Algemene informatie
Entereg is een orale, perifeer werkende, MU-OPIOÏDRECEPTOR(PAMOR) antagonist. Na orale toediening versterkt alvimopanantagoniseert de perifere effecten van opioïden op de gastro-intestinalmotiliteit en secretie door competitieve binding aan gastro-intestinaltract mu-opioïdreceptoren.
Entereg is specifiek geïndiceerd voor het versnellen van de time toupper en het lagere gastro-intestinale herstel na partiële grote of dunne darm resectie chirurgie met primaire anastomose.
Entereg wordt geleverd als een tablet voor orale toediening. De aanbevolen aanvangsdosis van het geneesmiddel is 12 mg toegediend 30 minuten tot 5 uur voorafgaand aan de operatie gevolgd door 12 mg tweemaal daags vanaf de dag na de operatie voor een maximum van 7 dagen of tot ontslag. Patiënten mogen niet meer dan 15 doses Entereg krijgen.
klinische resultaten
FDA goedkeuring
FDA goedkeuring van Entereg is gebaseerd op de resultaten van fivemulticenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met parallelle groepen: Vier in de VS en één ex-VS. Aan de Trials namen meer dan 2.000 volwassen proefpersonen deel die onder algemene anesthesie een partiële grote of dunne darmresectieoperatie ondergingen met primaire anastomose of totalabdominale hysterectomie. De proefpersonen kregen vaak orale doses Entereg 12 mg of overeenkomende met placebo. De aanvangsdosis werd voor de meeste patiënten ten minste 30 minuten en tot 5 uur voor de geplande start van de operatie toegediend, en de daaropvolgende doses werden tweemaal per dag toegediend vanaf de eerste postoperatieve dag en voortgezet tot de ziekenhuisontlading of maximaal 7 dagen. Er waren geen beperkingen op het type algemene anesthesie gebruikt, maar intrathecalor epidurale opioïden of anesthetica waren verboden. Alle patiënten in de Amerikaanse studies waren voorzien van intraveneuze patiëntgecontroleerde opioïde analgesie, terwijl in de niet-Amerikaanse studie patiënten waren voorzien van opioïden via intraveneuze patiëntgecontroleerde opioïde analgesie of bolusparenterale toediening. Er waren geen beperkingen op het type of de duur van het opioïdengebruik. Proefpersonen die gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de operatie meer dan 3 doses van een opioïd(ongeacht de toedieningsweg) kregen, werden uitgesloten. Het primaire eindpunt was de tijd om de resolutie van de postoperatieve ileus te bereiken, gedefinieerd als een samengestelde maat voor zowel de bovenste als de onderste gastro-intestinale recovery. Dit was gebaseerd op twee componenten: GI2-tolerantie van vast voedsel en eerste bowelbeweging.
onderzoek 1 – in de Entereg-arm was het gemiddelde aantal uren tot GI2 92,0 uur versus 111,8 uur in de placeboarm (Hazard Ratio 1.533; 95% BI). Het aantal uren tot GI2 in studie twee was 105,9 in de Entereg-arm en 132,0 in de placebo-arm (Hazard ratio 1,625; 95% BI). Studie drie-in de Entereg arm Het gemiddelde aantal uren aan Gi2 was 116.4 verzen 130,3 uur in de placebo-arm (Hazard Ratio1.365; 95% BI). Studie vier-Het gemiddelde aantal uren tot GI2 in de Entereg-arm was 106,7 versus 119,9 uur in de placebo-arm (Hazard ratio 1,400; 95% BI). Studie vijf – in de Entereg-arm was het gemiddelde aantal uren tot Gi2 98,8 versus 109,5 uur in de placebo-arm (Hazard Ratio 1,299;95% BI). Bovendien werd in de studies 1-4 bij proefpersonen die entereg kregen hun ontslagorder ongeveer 13 tot 21 uur eerder geschreven dan bij proefpersonen die placebo kregen. De incidentie van anastomotisch lek was laag en vergelijkbaar bij proefpersonen die ofwel Entereg of placebo kregen (respectievelijk 0,8% en 1,1%). Enteregdid not reverse opioid analgesia as measured by visual analog scalepain intensity scores and / or amount of postoperative opioidsappordiated across all 5 studies.
darmresectie
De werkzaamheid van Entereg na totale abdominale hysterectomie is niet vastgesteld. Daarom zijn de volgende gegevens alleen voor de bowel resectiepopulatie. In totaal 1.877 personen ondergingen darmresectie. In de niet-Amerikaanse studie (studie 5) was de gemiddelde dagelijkse postoperatieve opioïdenconsumptie ongeveer 50% lager en was het gebruik van niet-opioïdenalgetica aanzienlijk hoger, vergeleken met de Amerikaanse studies (Studies 1-4) voor beide behandelgroepen. Gedurende de eerste 48 uur na de operatie was het gebruik van niet-opioïde analgetica 69%, vergeleken met 4% voor respectievelijk de niet-Amerikaanse Andus-onderzoeken. In elk van de 5 studies verkortte Enteregaccelereerde de tijd tot herstel van de gastro-intestinale functie, gemeten aan de hand van het samengestelde eindpunt GI2, en de tijd tot ontslag order geschreven in vergelijking met placebo.
lopende Onderzoeksverbintenissen
- Adolor heeft ingestemd met een onderzoek naar Entereg voor de versnelling van gastro-intestinaal herstel bij pediatrische patiënten ouder dan 1 maand tot 16 jaar die darmresectiechirurgie ondergingen. De studie zal de tijd tot het eerste getolereerde voer,populatie farmacokinetische parameters, het aandeel van de postoperatieve dagen met ontlasting verstreken terwijl in het ziekenhuis, lengte van het ziekenhuis verblijf, de noodzaak voor postoperatieve nasogastrische tubeinsertie voor symptomen van postoperatieve ileus, en veiligheid te meten.
indiening Protocol: December 2012
Start Studie: Juni 2013
Final Report Submission: juni 2016 - Adolor heeft ingestemd met een studie van Entereg voor de versnelling van gastro-intestinaal herstel bij pediatrische patiënten in de leeftijd van0 tot 1 maand die een darmresectieoperatie ondergingen. De studie zal de farmacokinetische parameters van de populatie, de veiligheid en de tijd voor het eerste getolereerde voer in het ziekenhuis meten.indiening Protocol: December 2016 aanvang studie: juni 2017 indiening eindverslag: Juni 2019
- Adolor heeft ingestemd met een multi-center, dubbelblinde,placebo-gecontroleerde, parallelle groep klinische studie van Entereg voor de behandeling of postoperatieve ileus bij patiënten die een medische cystectomie ondergaan.
indiening van het Protocol: juni 2008
start van het onderzoek: maart 2009
indiening van het eindverslag: juni 2012
bijwerkingen
bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Enetereg kunnen het volgende omvatten,maar zijn niet beperkt tot::
- constipatie
- flatulentie
- hypokaliëmie
- dyspepsie
- anemie
- urineretentie
- rugpijn
werkingsmechanisme
Entereg is een orale, perifeer werkende MU-opioïdreceptor(PAMOR) antagonist. Na orale toediening versterkt alvimopanantagoniseert de perifere effecten van opioïden op de gastro-intestinalmotiliteit en secretie door competitieve binding aan gastro-intestinaltract mu-opioïdreceptoren.
literatuurverwijzingen
Foss JF, Fisher DM,Schmith vd Farmacokinetics of alvimopan and its metabolite in healthy volunteers and patients in postoperative ileus trials. Clinical Pharmacology andTherapeutics 2008 May; 83 (5):770-6
Büchler MW, Seiler CM, Monson JR, Flamant Y,Thompson-Fawcett MW, Byrne MM, Mortensen ER, Altman JF, WilliamsonR Clinical trial: alvimopan for the management ofpostoperative ileus after abdominal surgery: results of aninternational gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter,placebogecontroleerd klinisch onderzoek. Je Farmacologie& Therapeutics 2008 Mar 28
Webster L, Jansen JP, Peppin J, Lasko B, Irving G,Morlion B, Snidow J, prik Een, Mortensen E, Kleoudis C, CarterE Alvimopan, een perifeer werkende mu-opioïde receptor(PAM-OF antagonist voor de behandeling van opioïde-geïnduceerde boweldysfunction: Resultaten van een gerandomiseerde, dubbel-blinde,placebo-gecontroleerde, dose-finding studie bij personen die opioidsfor chronische, niet-kankerpijn. Pijn 2007 Dec 28
Wolff BG, Viscusi ER, Delaney CP, Du W, TechnerL patronen van gastro-intestinale herstel na bogelresectie en totale abdominale hysterectomie: gepoolde resultaten van de placeboarmen van alvimopan fase III Noord-Amerikaanse klinische studies.Journal of the American College of Surgeons 2007Jul;205 (1): 43-51
Fukuda H, Suenaga K, Tsuchida D, Mantyh CR, Pappas TN,Hicks GA, Dehaven-Hudkins DL, Takahashi T the selective muopioid receptor antagonist, alvimopan, improves delayed GI transitof postoperative ileus in rats. Brain Research 2006 Aug2;1102 (1):63-70
Delaney CP, Weese JL, Hyman NH, Bauer J, Techner L, Gabriel K, Du W, Schmidt WK, Wallin BA; Alvimopan PostoperativeIleus Study Group Phase III trial of alvimopan,a novel, peripherally acting, mu opioid antagonist, for postoperative ileusafter major abdominal surgery. Ziekten van de dikke darm andRectum 2005 Jun;48 (6): 1114-25; discussie 1125-6; auteur reply1127-9
Paulson DM, Kennedy DT, Donovick RA, Carpenter RL,Cherubini M, Techner L, Du W, Ma Y, Schmidt WK, Wallin B, JacksonD Alvimopan: een orale, perifeer werkende, mu-opioïdreceptorantagonist voor de behandeling van opioïd-geïnduceerde boweldysfunction–een 21-daagse behandeling-gerandomiseerde klinische studie. TheJournal of Pain: public journal of the American PainSociety 2005 Mar;6 (3): 184-92
Wolff BG, Michelassi F, Gerkin TM, Techner L, Gabriel K,Du W, Wallin BA; Alvimopan Postoperative ileus Study GroupAlvimopan, a novel, peripherally acting mu opioid antagonist: results of a multicenter, randomized, double-blind,placebogecontroleerd, phase III trial of major abdominal surgery andpostoperative ileus. Annalen van chirurgie 2004Oct; 240 (4):728-34
aanvullende informatie
voor aanvullende informatie over enetereg of postoperativeileus kunt u terecht op de Entereg-webpagina.