze drugs tegen te gaan de overmatige prikkelbaarheid die wordt geassocieerd met angststoornissen.

Gen–omgeving interacties en angst

individuen lijken gedurende hun leven een vrij consistent niveau van trekangst te hebben 18,19,20, wat erop wijst dat de mate van angstig gedrag gedurende lange periodes aanhoudt en fundamentele verschillen in hersensamenstelling of bedrading weerspiegelt. Dergelijke verschillen in de hersenen van hoogst bezorgd versus minder bezorgd individuen zullen waarschijnlijk als resultaat van verschillen in zowel de genetische samenstelling van individuen als het milieu hebben ontwikkeld zij tijdens hun leven hebben ervaren. Tweelingstudies bevestigen deze hypothese. Een analyse van de weerslag van bezorgdheidswanorde in MONOZYGOTIC en DIZYGOTIC tweelingen openbaarde dat ongeveer 30-40% van de variantie in voorkomen tussen individuen aan genetische variation21 kan worden toegeschreven. Dus, de omvang van de genetische bijdrage aan angststoornissen is relatief matig en minder dan die voor meer erfelijke psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie,of neurologische stoornissen zoals Huntington ‘ s ziekte22, 23 (Fig. 1).

omdat het zeer moeilijk is om verschillen in de omgeving van een individu te controleren, is het schatten van de impact van omgevingsfactoren op de incidentie van een fenotypische eigenschap problematisch. Nochtans, door aan te nemen dat tweelingen samen worden opgevoed aan beduidend gelijkaardige familiale omgevingsfactoren worden blootgesteld, zijn de schattingen van de invloed van gedeelde milieu ‘ s op het overwicht van bezorgdheidswanorde berekend 21. Verrassend, zijn deze schattingen laag, goed voor slechts ongeveer 5% van de variatie in incidentie van bezorgdheidswanorde. De schijnbaar kleine bijdrage van gedeelde omgeving kan te wijten zijn aan tweelingen ervaren gedeelde omgevingen anders. Bovendien kunnen zowel gedeelde als individuele specifieke ervaringen worden gewijzigd door of afhankelijk zijn van genetische factoren (interactie tussen gen en omgeving) of het product zijn van genetische factoren (correlatie tussen gen en omgeving). De interactie en de correlaties tussen gen en milieu zijn waarschijnlijk bijzonder belangrijk in ziekten met bescheiden genetische componenten, zoals bezorgdheidswanorde.

slechts een klein aantal genetische variaties zijn in verband gebracht met verhoogde angst bij mensen. In verscheidene studies was een kleine maar significante toename van angst duidelijk bij zowel zuigelingen als volwassenen die een variant van de 5-HT transporter ( 5-HTT ) gene24,25,26 dragen (beoordeeld in Ref. 27). De 5-HTT-genpromotor bevat een eenvoudige herhaling-ongeveer 32% van de Kaukasische populatie heeft twee korte (s) allelen (14 herhalingen), 49% heeft een korte en een lange (l) allel (16 herhalingen) en 19% heeft twee lange allelen24. Homozygote s / s individuen hebben verminderde cellulaire 5-HTT activiteit, en scoren hoger voor neuroticisme en lager voor aangenaamheid op een persoonlijkheidsinventaris vragenlijst dan S/l of L / L individuals24, 25. Vergelijkbare stijgingen in angstgerelateerde maatregelen zijn ook gedocumenteerd voor zuigelingen die de s/s-combinatie dragen26. Deze gegevens geven aan dat dit polymorfisme een belangrijke impact heeft op vroege ontwikkelingsgebeurtenissen. Ondanks het kleine totale effect (geschat wordt dat het polymorfisme minder dan 4% van de variantie in deze eigenschap voor zijn rekening neemt) 24, toonden recente fMRI-studies aan dat de S/s-allelcombinatie geassocieerd is met verhoogde activiteit van de amygdala tijdens observatie van angstige gezichts28. Deze bevinding geeft aan dat 5-HTT angstgerelateerd gedrag beïnvloedt door de prikkelbaarheid van specifieke angstcircuits in de hersenen te moduleren.

Deze resultaten lijken in strijd te zijn met de therapeutische werkzaamheid van SSRI ‘ s, die de 5-HTT-activiteit blokkeren. Echter, de associatie tussen genetische stoornis van 5-HTT functie en verhoogde angst wordt ondersteund door studies van 5-HTT-knockout muizen, die een toename van angst-gerelateerde gedrag vertonen 29. Intrigerend, dit fenotype kan worden nagebootst, ten minste gedeeltelijk, door farmacologische blokkade van 5-HTT-functie gedurende de eerste twee weken van het leven. Dit geeft aan dat modulatie van 5-HTT-functie tijdens de ontwikkeling het tegenovergestelde effect kan hebben op angstgerelateerd gedrag dan modulatie tijdens adulthood30.

PTSS is een voorbeeld van een angststoornis waarbij omgevingsrisicofactoren lijken te worden gemoduleerd door genetische factoren. PTSS ontwikkelt zich bij ongeveer 15% van de personen die ervaren of getuige van ernstig trauma, zoals verkrachting, moord of militaire gevechten. Het wordt gekenmerkt door terugkerende en opdringerige herinneringen aan de traumatische gebeurtenis die intense angst opwekken en het normale leven ernstig verstoren. Een van de meest consistente bevindingen in de studie van PTSS is een neiging tot afname van het volume van de hippocampus — een structuur in de mediale temporale kwab van de hersenen die nodig is voor het associatieve geheugen31. De hippocampus wordt gemakkelijk beschadigd door stress hormones32,33, en verscheidene onderzoekers hebben voorgesteld dat de Verminderde grootte van dit hersengebied in PTSS patiënten een direct gevolg is van de chronische staat van stress die door trauma34,35 wordt veroorzaakt.

echter, recente beeldvormingsstudies van tweelingen die disharmonisch zijn voor PTSS wijzen erop dat deze hypothese onjuist is36. Deze onderzoekers stellen voor dat verminderd hippocampaalvolume een reeds bestaande voorwaarde is die gevoeligheid aan PTSS bepaalt. Ze bestudeerden 40 paren monozygote tweelingen — de ene tweeling had in Vietnam gevochten, terwijl de andere thuis was gebleven. Van degenen met gevechtservaring ontwikkelde 42% PTSS. MRI ‘ s van de hersenen van de tweeling toonden aan dat het hippocampale volume niet significant verschilde tussen degenen die PTSS ontwikkelden en hun thuisblijvers, wat de bewering ondersteunt dat de vermindering van het hippocampale volume geassocieerd met PTSS geen gevolg is van de traumatische gebeurtenis of van de daaropvolgende aandoening. Het interessantst was echter de significante omgekeerde correlatie tussen het volume van hippocampus en de kans op het ontwikkelen van PTSS na blootstelling in de strijd. Deze correlatie zou kunnen verklaren waarom slechts sommige individuen die trauma ervaren PTSS gaan ontwikkelen, en wijst erop dat een kleine hippocampus iemands gevoeligheid voor omgevingsstress verhoogt (Fig. 2).

een belangrijke vraag die door deze tweelingstudies onbeantwoord blijft, is of het verschil tussen de twee in hippocampaalvolume een genetische of milieuoorsprong heeft. De sterke correlatie tussen de hippocampale volumes van monozygotische tweelingen in deze studie wijst erop dat genetische factoren belangrijk zijn. Maar de grotere studies die monozygotic en dizygotic tweelingen vergelijken zijn noodzakelijk om relatieve genetische en milieubijdragen te bepalen. Momenteel, bewijs van mensen en knaagdieren wijst erop dat hippocampal volume wordt bepaald door zowel genetische en milieufactoren 37,38,39. In primaten, hippocampal circuits zijn gevestigd mid-dracht en bereiken niet volledige rijpheid tot adolescentie. Hippocampale structuur en functie kunnen het meest vatbaar zijn voor ongunstige invloeden tijdens deze ontwikkelingsstadia 40.

Ontwikkelingsgebeurtenissen en angst bij volwassenen

een grote hoeveelheid gegevens geeft aan dat de menselijke gevoeligheid voor psychopathologie vroeg in het leven kan worden bepaald. Psychologen hebben lang verondersteld dat trauma in het vroege leven verhoogt het risico van psychiatrische stoornissen die zich vervolgens ontwikkelen. Deze hypothese wordt ondersteund door studies waarin het aantal ernstige vroege trauma ‘ s van patiënten werd gecorreleerd met een verhoogd risico op pathologie van volwassen ziekten, waaronder stemmingsstoornissen 41,42. Bijvoorbeeld, volwassenen die vier van een lijst van zeven ernstige vroege traumatische gebeurtenissen hadden ervaren hadden een 4,6-voudige verhoogd risico om depressieve symptomen te ontwikkelen en waren 12,2-voudige meer kans om suicide42 te proberen. Geen directe correlatie tussen om het even welke specifieke jeugdtrauma en een specifieke volwassen bezorgdheidswanorde was duidelijk, nochtans, die erop wijzen dat andere, mogelijk genetische, factoren de nauwkeurige pathologie bepalen die door kindertijdtrauma wordt neergeslagen. In een dergelijk model zouden genetische risicofactoren voor specifieke psychiatrische stoornissen afhangen van omgevingsinvloeden die vroeg in het leven van het individu werken.

twee bijzonder opvallende voorbeelden van dergelijke interacties bij de mens werden onlangs ontdekt in longitudinale studies bij kinderen die werden blootgesteld aan een gewelddadige familieomgeving 43,44. In de eerste studie werd ernstige vroege mishandeling geassocieerd met een significant verhoogd risico op adolescent en volwassen antisociaal gedrag, waaronder gedragsstoornis, veroordeling voor een gewelddadig misdrijf en neiging tot geweld. Bovendien, Caspi et al.De invloed van vroege mishandeling werd sterk gewijzigd door een polymorfisme in de promotor van het MAOA-gen, dat codeert voor een enzym dat 5-HT, dopamine en noradrenaline metaboliseert. Bij jongens met het laagactieve allel van het MAOA-gen is mishandeling een belangrijke risicofactor voor asociaal gedrag van adolescenten en volwassenen, terwijl mishandeling geen verhoogd risico op asociaal gedrag opleverde bij jongens met het hoogactieve allel. Deze bevinding impliceert dat de biochemische gevolgen van hoge MAOA-activiteit voldoende zijn om de hersenen te beschermen tegen de gevolgen op lange termijn van kindermisbruik.

in een tweede studie waarbij dezelfde longitudinale cohort werd gebruikt, bleken de percentages van ernstige depressie op 26-jarige leeftijd sterk beïnvloed te zijn door zowel kindermisbruik als het aantal stressvolle levensgebeurtenissen bij personen die drager waren van de S/s en l/s allelcombinaties van het 5-HTT promotor polymorfisme, maar niet bij personen die drager waren van de l/l combinatie44. Met name de predispositie voor depressie werd niet verder gewijzigd door het MAOA polymorfisme, wat erop wijst dat er verschillende moleculaire mechanismen zijn voor MAOA – en 5-HTT-gemedieerde gevoeligheden. Gezien de hoge comorbiditeit van depressie en angst45, en het bewijs voor hun modulatie door gemeenschappelijke genetische factoren46, is het waarschijnlijk dat de aanleg voor angststoornissen ook wordt bepaald door ontwikkelingsinvloeden waarvan de impact op de hersenen onder genetische controle is.

de observatie dat individuen bijzonder gevoelig zijn voor ongunstige omgevingsinvloeden tijdens de vroege ontwikkeling werd bevestigd door dierstudies die de krachtige effecten van de kwaliteit van de moederzorg op het levenslange emotionele gedrag en het functioneren van de hersenen aantoonden. Vervanging van de moeder van een zuigeling resusaap door een levenloze surrogaat tijdens de eerste maanden van het leven veroorzaakt langdurige tekortkomingen in peer interactie en sociale aanpassing. Het wordt ook geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van angst-gerelateerde gedragingen zoals schommelen en grooming47,48. Het verhogen van de onvoorspelbaarheid geassocieerd met foerageren voor voedsel zorgt ervoor dat bonnet makaken moeders om nakomelingen die abnormaal stresshormoon en angst reacties in adulthood49. Deze studies wijzen erop dat het vroege milieutrauma veranderingen op lange termijn in de hersenen direct kan veroorzaken die angst en bezorgdheid-gerelateerde reacties in volwassenheid veranderen. Bij resusapen zijn er, net als bij mensen, korte en lange versies van de 5-HTT promotor repeat50. Net als bij mensen wordt het korte allel bij apen geassocieerd met verhoogde spiegels van de 5-HT metaboliet 5-HIAA en een toename in angstgerelateerd gedrag51. Intrigerend is dat het effect van het 5-HTT polymorfisme bij apen sterk wordt gemoduleerd door de vroege opfokomgeving. Door hun moeders gefokte apen hebben normale niveaus van 5-HIAA, ongeacht het 5-HTT-genotype. Maar apen die in leeftijdsgenoten van 30 dagen tot 7 maanden oud zijn grootgebracht, hebben op rijpheid significant hogere niveaus van 5-HIAA als ze het L/s-genotype hebben, maar niet als ze de l/l-allelcombinatie dragen 52. Deze gegevens geven aan dat de fysiologische impact van het 5-HTT polymorfisme afhankelijk is van vroege maternale en sociale interacties.

evenzo is uit een aantal studies gebleken dat het gedrag van de moeder bij knaagdieren langdurige gevolgen heeft voor het angstgerelateerd gedrag van de nakomelingen. Als volwassenen, ratten die werden gescheiden van hun moeders voor enkele uren per dag tijdens de vroege postnatale periode hebben meer kans om angst-gerelateerde gedragingen evenals verhoogde hormonale reactiviteit aan stress53 vertonen. Pups die zijn opgevoed door moeders met een verminderde likkings-en verzorgingsvaardigheden, vertonen een hoger angstgerelateerd gedrag dan pups die zijn opgevoed door hoge likkings-en verzorgingsmoeders54. Cross-fosting studies tonen aan dat deze invloeden in de eerste plaats milieu-invloeden zijn. Kruisverzorging van het nageslacht van moeders met een laag likken en verzorgen naar moeders met een hoog likken en verzorgen kan het risico op angstgerelateerd gedrag in de buitenspring verkleinen55. Het omgekeerde is echter niet waar. Nakomelingen van hoge likken-en-verzorging moeders opgevoed door lage likken-en-verzorging moeders hebben geen verhoogde neiging om angst-gerelateerd gedrag te ontwikkelen. Deze bevinding geeft aan dat genetische of intra-uteriene omgevingsfactoren die door hoge likken-en-grooming moeders worden meegegeven bescherming bieden tegen nadelige effecten van latere moeders (Fig. 3). Door embryo ‘ s van een hoog likkende stam te transplanteren naar laag likkende surrogaatmoeders kort na de conceptie, Francis et al.Aangetoond werd dat de combinatie van consistente prenatale en postnatale maternale omgevingen voldoende is om een laag likkend gedrag te bewerkstelligen bij de nakomelingen van muizen met een hoog likkend gedrag. Intra-en extra-uteriene maternale signalen kunnen synergetisch langdurige structurele en functionele veranderingen in angstcircuits veroorzaken.

verder, Francis et al.57 aangetoond dat experimenteel verleend hoog likken-en-grooming gedrag kan worden doorgegeven van de ene generatie op de volgende. Vrouwtjes opgevoed door hoge likken-en-grooming moeders worden hoge likken-en-grooming moeders zelf, en gaan verder met het produceren van lage angst Nakomelingen, ongeacht of hun biologische moeder was van een lage of hoge likken-en-grooming stam. Deze epigenetische overerving van angstgerelateerd gedrag onderstreept de invloed die omgevingsfactoren kunnen uitoefenen op het voortdurend remodelleren van circuits in de hersenen tijdens de vroege ontwikkelingsperiode.

welke moleculaire mechanismen zijn hierbij betrokken? we weten weinig over de moleculaire mechanismen waardoor vroege omgevingsinvloeden angstcircuits in de hersenen veranderen. Ratten verhoogd door hoge likken-en-grooming moeders hebben verhoogde niveaus van GLUCOCORTICOID receptor, hersenen-afgeleide neurotrophic factor( BDNF), cyclisch-AMP responsieve element bindende eiwit (CREB), acetylcholine esterase, en de synaptische marker synaptophysine,in de cortex en hippocampus55, 58. Het mechanisme waardoor veranderingen in de concentraties van deze moleculen in de volwassenheid blijven bestaan nadat de maternale zorg ophoudt is niet bekend. Er is gesuggereerd dat langetermijnveranderingen in de transcriptie van de glucocorticoïdreceptor kunnen worden gemedieerd door veranderingen in de METHYLATIESTATUS van de gene59.

Studies bij genetisch gemodificeerde muizen hebben het mogelijk gemaakt om de angstgerelateerde gevolgen van het manipuleren van specifieke genen te onderzoeken. Een aantal muizenstammen waarbij mutaties in specifieke genen zijn geïnduceerd (waaronder knockout, knock-in en transgene muizen) vertonen veranderd angstgerelateerd gedrag (beoordeeld in Refs 60,61). Een defect in de oprichting van hersenencircuits tijdens ontwikkeling is betrokken bij verhoogde bezorgdheid in ten minste één stam van knockoutmuis. Mutatie van de serotonine 1A (5-HT1A) receptor bij muizen veroorzaakt een toename van angstgerelateerd gedrag62,63,64. Dit defect kan worden gered door expressie van de receptor in de voorhersenen onder controle van calcium/calmoduline-dependent protein kinase IIa (CaMKIIa) regulerende sequenties via het doxycycline-repressible transactivation system65. Deze voorwaardelijke knockoutstrategie werd gebruikt om aan te tonen dat, terwijl onderdrukking van receptoruitdrukking in de volwassene ineffectief is, onderdrukking van receptoruitdrukking tot vier weken oud voldoende is om volwassen muizen met verhoogd angstgerelateerd gedrag te produceren. Deze bevinding geeft aan dat 5-HT essentieel is voor de instelling van normale angst-modulerende circuits in de hersenen tijdens postnatale ontwikkeling (Fig. 4).

aangezien expressie van de receptor in de voorhersenen van ‘geredde’ muizen pas na de tweede postnatale week waarneembaar was, is de cruciale periode voor het vaststellen van het knockoutfenotype waarschijnlijk de derde en vierde postnatale weken, een periode van dramatische synaptogenese en dendritische groei in de voorhersenen. Deze resultaten worden ondersteund door gedragsgegevens die aantonen dat het angstgerelateerde fenotype van de knockoutmuizen voor het eerst verschijnt op de leeftijd van drie weken (C. G., ongepubliceerde gegevens). Verder worden dendritische vertakking en neuronale prikkelbaarheid verhoogd in het CA1-gebied van de hippocampus van muizen die de 5-HT1A-receptor missen (J. Monckton en J.-P. Hornung, persoonlijke communicatie). Dit gebied is getoond om belangrijk te zijn voor het regelen van de ingeboren angst-gerelateerde gedragingen die in 5-HT1A-receptor-knockout mice66,67 abnormaal zijn. De rijping van dendritische takken in het CA1-gebied van de hippocampus komt tijdens de tweede, derde en vierde weken na geboorte voor, en overlapt met de gevoelige periode van 5-HT1A receptorfunctie68. Het is interessant om te speculeren dat deze periode van actieve synaptische ontwikkeling een bijzonder cruciale tijd is voor de aanpassing van angstcircuits in reactie op ervaringsafhankelijke signalen. Recente associatiestudies in mensen hebben correlaties gevonden tussen een functioneel enig nucleotidepolymorfisme in de promotor van de 5-HT1A receptor en zowel Trek anxiety69 als depression70. Dus, de 5-HT1A receptor moduleert waarschijnlijk ook angstcircuits bij mensen.

De moleculaire mechanismen die de gevoeligheid van ontwikkelende synapsen voor omgevingsinvloeden bepalen, zijn goed bestudeerd in andere hersensystemen. In het visuele systeem, bijvoorbeeld, monoculaire deprivatie tijdens vroege postnatale ontwikkeling induceert een synaptische herschikking genoemd oculaire dominantie plasticiteit (beoordeeld in Ref. 71). Neuronale prikkelbaarheid in de visuele cortex — die onder genetische evenals farmacologische controle kan zijn — bepaalt gevoeligheid voor oculaire dominantie plasticiteit72. Ook in de zich ontwikkelende knaagdier somatosensorische cortex moduleren verschillende factoren, waaronder autofosforylatie van CaMKIIa, de synaptische plasticiteit als reactie op de concurrentie tussen aangrenzende whisker inputs73 (beoordeeld in Ref. 74; zie ook Ref. 75). We stellen voor dat soortgelijke moleculaire mechanismen zouden kunnen werken in het ontwikkelen van limbische hersengebieden om de effecten van genetische factoren — zoals mutaties in genen die coderen voor de 5-HTT of 5-HT1A receptor — en omgevingsfactoren, zoals ongunstige gebeurtenissen in het vroege leven te integreren.

samengevat, levenslange gevoeligheid voor angst kan worden bepaald door de gecombineerde invloed van genetische en omgevingsfactoren tijdens de vroege ontwikkeling. Studies bij mensen, apen en knaagdieren hebben het belang aangetoond van interacties tussen genetische en omgevingsfactoren bij het bepalen van de gevoeligheid voor angstgerelateerd gedrag. In verscheidene recente menselijke studies, zijn vroege omgevingsrisicofactoren voor volwassen psychopathologie getoond om van de aanwezigheid van specifieke genetische variaties af te hangen. Hoewel vroege gen-milieuinteracties die het risico van het ontwikkelen van bezorgdheidswanorde beà nvloeden nog niet in mensen zijn geà dentificeerd, toont het werk met primaten en knaagdieren duidelijk het belang van dergelijke interactie in de etiologie van bezorgdheidsgerelateerd gedrag. Angstcircuits kunnen bijzonder kwetsbaar zijn voor deze factoren tijdens ontwikkelingsperioden wanneer synaptische verbindingen worden uitgewerkt en verfijnd, en wanneer hersencircuits zeer plastic zijn. Niettemin wijst de werkzaamheid van zowel psychotherapie als farmacotherapie met SSRI ‘ s later in het leven erop dat angstcircuits hun plasticiteit op volwassen leeftijd behouden (Fig. 5). Het begrijpen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de langetermijnimpact van genetische en omgevingsfactoren op angst zal helpen risicofactoren voor deze aandoeningen te identificeren en inzicht geven in natuurlijke variaties in angstgerelateerd gedrag.