General
Cutaneous juvenile xanthogranuloma is a common ‘histiocytic’ disorder, but a detailed review of the literature sheets only a small number of cases of systemic juvenile xanthogranulomatosis in the neonatal period and less than 15 gevallen van spinale jxg . Hoewel cutane jxg algemeen wordt beschouwd als een zelf-beperkte aandoening, kan systemische JXG worden geassocieerd met significante morbiditeit en incidentele sterfgevallen, zodat agressieve medische zorg noodzakelijk is . Om dit punt te illustreren, rapporteren we over twee getroffen kinderen, beide geboren binnen 1 jaar in Oostenrijk, die werden bevestigd om JXG hebben.de originaliteit van onze observatie is de klinisch atypische en volledig andere presentatie van deze zeldzame ziekte door de multi-lesionale en multisystemische aard van zijn pathologie. Bovendien illustreert het hoe moeilijk het is om deze aandoening te classificeren, omdat de klinische en radiologische presentatie niet specifiek is. Daarom is correlatie met histopathologie verplicht en de gouden standaard voor de diagnose van JXG.
klinisch spectrum
bij de eerste patiënt beschrijven we cutane JXG, die een goedaardig verloop en geleidelijke regressie van de laesie volgt zonder behandeling. De diagnose werd snel gesteld, hoewel de huidletsels niet typisch waren voor JXG. De typische presentatie is een solitaire erythemateuze of gelige, goed omschreven huid papule op het hoofd, nek of romp. Onze patiënt had bosbessen-muffin vlekken. Excisie biopsie van de laesies werd uitgevoerd en vastgesteld de jxg diagnose. De afwezigheid van de typische gelige kleur was te wijten aan het ontbreken van xanthomatisatie als gevolg van laesie onvolwassenheid. Dus, dit geval samen met vier andere case rapporten in de literatuur geeft aan dat de diagnose van JXG moet worden opgenomen in de differentiële diagnose van de klinische presentatie van een bosbessen muffin baby.
bij de tweede patiënt melden we een van de weinige gedocumenteerde gevallen (minder dan 45) van congenitale systemische JXG , met een verminderde algemene conditie, een massa op de tempel, koorts, gewichtsverlies en discrete huidbetrokkenheid. Vanwege typische laesies in MRI (laesie in de schedel en wervel plana) en moeilijkheden bij het verkrijgen van een bruikbare biopsie voor adequate histopathologische analyse, werd de diagnose van systemische JXG enkele weken uitgesteld. Ondanks het feit dat fatale gevallen van systemische JXG – met name betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en de lever – slechts zelden zijn gemeld , zijn een snelle diagnose en behandeling essentieel.
beeldvorming
in overeenstemming met andere rapporten liet diagnostisch onderzoek met ultrageluid bij beide patiënten een duidelijk gedefinieerde, homogene, hypoechoïsche laesie zien zonder aantoonbare bloedstroom in de dermis (patiënt 1) of ingewanden (patiënt 2).
Magnetic resonance imaging (1,5 T) toonde de brede verspreiding van de ziekte aan. In de literatuur wordt verbetering beschreven als een betrouwbaar kenmerk van jxg-laesies . De typische beeldvorming varieert van iso-tot hyperintense op T1 en iso – tot hypointense op T2 . MRI bevindingen in onze patiënt 2 toonde de grote thoracale tumor conglomeraat op T1 en op T2 licht hyperintense naar spier, verder meerdere nodulaire laesies in de lever, hyperintense in TIRM en T2 en hypointense in T1-gewogen sequenties. MRI beeldvorming is niet-specifiek en variabel. Het is echter de eerste optie voor het lokaliseren van de laesie.
Cytogenetica
De moleculaire cytogenetische bevindingen bij patiënt 2 met systemische JXG toonden 9p-(ptercen), 9p-(P21.3p21.1) en 9q herschikkingen (9q33.3qter) positief, wat een mogelijk chromothripsis-gebied kan zijn dat betrokken is bij kanker en aangeboren ziekten. Het mycn-oncogeen gaf geen indicatie voor een versterking (2p/mycn-negatief). Tot op heden is weinig bekend over het genetische profiel van juveniele xanthogranuloma. Nochtans, hebben de vorige studies gemeld dat systemische jxg veelvoudige genomic wijzigingen toonde, terwijl Solitaire JXG gewoonlijk normale genomic profielen heeft .
histopathologische kenmerken
vanwege het typische klinische uiterlijk is de diagnose van JXG in de meeste gevallen klinisch vastgesteld. Het heterogene uiterlijk kan echter een verkeerde diagnose veroorzaken. Om de klinische bevindingen te bevestigen, is huidbiopsie voor histologie en immunostaining essentieel. Echter, zelfs dit geeft niet altijd een duidelijk resultaat, omdat meer dan 100 verschillende subtypes van histiocytose met een brede waaier van histologische en immunohistochemische presentatie zijn beschreven.
klassieke histologie van JXG toont een dichte, plaatachtige, niet gekapselde, goed afgebakende celinfiltratie in de dermis en het bovenste gedeelte van het onderhuidse vet, terwijl de epidermis en adnexale huidstructuren worden gespaard. Celinfiltraat omvat vijf hoofdceltypen (vacuolated, xanthomatized, spindelvormig, geschulpt en oncocytisch) in variabele verhoudingen (van monomorfe tot gemengde varianten) met verschillende typen reuzencellen (niet-specifiek, vreemd lichaam, Touton en “gemalen glas”). Uiterlijk hangt meestal af van de leeftijd van de laesie: terwijl de vroege laesies een monomorf infiltraat van lipide-vrije macrofagen tonen die het grootste deel van de dermis kunnen bezetten, bevatten de rijpe laesies overvloedige vacuolated, schuimende macrofagen en touton-type multinucleated reuzencellen, met name in de oppervlakkige dermis. Immunohistochemisch zijn de laesies van JXG typisch positief met macrofaagmarkers met inbegrip van CD68, CD163, KiM1P, anti-FXIIIa, vimentin en anti-CD4 en gewoonlijk negatief voor s-100 proteã ne en regelmatig negatief voor CD1a en CD207 (anti-langerin), die specifiek voor Langerhanscellen is .
bij patiënt 1 vertoonde de laesie een diffuse infiltratie van epithelioïde cellen, waarbij de papillaire dermis en het periadnexale bindweefsel werden gespaard. Er waren monomorfe vacuolaire cellen zonder cellulaire atypie of verhoogde of atypische mitoses. De immunohistochemische bevindingen (Fig. 2c) waren negatief voor mestcel-en langerhanscelmarkers: s-100 proteïne, CD1a, CD207 (anti-langerin), toluïdine blauwe histochemie, C-kit (CD117). De markers voor macrofagen CD68 en CD163 vertoonden significante reactiviteit.
bij patiënt 2 was de diagnose veel moeilijker en vereiste drie biopten voor histologisch en immunohistochemisch onderzoek-inclusief een verwijzingsverslag-om de juiste diagnose te krijgen. De eerste biopsie, een punch van de huid, toonde eosinofielen met een sterke mitotische activiteit. Immunohistochemie toonde s-100 eiwit en CD99 positiviteit, terwijl CD1a gekleurd negatief, typisch voor een neoplasie van de Ewing/PNET groep. De tweede huidbiopsie van de laesie van het zachte weefsel op de linkerslaap van het kind werd naar een referentiecentrum gestuurd en toonde bladen van schuimige macrofagen vermengd met mononucleaire cellen en talrijke meerkernige reuzencellen. Er waren gemengde lymfocyten en neutrofielen, en een zeer prominente stromale hemosiderinedepositie. De zogenaamde xanthosiderohistiocytose werd beschouwd als een morfologische variant van xanthoma disseminatum. Kleine gebieden bestonden uit de meer monomorfe mononucleaire cellen vergelijkbaar met die gezien in de eerste huidbiopsie. Er was geen atypie of pleomorfisme en mitoses waren schaars. Immunostaining toonde een sterke en diffuse positiviteit voor CD163, terwijl het s-100-eiwit negatief was. Het werd geëtiketteerd als een niet geclassificeerde goedaardige xanthogranulomateuze laesie. De verschijningen kwamen echter niet goed overeen met die van een conventionele juveniele xanthogranulomateuze laesie, dus voerden we een andere – computertomografie – ondersteunde – biopsie uit van de massa in het posterieure mediastinum met cellulaire infiltraten van schuimige macrofagen met prominente nucleoli en eosinofiele granulocyten. Immunohistochemisch onderzoek toonde een homogene en intensieve cd68-en CD163-positiviteit aan, terwijl NSE en CD99 niet-specifieke reactiepatronen vertoonden. CD207 (anti-langerin) en CD1a evenals HMB-45 bleven negatief. S-100 eiwit toonde geïsoleerde dendritische achtergrondcellen; anders bleef het meestal negatief, behalve voor een niet-specifieke reactie in de macrofagen. De definitieve diagnose was dus xanthogranuloom of xanthogranulomateuze reactie.
ALK immunoreactiviteit werd waargenomen bij een nieuw type systemische histiocytische proliferatieve stoornis die kan wijzen op een opslagstoornis en een mogelijke marker moet zijn voor systemische betrokkenheid bij xanthogranulomen . We voerden ALK immunostaining in onze gevallen, die echter negatief was bij beide patiënten, zodat we de vorige studie die suggereert dat ALK een marker voor systemische betrokkenheid niet kon bevestigen.
differentiële diagnoses
bij patiënt 1 was het belangrijkste symptoom de bosbessen muffin-achtige uitslag, een potentieel levensbedreigende aandoening met ernstige gevolgen die uitgebreid en onmiddellijk diagnostisch onderzoek vereisen. Differentiële diagnoses kunnen worden onderverdeeld in verschillende brede categorieën: de eerste categorie omvat hematologische en niet-hematologische maligniteiten. Vooral de differentiële diagnose tussen JXG, in het bijzonder de Shapiro variant die in dit geval wordt gezien, en cutane manifestaties van JMML kan lastig en moeilijk te onderscheiden zijn. Het geïsoleerde myelosarcoom van de huid in de kindertijd is een zeldzame manifestatie van acute myeloïde leukemie voorafgaand aan beenmerg betrokkenheid weken tot maanden. Casusrapporten in de literatuur die de klinische presentatie beschrijven als bosbessenmuffinvlekken of symptomen van infectie en anemie zijn zeldzaam . Histologisch, worden de meeste gevallen geclassificeerd als mono-blastische of myelomonocytic leukemie met atypische mitoses. Immunohistochemisch, vlekken CD43 en lysozym een groot deel van neoplastische cellen, met MPO en CD117 die de gevoeligste van markers voor myeloid differentiatie zijn, terwijl monocytic voorlopers cd68 en CD163 consequent sterk uitdrukken . Vanwege het kleine aantal gevallen beschikbaar voor geïsoleerd myelosarcoom bij kinderen, prognostische verklaringen zijn moeilijk. Spontane remissie van congenitale myelosarcoom wordt gemeld; de meerderheid van de gevallen vorderde echter binnen maanden tot AML. Rekening houdend met het verloop van de ziekte bij oudere patiënten, zou men kunnen speculeren dat de prognose nogal ongunstig is. In een samenvatting van alle bevindingen, de goedaardige klinisch beloop van de Patiënt 1 (op de leeftijd van 10 maanden werd de patiënt in volledige remissie, en na 3 jaar is er nog steeds geen bewijs van ziekte), het alledaagse laboratorium bevindingen (normale bloedcellen), de beeldvorming (goed-gedefinieerde, homogene, hypo-echogeen laesie zonder vasculariteit), het histologische (sparen van de papillaire dermis en periadnexal bindweefsel zoals te zien is in ons geval, ontbreekt aanwezigheid en het aantal van (atypische) mitoses, lage proliferatie index met Ki-67) en immunohistochemische bevindingen (positief voor macrofaag markers CD68 en CD163) de jxg-diagnose lijkt bevestigd en geldig. De tweede categorie omvat aangeboren infecties. Echter, fakkel onderzoek was negatief bij onze patiënt. Tot slot omvat de derde groep extramedullaire hematopoëse bij ernstige foetale en neonatale anemie, ongeacht de oorzaak, maar er was geen bewijs voor een hemolytische ziekte zoals AB0 of Rh incompatibiliteit of erfelijke sferocytose.
bij patiënt 2 waren histologische en immunohistochemische bevindingen enigszins misleidend. JXG is meestal immunohistochemisch negatief voor s-100 proteïne. Nochtans, werden de gevalrapporten van s-100 eiwit-positieve JXG reeds gemeld in 1998, aangevuld door een longitudinaal observatieonderzoek in 2009 , die aantoont dat s-100 eiwitreactiviteit niet betrouwbaar kan worden gebruikt als definitieve marker voor het onderscheiden van JXG van andere histiocytosen, zoals de ziekte van Rosai-Dorfman (RDD) of onbepaalde celhistiocytose. De laatste toont ook reactiviteit, met extra merkers van Langerhanscellen, namelijk CD1a en CD207 (anti-langerin), afwezig in onze gevallen. Beide entiteiten vertonen vaak de aanwezigheid van eosinofielen, die in ons geval aanvankelijk zeer prominent waren, te zijner tijd slechts zeer subtiel aanwezig. Emperipolese is een voorwaarde die in vele fysiologische en pathologische voorwaarden kan worden waargenomen, waar hematopoietic cellen in levende en intacte staat in het cytoplasma van de gastheercel zonder schade worden gezien. Meestal vertoont JXG geen emperipolese. Toch is een hoge mate van emperipolese in JXG, die de ziekte van Rosai-Dorfman simuleert, gemeld in individuele reeksen . Macrofagen in RDD zijn vaak schuimig en kunnen multinucleated zijn, zodat zij moeilijk van JXG zijn te onderscheiden. RDD is afkomstig van sinus histiocytische macrofagen die positief zijn voor s-100-eiwit, fasciine, CD68, CD14, CD163 en HLA-DR en negatief voor CD1a en CD207. In ons geval kan een andere bijzonderheid van JXG nuttig zijn voor de afbakening van RDD, namelijk ijzerafzetting in siderofagen. Dit fenomeen staat bekend om het reactiepatroon van xanthogranuloma, toen nog xanthosiderohistiocytose, maar is naar ons beste weten (tot nu toe) niet beschreven in RDD.