Effectivity of direct-acting antivirals in Hepatitis C virus infection in haemodialyse patients / Nefrología (Engelse editie)

Introduction

chronische hepatitis C virus (HCV) infectie is een ernstig gezondheidsprobleem dat wereldwijd meer dan 170 miljoen mensen treft1–3 en levercirrose en hepatocellulair carcinoom kan veroorzaken. De prevalentie van HCV bij hemodialysepatiënten is nog groter. Gegevens uit de Dopps-studie (dialyse Outcomes and Practice Patterns Study) laten een zeer breed scala van prevalentie tussen de verschillende onderzochte landen zien, die in sommige landen zoals Spanje zelfs 8,9% bereikt.4 bovendien neemt de overleving van geïnfecteerde patiënten af ten opzichte van patiënten zonder infectie.Aan het begin van deze eeuw werd de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine de standaard voor de behandeling van HCV-infectie.De bijwerkingen van de behandeling met interferon bij patiënten met chronische nierziekte (CKD), versterkt door de behandeling met ribavirine samen met hun slechte respons,hebben echter een belangrijke beperking voor het wijdverbreide gebruik ervan bewezen. De recente ontwikkeling van antivirale middelen die direct inwerken op virale replicatie (direct werkende antivirale middelen ) heeft de prognose van de infectie volledig veranderd, waardoor een aanhoudende virale respons (SVR) van meer dan 90% onder de algemene bevolking wordt bereikt.11-15 de ervaring met DAAs bij HCV-positieve hemodialysepatiënten is gering en houdt verband met kleine patiëntreeksen. Toch zijn de resultaten veelbelovend en bereiken ze een SVR bij de overgrote meerderheid van de patiënten.16-20

Het doel van onze studie is het analyseren van de huidige prevalentie van HCV-infectie in de hemodialyse-eenheden van twee ziekenhuizen en hun gelieerde locaties, en het beoordelen van de respons op de behandeling met verschillende DAA-regimes.

materialen en methoden

een multicenter, retrospectieve, observationele studie, waarin we alle voorkomende hemodialysepatiënten die behoren tot twee ziekenhuisgebieden in Madrid (Spanje) analyseerden. Patiënten met HCV-antilichamen werden geïdentificeerd en degenen die met DAAs werden behandeld werden gescheiden van degenen die geen specifieke behandeling hadden gekregen. HCV antilichaamdetectie werd uitgevoerd met behulp van een chemiluminescent micropartikel immunoassay op een Architect i4000 SR autoanalyser (Abbott, Chicago, IL, USA).

alle behandelde patiënten hadden eerder impulselastografie (FibroScan) ondergaan, met resultaten uitgedrukt in kilopascal (KPa) toen de HCV-RNA (polymerasekettingreactie (PCR) en het HCV-genotype werden bepaald. De virale belasting, HCV-RNA (PCR), werd bepaald met behulp van een kwantitatieve bepaling (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) en uitgedrukt in IE/mL (kwantificeringsbereik tussen 15 en 7×107IU/mL). Het HCV-genotype werd bepaald met de HCV GT CTLS-test op het Cobas 4800-systeem (Roche).

in alle gevallen werden aanvankelijk de volgende gegevens geregistreerd:: persoonlijke gegevens, voorgeschiedenis van comorbiditeiten, tijd tijdens niervervangingstherapie met dialyse of transplantatie en laboratoriumtesten (hemoglobine, hematocriet, bloedplaatjes, INR , aspartaataminotransferase , alanineaminotransferase, gamma-glutamyltransferase en bilirubine). Laboratoriumresultaten na de behandeling, behandeling van anemie tijdens de follow-up en behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden geregistreerd bij patiënten die met DAAs werden behandeld. Epoëtine en darbepoetin doses werden geregistreerd in IE/week. Een conversiefactor van 1:Zoals aangegeven in de samenvatting van de productkenmerken van het geneesmiddel, werd de darbepoetin dosis uitgedrukt in mcg vermenigvuldigd met 200.

behandelingsschema ‘ s waren gebaseerd op de aanbevelingen van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) toen de patiënt werd doorverwezen naar de Hepatology clinic. Het verzamelen van gegevens begon in februari 2015. De behandeling regime voor patiënten met genotype 4 opgenomen de combinatie van paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) en ombitasvir (25mg) in een enkele dagelijkse dosis (COMBO 2D), samen met ribavirine (200mg/dag); voor patiënten met genotype 1b, COMBO 2D werd gecombineerd met dasabuvir (250 mg) tweemaal daags (COMBO 3D); patiënten met genotype 1a werden behandeld met de COMBO 3D-regime in combinatie met ribavirine, één patiënt werd behandeld met een sofosbuvir (400mg) en ledipasvir (90 mg) regime (Harvoni®); de andere met de combinatie van sofosbuvir (400mg) en simeprevir (150 mg); en een andere met de combinatie van simeprevir en daclatasvir (60 mg). In totaal kregen 15 gevallen ribavirine toegediend in een dosis van 200 mg / dag. De behandeling werd voor alle regimes gedurende 12 of 24 weken gehandhaafd, overeenkomstig de aanbevelingen van de Hepatologieafdeling, gebaseerd op de AASLD-richtlijnen. De patiënt werd geacht een SVR te hebben wanneer het HCV-RNA (PCR) 24 weken na voltooiing van de behandeling negatief was.

redenen om niet-behandeling te besluiten waren: korte levensverwachting, leeftijd ouder dan 80 jaar, niet-detecteerbaar HCV-RNA( PCR), genotype 3 en klinische stabiliteit zonder veranderingen in laboratoriumtesten of afwijkingen op de FibroScan.

statistische analyse

kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde en standaardafwijking, en vergeleken met behulp van de T-test van de Student. Kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt als percentage en vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattest. Verschillen werden significant geacht wanneer p

0,05. SPSS versie 17 (Chicago, IL, USA) werd gebruikt voor alle berekeningen.Resultaten

HCV-antilichamen werden geanalyseerd bij 465 hemodialysepatiënten uit twee ziekenhuisgebieden en 54 (11,6%) bleken positief te zijn. Van deze patiënten werden 29 (53,7%) behandeld met verschillende DAA-regimes. Tabel 1 toont de kenmerken van de behandelde en onbehandelde patiënten. Alleen het leeftijdsverschil was significant tussen de groepen. In de onbehandelde patiëntengroep waren de redenen voor het niet-behandelen onder meer een hoge comorbiditeit met een korte levensverwachting in 5 gevallen, een leeftijd van meer dan 80 jaar in 4 gevallen, klinische stabiliteit zonder veranderingen in laboratoriumtesten of afwijkingen op de FibroScan in 5 gevallen, met genotype 3 in 2 gevallen, en als gevolg van een niet-detecteerbare virale belasting bij 9 patiënten (6 spontaan en 3 door eerdere behandeling met interferon en ribavirine).

de virale belasting van patiënten vóór de behandeling met DAA bedroeg 1.283.288±2.165.432 IE / mL. Na de behandeling hadden alle patiënten, ongeacht het voorgeschreven behandelingsschema, een negatieve viral load en SVR na 24 weken. Tabel 2 toont de veranderingen in laboratoriumwaarden voor en na de behandeling, waarbij alleen al een significante afname van de GGT-spiegels te zien is.

Tabel 3 toont behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Asthenie en spierkrampen/ – pijn kwamen het meest voor. Er waren geen verschillen tussen de verschillende regimes. Hemoglobineconcentraties in het Serum veranderden niet significant (Tabel 2), maar er dient rekening mee te worden gehouden dat de doses erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) waren verhoogd, hoewel de veranderingen geen statistische significantie bereikten (4894±4689 vs.7789±6721 IE/week). Transfusie van verpakte rode bloedcellen of stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen was in geen geval noodzakelijk.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.Ondanks een verhoging van de gemiddelde dosis ESA ‘ s (5300±6864 IE/week), terwijl bij degenen die geen ribavirine hadden gekregen, de ESA-dosis met een kleinere hoeveelheid werd verhoogd (1750±3412 IE/week), met een lichte stijging van de hemoglobinewaarden (0,16±1,3 g/dL).

discussie

onze studie toont aan dat behandeling van HCV-positieve hemodialysepatiënten met verschillende DAA-regimes veilig en effectief is: in alle gevallen werd een SVR verkregen, met weinig bijwerkingen. Er zijn tot op heden zeer weinig studies gepubliceerd over de behandeling van hemodialysepatiënten en de overgrote meerderheid komt overeen met reeksen met kleine aantallen patiënten; onze bevindingen komen overeen met de beschreven reeksen.Recente studies tonen aan dat de respons van hemodialysepatiënten op DAAs beter is dan die bij patiënten zonder nierziekte.Onze resultaten bevestigen de noodzaak om alle hemodialysepatiënten met deze infectie te behandelen, op voorwaarde dat er geen contra-indicaties zijn. Deze aanbeveling is met name van belang bij patiënten op de wachtlijst voor niertransplantaties, aangezien HCV-infectie gepaard gaat met een verhoogd risico op afstoting, proteïnurie, infecties en de ontwikkeling van diabetes, HCV-geassocieerde glomerulopathie en post-transplantatie levercomplicaties.23,24

in onze reeks was de prevalentie van HCV-infectie 11,6%, iets hoger dan die gemeld in de DOPPS V-studie voor Spanje in 2015, die 8,9% 4 was; het kan zijn dat de nosocomiale transmissie afneemt als gevolg van isolatiemaatregelen en de afname van het aantal transfusies.25

De AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26 in hun richtlijnen van 24/02/2016, bevelen dagelijks behandeling aan met elbasvir (50 mg) en grazoprevir (100 mg) gedurende 12 weken bij patiënten met gevorderde CKD of die gedialyseerd worden met genotypen 1a, 1b of 4, op basis van de bevindingen van de onlangs gepubliceerde C-SURFER-studie.16 echter, geen van deze geneesmiddelen zijn nog niet goedgekeurd in Spanje. Van de geneesmiddelen die in Spanje beschikbaar zijn voor onze hemodialysepopulatie, bij patiënten met genotype 1b, wordt behandeling met de combinatie paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) en ombitasvir (25 mg) aanbevolen in een enkele dagelijkse dosis, samen met dasabuvir (250 mg) tweemaal daags gedurende 12 weken; in geval van infectie met genotype 1a, dat resistenter is tegen DAAs dan genotype 1b, moeten aangepaste doses ribavirine worden toegevoegd (200 mg/3 keer per week of zelfs dagelijks). De behandeling dient te worden gestaakt als de hemoglobinewaarden ondanks het gebruik van ESA ‘ s met meer dan 2 g/dL dalen.Bij patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2, 3, 5 of 6, worden gepegyleerd interferon en aangepaste doses ribavirine (200 mg/dag) aanbevolen.

er is geen overeenstemming over het beste DAA-regime voor de behandeling van HCV-infectie bij hemodialysepatiënten. Er zijn talrijke combinaties beschreven die verband lijken te houden met de antivirale middelen die in de verschillende betrokken landen zijn goedgekeurd. Er zijn aanwijzingen dat simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir en daclatasvir veilig zijn bij dialysepatiënten.In ons geval was het meest gebruikte regime de combinatie van paritaprevir / ritonavir, ombitasvir en dasabuvir, hoewel andere regimes met verschillende combinaties van DAAs, waaronder sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir en daclatasvir, in mindere mate werden gebruikt. In ieder geval was een SVR in alle gevallen de norm, ongeacht de ontvangen DAA-combinatie.

Sofosbuvir is de eerste pan-genotypische DAA, maar wordt niet aanbevolen bij geavanceerde CKD (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 30 ml/min) vanwege het risico op verslechtering van de nierfunctie.Deze bijwerking is niet relevant bij hemodialysepatiënten, aangezien patiënten in de meeste gevallen anurie hebben. Toch is ervaring met dit medicijn in deze gevallen schaars en de veiligheid ervan is in afwachting van bevestiging. Twee van onze patiënten werden behandeld met sofosbuvir in combinatie met ledipasvir of simeprevir, met resultaten die gelijkwaardig zijn aan de vaker gebruikte regimes en met een goede tolerantie. Deze bevindingen bevestigen die welke door andere auteurs in korte patiëntreeksen 18,28 en 29 zijn gerapporteerd, maar er zijn grotere studies nodig om conclusies te kunnen trekken. Andere combinaties van DAA in afwachting van opname in het therapeutisch arsenaal, zoals grazoprevir/elbasvir en daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, kunnen nieuwe opties openen voor dit type patiënten.

van de verschillende HCV-genotypen komen subtypes 1a en 1b het meest voor in de algemene populatie en in onze dialysepopulatie, gevolgd door genotypes 3, 2 en 4. De behandelingsrespons met de verschillende gebruikte DAA-regimes was in bijna 100% van de gevallen SVR, zowel bij patiënten met als zonder cirrose. Voor de genotypen 2, 3, 5 en 6 blijft de aanbeveling daarentegen de traditionele behandeling met interferon en ribavirine in aangepaste doses.Gezien echter de slechte tolerantie voor interferon bij hemodialysepatiënten, wat nog erger is in combinatie met ribavirine,blijven de paar gevallen in onze reeks met deze genotypen nog onbehandeld,in afwachting van de goedkeuring van nieuwe DAAs.

ribavirine werd bij sommige van onze patiënten gebruikt bij een dosisaanpassing. Het werd over het algemeen goed verdragen, hoewel de afname van hemoglobine meer uitgesproken was dan bij patiënten die niet met dit geneesmiddel werden behandeld, zoals beschreven in andere series.In principe lijkt het redelijk om toe te staan dat dit middel gecombineerd wordt met de andere DAA ‘ s in ernstigere gevallen, die met HIV co-infectie, genotype 1a en in gevallen van cirrose.Bovendien lijkt het,gezien de frequente neiging tot anemie (32,33), redelijk om de ESA-DOSIS als preventieve maatregel te verhogen, voordat de hemoglobinewaarden dalen, om mogelijke transfusies en de noodzaak om het gebruik van het geneesmiddel stop te zetten te voorkomen.

alle behandelde patiënten presenteerden een SVR aan het einde van 24 weken. Hoewel men zou kunnen denken dat dit gedurende een lange tijd zal worden gehandhaafd, zou het raadzaam zijn om de virale belasting te bepalen om de 3-4 maanden om te beginnen met en jaarlijks daarna tot meer ervaring met de resultaten op lange termijn beschikbaar is.

vanwege het risico op nosocomiale transmissie van HCV in hemodialyseeenheden,worden veel HCV-positieve patiënten gedialyseerd in afzonderlijke eenheden of met verschuivingen of controle-isolatie. De resultaten van de DAAs suggereren dat deze maatregelen moeten worden heroverwogen. Op basis van onze ervaring lijkt het redelijk om voor te stellen dat patiënten met anti-HCV-antilichamen en een SVR in de algemene eenheid verder gedialyseerd moeten worden bij patiënten die anti-HCV-antilichaam-negatief zijn, aangezien de risico ‘ s van het achterlaten bij andere onbehandelde patiënten en patiënten met andere genotypen groter kunnen zijn en hun prognose compliceren. Naarmate steeds meer HCV-positieve patiënten worden behandeld, kunnen isolatiekamers voor patiënten met HCV de neiging hebben om te verdwijnen. In ieder geval moet de ontwikkeling van een effectief vaccin tegen HCV het uiteindelijke doel zijn.35-37

een van de belangrijkste beperkingen van de behandeling met DAA zijn de kosten. Uit gegevens van het Spaanse Ministerie van Financiën en openbaar bestuur blijkt dat de netto jaarlijkse uitgaven in verband met dit soort ziekenhuisbehandelingen in 2015 in Spanje met 25,8% zijn gestegen.38 de kosten en baten op langere termijn moeten echter worden geëvalueerd, rekening houdend met de opname, ascitische decompensaties, aanvullende behandelingen en het mogelijke effect op de ontwikkeling van cirrose en mortaliteit. Bovendien hebben we waarschijnlijk gedurende deze tijd een piekstadium ervaren met de massabehandeling van patiënten, die naar verwachting gevolgd zal worden door een dal, vanwege een afname van het aantal patiënten. Als zodanig zouden de kosten logischerwijs moeten dalen.

ons onderzoek vertoont enkele beperkingen, zoals het kleine aantal geïncludeerde patiënten, de korte follow-up en een gebrek aan uniformiteit in de behandelschema ‘ s, maar het heeft de sterke punten dat het de eerste reeks hemodialysepatiënten is die in Spanje met DAAs worden behandeld, waardoor we kunnen concluderen dat het resultaat dat binnen de follow-uptijd wordt verkregen uitstekend is.

samengevat kunnen we concluderen dat het gebruik van nieuwe DAAs bij de behandeling van HCV bij hemodialysepatiënten een grote werkzaamheid biedt, met minimale bijwerkingen, en een grote vooruitgang betekent in de behandeling van deze patiënten.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben met betrekking tot de inhoud van dit manuscript.