klinische kenmerken en respons op de behandeling:
TH deficiëntie manifesteert een breed klinisch spectrum en is het gevolg van autosomaal recessieve mutaties in het TH gen op chromosoom 11 . Het is zeldzaam met ongeveer 40 gevallen gemeld in 2010 en een aantal meer sindsdien . TH deficiëntie syndromen zijn geclassificeerd in verschillende types. Furukawa en Kish beschreven drie groepen: dopa-responsieve dystonie (DRD), infantiel parkinsonisme met motorische vertraging en progressieve infantiele encefalopathie . Willemsen et al. onderscheidde de syndromen als type A of type B, waarbij type A een “progressief hypokinetisch-rigide syndroom met dystonie” is en type B a “complexe encefalopathie” . Er is overlapping tussen deze verschillende classificaties, met type A vergelijkbaar met de DRD-vorm en type B vergelijkbaar met de meer ernstige progressieve infantiele encefalopathie.
bij deficiëntie DRD, begint het symptoom tussen de leeftijd van 1 en 7 jaar met een normale ontwikkeling tot op dit punt . Dystonie van de onderste ledematen en moeite met lopen zijn de meest voorkomende presentaties met geleidelijke progressie naar gegeneraliseerde dystonie. Ze kunnen ook bradykinesie, stijfheid, en tremoren (typisch posturale), en cognitie wordt gespaard . Ongeveer een derde van de bekende TH deficiëntie DRD patiënten hebben dagfluctuaties, met verergering van de symptomen tegen het einde van de dag en verbetering in de ochtend na de slaap . Kenmerkend is dat patiënten met DRD-deficiëntie een robuuste en volledige respons op levodopa hebben en geen nadelige motorische bijwerkingen hebben vertoond (zoals motorische fluctuaties en dyskinesie) . Bovendien is progressie van de ziekte niet duidelijk bij de behandeling . Het type A fenotype beschreven door Willemsen et al. omvat ook zuigelingen met symmetrische bradykinesie en stijfheid en minder dystonie . Wanneer het begin vóór 1 jaar oud is, kan er wat milde statische mentale retardatie zijn, terwijl die met ouder begin een normale cognitie hebben .
de ernstigere vormen-infantiel parkinsonisme met motorische vertraging, progressieve infantiele encefalopathie en type B complexe encefalopathie – hebben een bredere reeks bewegingsstoornissen en cognitieve betrokkenheid. Ze hebben ook niet zo robuust een reactie op levodopa als de milde vormen en zijn hyper-gevoelig voor het, het ontwikkelen van motorische fluctuaties en dyskinesie op lage doses .
bij infantiel parkinsonisme met motorische vertraging zijn de zwangerschap en vroege postnatale kuur gewoonlijk normaal met klinische aanvang tussen 3 tot 12 maanden . Deze patiënten vertonen truncale hypotonie en parkinsonisme; dystonie is meestal aanwezig, maar in mindere mate . Ze kunnen ook bovenste motorische tekenen met spasticiteit en hyper-reflexie . Oculogyrische crises kunnen optreden en mentale retardatie komt vaak voor . Ptosis en milde autonome symptomen kunnen aanwezig zijn, en symptomen hebben meestal geen dagfluctuaties . Levodopa kan opmerkelijk voordeel bieden, hoewel niet volledige resolutie van symptomen en het kan maanden tot jaren duren voor de maximale respons te worden gerealiseerd . In tegenstelling tot de DRD of type A patiënten, kunnen deze patiënten ernstige dyskinesie ontwikkelen bij het begin van de behandeling met limiterende dosisverhogingen .
progressieve infantiele encefalopathie is klinisch duidelijk vóór de leeftijd van 6 maanden . De meerderheid van de patiënten heeft foetale nood, voedingsmoeilijkheden, hypotonie en verminderde groei . Met de tijd worden motorische vertragingen, truncale hypotonie en hypertonie van de ledematen, bradykinesie, hyper-reflexie, ptosis en mentale retardatie duidelijk . Hoewel dystonie bij aanvang meestal geen significant kenmerk is, kunnen dystonische crises elke 4-5 dagen optreden . Excessieve schokkerige bewegingen, zoals tremor en myoclonus, evenals oculogyrische crisis zijn beschreven . Ze kunnen “lethargie-prikkelbaarheid crises” met paroxysmale lethargie en autonome symptomen afgewisseld met prikkelbaarheid vertonen . Autonome stoornissen kunnen zich manifesteren met diaforese, kwijlen en instabiliteit van de lichaamstemperatuur (in het bijzonder pyrexie) . Meer nog dan andere vormen van th-deficiëntie zijn deze patiënten hyper-gevoelig voor levodopa en het gebruik ervan wordt beperkt door ernstige dyskinesie . Dagschommelingen zijn niet typisch .
Er zijn tot nu toe drie atypische vormen van th-deficiëntie beschreven in de literatuur. In 2005 Diepold et al. beschreven een vrouw die parkinsonisme, truncale hypotonie, dystonische handhouding en psychomotorische ontwikkelingsachterstand op de leeftijd van 14 maanden na een virale ziekte ontwikkelde . Ze reageerde op levodopa, maar met resterende hypotonie en ontwikkelingsachterstand. In 2007 Giovanniello et al. rapporteerde een geval met een bifasisch klinisch verloop . De mannelijke patiënt eerst ontwikkeld teen lopen, vallen, en taal vertraging op 2 jaar oud, met voorafgaande normale ontwikkeling. Toen hij 11 jaar oud was verslechterde hij met de opkomst van onvrijwillige choreische en myoclonische bewegingen, oculogyrische crises, dysartrie en dysfonie, langzame spraak, een gemaskerd gezicht, afwijkingen in de oogbewegingen en cognitieve stoornissen. Hij reageerde op levodopa, maar de dosis werd beperkt door bijwerkingen. Een derde atypische presentatie werd gepubliceerd in 2012 door Stamelou et al. beschrijving van drie broers en zussen met een myoclonus-dystonie syndroom . Zij vertoonden een hypotonie van ongeveer 6 maanden oud en ontwikkelden zich tot ernstige myoclonus -, dystonie-en oculogyrische crises. Ze reageerden gedeeltelijk op levodopa en waren genetisch uniek in die zin dat ze een samengestelde heterozygositeit hadden met een eerder bekende mutatie in het promotorgebied en een andere nieuwe niet-synonieme mutatie in het andere allel van het gen.
de klinische presentatie van onze patiënt sluit het meest aan bij DRD of het type A fenotype, maar hij heeft een paar unieke kenmerken. Hoewel de geschiedenis beperkt is, beschrijft hij episodes van ziek voelen met moeite lopen en spreken die dagen tot weken duren, evenals andere periodes van griepachtige ziekte. Hij had een diagnose van malaria en het is onduidelijk of de symptomen waren te wijten aan deze of zijn TH deficiëntie; als de laatste, deze episodes kunnen verwant zijn aan de lethargie-prikkelbaarheid crises of dystonische crises eerder beschreven in de literatuur. Toen hij op 21-jarige leeftijd met levodopa werd behandeld, vertoonde hij een diepe respons, waardoor hij normaal kon functioneren. Hij heeft echter nooit een volledige respons gehad, en bleef symptomatisch met segmentale dystonie in zijn nek en romp zonder dagelijkse variatie. Deze dystonie is taakafhankelijk, komt het meest voor tijdens het lopen; het verbetert met een zintuiglijke truc en in mindere mate met achteruit lopen.
Work-up en diagnose:
de differentiële diagnose voor DRD omvat GTPCH1-deficiëntie en sepiapterine-reductase (SR) – deficiëntie, naast TH-deficiëntie. GTPCH1-deficiëntie, of Segawa-syndroom, is een gemeenschappelijkere en bekende oorzaak van DRD. Het is toe te schrijven aan een autosomaal dominante mutatie in het gen gch1, leidend tot een deficiëntie van GTPCH1 . SR-deficiëntie is daarentegen zeldzaam en autosomaal recessief. Het is toe te schrijven aan een mutatie in het SPR gen op chromosoom 2 resulterend in een deficiëntie van SR . SR-deficiëntie presenteert zich typisch in de kindertijd en fenotypisch kan vergelijkbaar zijn met de ernstige vormen van th-deficiëntie .
analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF) kan helpen deze monoamine neurotransmittersyndromen te onderscheiden. TH katalyseert de omzetting van tyrosine in levodopa, die vervolgens wordt omgezet in dopamine door aromatische aminozuurdecarboxylase (AADC). Dopamine wordt afgebroken in homovanillinezuur (HVA) en wordt omgezet in noradrenaline en epinefrine. Deze twee catecholamines worden afgebroken tot 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyline glycol (MHPG). Met verminderde activiteit is er minder levodopa, wat leidt tot minder dopamine, noradrenaline en adrenaline, en uiteindelijk verlaagde niveaus van HVA en MHPG, die kunnen worden gedetecteerd in de CSF. De tryptofaan naar serotonine naar 5-hydroxyindolecazijnzuur (5-HIAA) route wordt echter niet beïnvloed bij TH deficiëntie. De concentraties van 5-HIAA in de CSF zijn dus normaal. CSF-concentraties die een verlaagde HVA en MHPH met een normale 5-HIAA-ratio en dus een lage HvA/5-HIAA-ratio laten zien, wijzen sterk op TH-deficiëntie. Deze niveaus correleren ook met de klinische ernst van de ziekte . We hebben de CSF van onze patiënt niet getest, omdat hij in plaats daarvan voor definitieve genetische tests werd gestuurd.
GTPCH1 en SR zijn betrokken bij de synthese van BH4, wat essentieel is voor de activiteit van th en fenylalaninehydroxylase bij de synthese van dopamine en tryptofaanhydroxylase bij de synthese van serotonine . Dus, lage niveaus van zowel HVA en 5-HIAA, evenals BH4, kunnen worden gezien . GTPCH1-deficiëntie onderscheidt zich van SR-deficiëntie door CSF-niveaus van biopterine en neopterine: ze zijn laag in GTPCH1-deficiëntie, maar zijn hoog en normaal (respectievelijk) in SR-deficiëntie .
Neuroimaging bij patiënten met TH deficiëntie is over het algemeen normaal . Die met infantiele encefalopathie kunnen niet-specifieke diffuse atrofie of periventriculaire witte stof veranderingen op de hersenen MRI hebben .
De definitieve diagnose kan worden gesteld door middel van genetische tests, waarbij autosomaal recessieve mutaties in het gen op chromosoom 11 worden aangetoond . Deze kunnen homozygote of samengestelde heterozygote zijn, die tot verminderde TH-functie leiden . Een volledig blok van functie zou resulteren in perinatale dood . Er zijn meer dan 50 bekende pathogene mutaties .