Epivir

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Lamivudine is een antiretroviraal middel .

farmacokinetiek

farmacokinetiek bij volwassenen

de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine zijn bestudeerd bij asymptomatische, met HIV-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen na toediening van enkelvoudige intraveneuze (IV) doses variërend van 0,25 tot 8 mg per kg, evenals enkelvoudige en meervoudige (tweemaaldaagse) orale doses variërend van 0,25 tot 10 mg per kg.

de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine zijn ook bestudeerd als enkelvoudige en meervoudige orale doses variërend van 5 mg tot 600 mg per dag toegediend aan met HBV geïnfecteerde personen.

De steady-state Farmacokinetische eigenschappen van de Epivir 300 mg tablet eenmaal daags gedurende 7 dagen vergeleken met de Epivir 150 mg tablettwice dagelijks gedurende 7 dagen werden beoordeeld in een cross-over studie bij 60 gezonde proefpersonen. EPIVIR 300 mg eenmaal daags resulteerde in lamivudine blootstellingen die werdenimilar aan EPIVIR 150 mg tweemaal daags met betrekking tot plasma AUC24, ss; de Cmax,ss was echter 66% hoger en de dalwaarde was 53% lager in vergelijking met het tweemaal daagse doseringsschema van 150 mg. Intracellulaire lamivudinetrifosfaatblootstellingen inperiferale mononucleaire bloedcellen waren ook vergelijkbaar met betrekking tot AUC24,ss en cmax24,ss; de dalwaarden waren echter lager in vergelijking met het dagelijkse regime van 150 mg / mg. Interindividuele variabiliteit was groter voor intracellularlamivudine trifosfaatconcentraties versus lamivudine plasma troughconcentraties.

De farmacokinetiek van lamivudine werd geëvalueerd bij 12 volwassen met HIV-1 geïnfecteerde personen die tweemaal daags 150 mg lamivudine kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Het geometrisch gemiddelde(95% BI) voor AUC (0-12) was 5,53 (4,58, 6,67) mcg.h per mL en voor Cmax was 1,40 (1,17; 1,69)mcg per mL.

absorptie en biologische beschikbaarheid

De Absolute biologische beschikbaarheid bij 12 volwassen proefpersonen was 86% ±16% (gemiddelde ± SD) voor de tablet van 150 mg en 87% ± 13% voor de drank.Na orale toediening van 2 mg per kg tweemaal daags aan 9 volwassenen met HIV-1 was de piekconcentratie (Cmax) van lamivudine in het serum 1,5 ± 0,5 mcg / mL (gemiddelde ±SD). De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-Versus-tijdcurve (AUC) en Cmax nam toe in verhouding tot de orale dosis over het bereik van 0,25 tot 10 mg per kg.

De accumulatieratio van lamivudine bij HIV-1-positiveasymptomatische volwassenen met een normale nierfunctie was 1,50 na 15 dagen orale toediening van 2 mg per kg tweemaal daags.

effecten van voedsel op orale absorptie

EPIVIR tabletten en drank kunnen met of zonder voedsel worden toegediend. Een onderzoeks-doseringsvorm van 25 mg lamivudine werd oraal toegediend aan 12 asymptomatische, HIV-1-geïnfecteerde personen bij 2 gelegenheden, eenmaal op de nuchtere maag en eenmaal met voedsel (1.099 kcal; 75 gram vet, 34 gramsprotein, 72 gram koolhydraten). De absorptie van lamivudine was trager in de fedstaat (Tmax: 3,2 ± 1,3 uur) vergeleken met de nuchtere toestand (tmax: 0,9 ± 0,3 uur); Cmax in de gevoede toestand was 40% ± 23% (gemiddelde ± SD) lager dan in de nuchtere toestand. Er was geen significant verschil in systemische blootstelling(AUC∞) in de gevoede en nuchtere toestand.

distributie

het schijnbare verdelingsvolume na I.V. toediening van lamivudine aan 20 proefpersonen was 1,3 ± 0,4 l per kg, hetgeen erop wijst dat lamivudine zich distribueert in extravasculaire ruimten. Het verdelingsvolume was onafhankelijk van de dosis en correleerde niet met het lichaamsgewicht.de Binding van lamivudine aan humane plasma-eiwitten is minder dan 36%. In vitro studies toonden aan dat over het concentratiebereik van 0.1 tot 100 mcg per mL, de hoeveelheid lamivudine geassocieerd met erytrocyten varieerde van 53% tot 57% en was onafhankelijk van de concentratie.

metabolisme

metabolisme van lamivudine is een geringe elimination.In bij mensen is de enige bekende metaboliet van lamivudine het trans-sulfoxidemetaboliet (ongeveer 5% van een orale dosis na 12 uur). Serumconcentraties van deze metaboliet zijn niet vastgesteld. Lamivudine wordt niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.

eliminatie

het merendeel van lamivudine wordt onveranderd inurine uitgescheiden door actieve organische kationische secretie. Bij 9 gezonde proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis van 300 mg lamivudine kregen, was de renale klaring 199,7 ± 56,9 mL permin (gemiddelde ± SD). Bij 20 met HIV-1 geïnfecteerde personen die een enkelvoudige I.V. dosis kregen, was renalclearance 280,4 ± 75,2 mL per min (gemiddelde ± SD), wat neerkomt op 71% ± 16% (gemiddelde± SD) van de totale klaring van lamivudine.

In de meeste onderzoeken met eenmalige dosis bij HIV-1-geïnfecteerde proefpersonen,HBV-geïnfecteerde proefpersonen of gezonde proefpersonen met serumbemonstering gedurende 24 uur na toediening, varieerde de waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t½) van 5 tot 7 uur. Bij met HIV-1 geïnfecteerde personen was de totale klaring 398,5 ± 69,1 mL per min(gemiddelde ± SD). De orale klaring en de eliminatiehalfwaardetijd waren onafhankelijk van de dosering en het lichaamsgewicht bij een oraal doseringsbereik van 0,25 tot 10 mg per kg.

specifieke populaties

patiënten met een nierfunctiestoornis

de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine zijn vastgesteld in een kleine groep met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen met een nierfunctiestoornis(Tabel 7).

Tabel 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

Op basis van een onderzoek bij gezonde proefpersonen met een verminderde nierfunctie verhoogde hemodialyse de lamivudine klaring van amean van 64 tot 88 mL per min; de duur van hemodialyse (4 uur) was echter onvoldoende om de gemiddelde lamivudine blootstelling significant te veranderen na toediening van één enkele dosis. Continue ambulante peritoneale dialyse en automatische peritoneale dialyse hebben verwaarloosbare effecten op de klaring van lamivudine.Daarom wordt aanbevolen om na correctie van de dosis voor de creatinineklaring Geen aanvullende dosisaanpassing te doen na routinehemalyse of peritoneale dialyse.

de effecten van nierinsufficiëntie op lamivudinefarmacokinetiek bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.

patiënten met een leverfunctiestoornis

de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine zijn bepaald bij volwassenen met een leverfunctiestoornis. Farmacokinetische parameters werden niet veranderd door een afnemende leverfunctie. De veiligheid en werkzaamheid van lamivudine zijn niet vastgesteld in de aanwezigheid van gedecompenseerde leverziekte.

zwangere vrouwen

De farmacokinetiek van Lamivudine is onderzocht bij 36 zwangere vrouwen tijdens 2 klinische studies uitgevoerd in Zuid-Afrika. Lamivudinefarmacokinetiek bij zwangere vrouwen was vergelijkbaar met die gezien bij niet-zwangerevolwassenen bij postpartumvrouwen. Lamivudineconcentraties waren over het algemeen vergelijkbaar in serummonsters van de moeder, neonataal en navelstreng.

pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van lamivudine is onderzocht na enkelvoudige of herhaalde doses EPIVIR bij 210 pediatrische patiënten.Pediatrische patiënten die lamivudine drank kregen (gedoseerd in ongeveer 8 mg per kg per dag) bereikten ongeveer 25% lagere plasmaconcentraties van lamivudine in vergelijking met met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen. Pediatrische patiënten die lamivudine tabletten ontvingen bereikten plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met of iets hoger waren dan die waargenomen bij volwassenen. De absolute biologische beschikbaarheid van beide EPIVIR tabletten en drank is lager bij kinderen dan bij volwassenen. De relatieve biologische beschikbaarheid van EPIVIR drank is ongeveer 40% lager dan tabletten die lamivudine bevatten bij pediatrische patiënten, ondanks geen verschil inadults. Een lagere blootstelling aan lamivudine bij pediatrische patiënten die EPIVIR oralsolution krijgen, is waarschijnlijk het gevolg van de interactie tussen lamivudine en gelijktijdige oplossingen die sorbitol bevatten (zoals ZIAGEN). Modellering van de farmacokinetische gegevens suggereert dat het verhogen van de dosering van EPIVIR drank tot 5 mg per kgtaken oraal tweemaal daags of 10 mg per kg oraal eenmaal daags ingenomen (tot een maximum van 300 mg per dag) nodig is om voldoende concentraties van lamivudine te bereiken . Er zijn geen klinische gegevens bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten die gelijktijdig met sorbitol bevattende geneesmiddelen in deze dosis werden toegediend.

De farmacokinetiek van lamivudine gedoseerd eenmaal daags inHIV-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 12 jaar werd geëvalueerd in 3 studies (PENTA-15 , PENTA 13 en Arrow PK ). Alle3 onderzoeken waren 2-periode, crossover, open-label farmacokinetische studies van Twice versus eenmaaldaagse dosering van abacavir en lamivudine. Deze 3 Trials toonden aan dat eenmaaldaagse dosering een vergelijkbare AUC0-24 Geeft als tweemaal daags doseren van lamivudine in dezelfde totale dagelijkse dosis bij vergelijking van de doseringregimes binnen dezelfde formulering (d.w.z. de drank of de tabletformulering). De gemiddelde Cmax was ongeveer 80% tot 90% Hoger met eenmaaldaagse dosering van lamivudine vergeleken met eenmaaldaagse dosering.

Tabel 8: Farmacokinetische Parameters (Geometrisch Gemiddelde) na Herhaalde Dosering van Lamivudine in 3 Pediatrische Studies

Leeftijd	Trial (Aantal Onderwerpen)
	PIJL PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)een
	3-12 jaar		2-12 jaar		3-36 maanden
Formulering	Tablet		Solutionb en Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11.4, 14.9)	12.0 (10.7, 13.4)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.4)
a N = 16 voor Penta-15 Cmax. B oplossing werd gedoseerd in een dosering van 8 mg per kg per dag. vijf proefpersonen in PENTA-13 kregen lamivudine tabletten.

distributie van lamivudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF)werd beoordeeld bij 38 pediatrische patiënten na meervoudige orale toediening met lamivudine. CSF-monsters werden tussen 2 en 4 uur na toediening verzameld. Bij een dosering van 8 mg per kg per dag varieerden de CSF lamivudine concentraties bij 8 proefpersonen van 5,6% tot 30,9% (gemiddelde ± SD van 14,2% ± 7,9%) van de concentratie in asimultaan serummonster, met CSF lamivudine concentraties variërend van 0,04 tot 0,3 mcg per mL.

Er zijn beperkte, ongecontroleerde farmacokinetische en veiligheidsgegevens beschikbaar van toediening van lamivudine (en zidovudine) aan 36 zuigelingen van de leeftijd tot 1 week in 2 onderzoeken in Zuid-Afrika. In deze onderzoeken was de klaring van lamivudine aanzienlijk verminderd bij pasgeborenen van 1 week oud ten opzichte van pediatrische patiënten(ouder dan 3 maanden) die eerder waren onderzocht. Er is onvoldoende informatie om het tijdsverloop van veranderingen in de klaring vast te stellen tussen de onmiddellijke onatale periode en de leeftijdsgroepen ouder dan 3 maanden .

geriatrische patiënten

De farmacokinetiek van lamivudine na toediening van EPIVIR aan personen ouder dan 65 jaar is niet onderzocht .

mannelijke en vrouwelijke patiënten

Er zijn geen significante of klinisch relevante geslachtsverschillen in de farmacokinetiek van lamivudine.

raciale groepen

Er zijn geen significante of klinisch relevante raciale verschillen in de farmacokinetiek van lamivudine.

Drug Interactie Studies

Effect Van Lamivudine Op De Farmacokinetiek Van Andere Agenten

op Basis van in vitro onderzoek naar de resultaten, lamivudine attherapeutic drug vorderingen is naar verwachting niet van invloed op de farmacokinetiek ofdrugs dat zijn substraten van de volgende vervoerders: organische aniontransporter polypeptide 1B1/3 (OATP1B1/3), borstkanker weerstand eiwit(BCRP), P-glycoproteïne (P-gp), multidrug en toxine extrusie protein 1 (STUURMAN)1,MATE2-K, organische kationen transporter 1 (OKT)1, OCT2, of OCT3.

Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van Lamivudine

Lamivudine is een substraat van MATE1, MATE2-K en OCT2 invitro. Van Trimethoprim (een remmer van deze geneesmiddeltransporteiwitten) is aangetoond dat de plasmaconcentraties van lamivudine worden verhoogd. Deze interactie wordt niet klinisch significant geacht omdat er geen dosisaanpassing van lamivudine nodig is.

Lamivudine is een substraat van P-gp en BCRP; gezien de absolute biologische beschikbaarheid (87%) is het echter onwaarschijnlijk dat deze transporters een significante rol spelen bij de absorptie van lamivudine.Daarom is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die deze effluxtransporters remmen de dispositie en eliminatie van lamivudine beïnvloedt.

Interferon Alfa

Er was geen significante farmacokinetische interactie tussen lamivudine en interferon alfa in een studie met 19 gezonde mannelijke proefpersonen .

ribavirine

In vitro gegevens tonen aan dat ribavirine de fosforylering van lamivudine, stavudine en zidovudine verlaagt. Echter, geen farmacokinetische (bijv. plasmaconcentraties of intracellulaire trifosforyleerde actieve metabolieconcentraties) of farmacodynamische (bijv., verlies van HIV-1 / HCV virologische suppressie) interactie werd waargenomen wanneer ribavirine en lamivudine (n = 18),stavudine (n = 10) of zidovudine (n = 6) gelijktijdig werden toegediend als onderdeel van amulti-geneesmiddel regime aan HIV-1/HCV co-geïnfecteerde patiënten .

Sorbitol (hulpstof)

Lamivudine en sorbitol oplossingen werden gelijktijdig toegediend aan 16 gezonde volwassen proefpersonen in een open-label, gerandomiseerd-sequence, 4-period,crossover trial. Elke patiënt kreeg een enkelvoudige dosis van 300 mg lamivudine oralsolution alleen of gelijktijdig toegediend met een enkelvoudige dosis van 3,2 gram, 10,2 gram of 13,4 gram sorbitol in oplossing. Gelijktijdige toediening van lamivudine metsorbitol resulteerde in dosisafhankelijke afnames van 20%, 39% en 44% van de AUC(0-24),14%, 32%, en 36% in de AUC (∞), en respectievelijk 28%, 52% en 55% in de Cmax; oflamivudine.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Lamivudine en TMP / SMX werden gelijktijdig toegediend aan 14HIV-1-positieve proefpersonen in een single-center, open-label, gerandomiseerd, crossovertriaal. Elke patiënt werd behandeld met een eenmalige dosis van 300 mg lamivudine en tmp 160 mg/SMX 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen met gelijktijdige toediening van lamivudine 300 mg met de vijfde dosis in een crossover-opzet.Gelijktijdige toediening van tmp / SMX met lamivudine resulteerde in een toename van 43% ±23% (gemiddelde ± SD) in de AUC∞ van lamivudine, een afname van 29% ± 13% in de lamivudineorale klaring en een afname van 30% ± 36% in de renale klaring van lamivudine. De farmacokinetische eigenschappen van TMP en SMX werden niet veranderd door gelijktijdige toediening met lamivudine. Er is geen informatie over het effect op lamivudinefarmacokinetiek van hogere doses tmp/SMX zoals die gebruikt worden bij de behandeling van PCP.

Zidovudine

Er werden geen klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van lamivudine of zidovudine waargenomen bij 12 asymptomatische HIV-1-geïnfecteerde volwassen patiënten die een enkele dosis zidovudine (200 mg) kregen in combinatie met meerdere doses lamivudine (300 mg om de 12 uur).

Microbiologie

werkingsmechanisme

Lamivudine is een synthetisch nucleoside-analoog.Intracellulair wordt lamivudine gefosforyleerd tot het actieve 5′-trifosfaatmetaboliet, lamivudinetrifosfaat (3TC-TP). Het belangrijkste werkingsmechanisme van 3TC-TP is remming van HIV-1 reverse transcriptase (RT) via DNA-ketterminatie na incorporatie van het nucleotide-analoog.

antivirale activiteit

De antivirale activiteit van lamivudine tegen HIV-1 werd beoordeeld in een aantal cellijnen, waaronder monocyten en verse humanperiferale bloedlymfocyten (PBMC ‘ s) met behulp van standaard gevoeligheidstesten. EC50-waarden lagen tussen 0,003 en 15 microM (1 microM = 0,23 mcg per mL).De mediane EC50 waarden van lamivudine waren 60 nM(bereik: 20 tot 70 nM), 35 nM (bereik: 30 tot 40 nM), 30 nM (bereik: 20 tot 90 nM), 20 nM (bereik: 3 tot 40 nM), 30 nm (bereik: 1 tot 60 nM), 30 nM (bereik: 20 tot 70 nM), 30 nM (bereik: 3 tot 70 nM) en 30 nM (bereik: 20 tot 90 nM) tegen HIV-1 clades A-G en groep o virussen (n= 3 behalve n = 2 voor clade B) respectievelijk. De EC50-waarden tegen HIV-2isolaten (n = 4) varieerden van 0,003 tot 0,120 microM in PBMC ‘ s. Lamivudine was notantagonistisch voor alle geteste anti-HIV-middelen. Ribavirine (50 microM) gebruikt bij de behandeling van chronische HCV-infectie verlaagde de anti-HIV-1-activiteit van lamivudine met een factor 3,5 in MT-4-cellen.

resistentie

Lamivudineresistente varianten van HIV-1 zijn geselecteerd in celkweken. Genotypische analyse toonde aan dat de resistentie te wijten was aan aspecifieke aminozuursubstitutie in de HIV-1 reverse transcriptase bij codon184 waarbij methionine werd veranderd in valine of isoleucine (M184V/i).

HIV-1 stammen die resistent zijn voor zowel lamivudine als zidovudine zijn geïsoleerd uit proefpersonen. Gevoeligheid van klinische isolaten tolamivudine en zidovudine werd gecontroleerd in gecontroleerde klinische studies. Insubjects die lamivudine monotherapie of combinatietherapie met lamivudine plus zidovudine kregen, werden HIV-1-isolaten van de meeste patiënten binnen 12 weken EF-fenotypisch en genotypisch resistent tegen lamivudine.

genotypische en fenotypische analyse van HIV-1-isolaten tijdens de therapie van proefpersonen met virologisch falen

studie EPV20001

drieënvijftig van 554 (10%) proefpersonen die deelnamen aan Epv20001 werden geïdentificeerd als virologisch falen (plasma HIV-1 RNA-spiegel hoger dan orequaal tot 400 kopieën per mL) in Week 48. 28 patiënten werden gerandomiseerd in de groep die eenmaal daags met lamivudine werd behandeld en 25 in de groep die dagelijks met lamivudinetwice werd behandeld. De mediane baseline Plasma HIV-1 RNA spiegels van proefpersonen in de eenmaal daagse lamivudine-groep en de tweemaal daagse lamivudine-groep waren 4.Respectievelijk 9 log10 kopieën per mL en 4,6 log10 kopieën per mL.

de Genotypische analyse van de op-therapie isolaten van 22subjects geïdentificeerd als virologische storingen in de lamivudine zodra-dagelijkse groupshowed dat isolaten van 8 van de 22 onderwerpen die een behandeling emergentlamivudine resistance-associated vervanging (M184V of M184I), – isolaten van 0of 22 onderwerpen die voor de behandeling van opkomende aminozuur substituties associatedwith zidovudine weerstand (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, of K219Q/E), andisolates van 10 van de 22 onderwerpen die voor de behandeling van opkomende amino acidsubstitutions geassocieerd met efavirenz weerstand (L100I, K101E, K103N, V108I,of Y181C).

de Genotypische analyse van de op-therapie isolaten van patiënten(n = 22) in de lamivudine twee keer per dag en behandeling groep toonde aan dat isolatesfrom 5 van de 22 onderwerpen die voor de behandeling van opkomende lamivudine resistancesubstitutions, – isolaten van 1 van de 22 onderwerpen die behandeling-emergentzidovudine weerstand wissels, en isolaten van 7 van de 22 subjectscontained ook voor de behandeling van opkomende efavirenz weerstand vervangingen.

fenotypische analyse van baseline-gematchte on-therapy HIV-1isolaten van patiënten (n = 13) die eenmaal daags lamivudine kregen, toonde aan datisolaten van 7 van de 13 patiënten een 85-tot 299-voudige afname van de insusceptibiliteit voor lamivudine vertoonden, isolaten van 12 van de 13 patiënten waren susceptibleto zidovudine, en isolaten van 8 van de 13 patiënten vertoonden een 25-tot 295-voudige afname in gevoeligheid voor efavirenz.

fenotypische analyse van baseline-gematchte on-therapy HIV-1isolaten van proefpersonen (n = 13) die tweemaal daags lamivudine kregen, toonde aan datisolaten van 4 van de 13 proefpersonen een 29-tot 159-voudige afname van de insusceptibiliteit voor lamivudine vertoonden, isolaten van alle 13 proefpersonen gevoelig waren voor zidovudine, en isolaten van 3 van de 13 proefpersonen een 21-tot 342-voudige afname van de gevoeligheid voor efavirenz vertoonden.

studie EPV40001

vijftig proefpersonen kregen lamivudine 300 mg eenmaal daags pluszid jough 300 mg tweemaal daags plus abacavir 300 mg tweemaal daags en 50 proefpersonen kregen lamivudine 150 mg plus zidovudine 300 mg plus abacavir 300 mg alltwice-dagelijks. De mediane baseline Plasma HIV-1 RNA spiegels voor proefpersonen in de 2 groepen waren respectievelijk 4,79 log10 kopieën per mL en 4,83 log10 kopieën per mL. Veertien van de 50 patiënten in de groep die eenmaal daags met lamivudine werd behandeld en negen van de 50 patiënten in de groep die tweemaal daags met lamivudine werd behandeld, werden geïdentificeerd als virologisch falen.

genotypische analyse van HIV-1 isolaten tijdens behandeling van proefpersonen (n = 9) in de eenmaal daagse lamivudine-behandelgroep toonde aan datisolaten van 6 proefpersonen alleen een abacavir-en/of lamivudineresistance-geassocieerde substitutie M184V hadden. Isolaten tijdens de therapie van proefpersonen (n = 6) die tweemaal daags lamivudine kregen, toonden aan dat isolaten van 2 proefpersonen alleen M184V hadden en isolaten van 2 proefpersonen de M184V-substitutie in combinatie met met zidovudine resistentie geassocieerde aminozuursubstituties bevatten.

fenotypische analyse van isolaten tijdens de behandeling van patiënten(n = 6) die eenmaal daags lamivudine kregen, toonde aan dat HIV-1-isolaten van 4 proefpersonen een 32 tot 53-voudige afname vertoonden in gevoeligheid voor lamivudine.HIV-1 isolaten van deze 6 personen waren gevoelig voor zidovudine.

fenotypische analyse van isolaten tijdens de behandeling van patiënten(n = 4) die tweemaal daags lamivudine kregen, toonde aan dat HIV-1 isolaten van 1 patiënt een 45-voudige afname in gevoeligheid voor lamivudine en een a4.5-voudige afname in gevoeligheid voor zidovudine vertoonden.

Pediatrie

pediatrische patiënten die lamivudine orale oplossing kregen in combinatie met andere antiretrovirale orale oplossingen (abacavir,nevirapine / efavirenz of zidovudine) in ARROW ontwikkelden vaker virale resistentie dan degenen die tabletten kregen. Bij randomisatie naar eenmaaldaagse orwice-dagelijkse dosering van EPIVIR plus abacavir had 13% van de patiënten die begonnen met ontablets en 32% van de patiënten die begonnen met de oplossing resistentiesubstituties. Het waargenomen resistentieprofiel bij pediatrie is vergelijkbaar met dat bij volwassenen wat betreft de gedetecteerde genotypische substituties en de meest gedetecteerde frequentie, met de meest gedetecteerde substituties op M184 (v orI) .

kruisresistentie

kruisresistentie is waargenomen bij nucleosidereverse transcriptaseremmers (NRTI ‘ s). Lamivudineresistente HIV – 1-mutanten waren kruisresistent in celcultuur tegen didanosine (ddI). Kruisresistentie wordt ook verwacht met abacavir en emtricitabine, aangezien deze M184V-substituties selecteren.

klinische Studies

het gebruik van EPIVIR is gebaseerd op de resultaten van klinische trials bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten in combinatieschema ‘ s met andere antiretrovirale middelen. Informatie uit onderzoeken met klinische eindpunten of een combinatie van CD4+-celtellingen en HIV-1 RNA-metingen is hieronder opgenomen alsdocumentatie van de bijdrage van lamivudine aan een incontrolled combinatietherapie-onderzoek.

volwassen patiënten

klinische Eindpuntstudie

NUCB3007 (CAESAR) was een multicenter, dubbelblinde,placebogecontroleerde studie waarin voortgezette behandeling (zidovudine alleen of zidovudine met didanosine of zalcitabine ) werd vergeleken met de toevoeging van EPIVIR of EPIVIR plus een onderzoeksniet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI), gerandomiseerd 1:2:1. Atotaal van 1.816 met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen met 25 tot 250 CD4 + – cellen per mm3 (mediaan = 122 cellen per mm3) bij aanvang werden geïncludeerd.: de mediane leeftijd was 36 jaar, 87% was man, 84% had ervaring met nucleosiden en 16% was therapienaïef. De mediane duur van het onderzoek was 12 maanden. De resultaten zijn samengevat in Tabel 9.

Tabel 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a een niet-nucleoside reversetranscriptaseremmer voor onderzoek die niet is goedgekeurd in de Verenigde Staten.

Surrogaateindpuntstudies

Dual Nucleoside Analogue studies

voornaamste klinische studies in de initiële ontwikkeling van lamivudine vergeleken lamivudine/zidovudine combinaties met zidovudinemonotherapie of met zidovudine plus zalcitabine. Deze studies toonden hetantivirale effect van lamivudine aan in een combinatie van 2 geneesmiddelen. Recentere toepassingen van lamivudine bij de behandeling van HIV-1-infectie nemen het op in multiple-drugregimens die ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelen bevatten voor verhoogde viralsuppressie.

vergelijking van het doseringsschema Surrogaateindpuntstudies in therapie-naïeve resultaten

EPV20001 was een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd Trial waarbij patiënten 1:1 gerandomiseerd werden naar EPIVIR 300 mg eenmaal daags of Epivir 150 mg tweemaal daags, in combinatie met zidovudine 300 mg tweemaal daags en efavirenz 600 mg eenmaal daags. In totaal 554 antiretrovirale behandeling-naiveHIV-1-geïnfecteerde volwassenen: Man (79%), Wit (50%), mediane leeftijd van 35 jaar, baseline CD4+ celtelling van 69 tot 1.089 cellen per mm3 (mediaan = 362 cellen per mm3), en mediane baseline plasma HIV-1 RNA van 4,66 log10 kopieën permL. De resultaten van de behandeling gedurende 48 weken zijn samengevat in Figuur 1 en Tabel 10.

figuur 1: virologische respons tot en met Week 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

een Roche amplicor HIV-1 Monitor.
b Responders bij elk bezoek zijn patiënten die HIV-1 RNA minder dan 400 kopieën per mL hadden bereikt en behouden zonder dat bij dit bezoek werd gestopt.

Tabel 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

18%

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
gestopt vanwege ongewenste voorvallen	6%	12%
gestopt vanwege andere redenen	14%
A bereikte bevestigde plasma HIV-1 RNA minder dan 400 kopieën per mL en bleef behouden gedurende 48 weken. B bereikte suppressie, maar herstelde in Week 48, stopte vanwege virologisch falen,onvoldoende virale respons volgens de onderzoeker, of werd nooit onderdrukt in Week 48. C omvat de intrekking van de toestemming, de niet-follow-up, de schending van het protocol,gegevens die buiten het door het onderzoek vastgestelde schema vallen en gerandomiseerde, maar nooit geïnitieerde behandeling.

het percentage proefpersonen met HIV-1 RNA minder dan 50 kopieën per mL (via Roche ultragevoelige test) tot en met Week 48 was 61% voor proefpersonen die eenmaal daags 300 mg EPIVIR kregen en 63% voor proefpersonen die tweemaal daags 150 mg Epivir kregen. De mediane toenames in het aantal CD4+ – cellen waren 144 cellsper mm3 in Week 48 bij patiënten die eenmaal daags 300 mg EPIVIR kregen en 146 cellsper mm3 bij patiënten die tweemaal daags 150 mg EPIVIR kregen.

een kleine, gerandomiseerde, open-label pilot trial, EPV40001, werd uitgevoerd in Thailand. In totaal werden 159 behandelingsnaïeve volwassen proefpersonen (male32%, Aziatisch 100%, mediane leeftijd 30 jaar, baseline mediane CD4+-celtelling 380 cellsper mm3, mediane plasma HIV-1 RNA 4,8 log10 kopieën per mL) geïncludeerd. Twee van de behandelingsarmen in dit onderzoek gaven een vergelijking tussen lamivudine 300 mg eenmaal daags (n = 54) en lamivudine 150 mg tweemaal daags (n = 52), elk in combinatie met zidovudine 300 mg tweemaal daags en abacavir 300 mg tweemaal daags daily.In intent-to-treat analyses van 48 weken gegevens, was het percentage proefpersonen met hiv-1 RNA lager dan 400 kopieën per mL 61% (33 van de 54) in de groep gerandomiseerd naar eenmaal daags lamivudine en 75% (39 van de 52) in de groep gerandomiseerd naar alle 3 geneesmiddelen tweemaal daags; de proporties met HIV-1 RNA lager dan 50 kopieën per ml waren 54% (29 van de 54) in de eenmaal daagse lamivudinegroep en 67% (35 van de 52) in de tweemaaldaagse groep; en de mediane toenames in CD4+ celtellingen waren 166cellen per mm3 in de eenmaal daagse lamivudinegroep en 216 cellen per mm3 in de tweemaaldaagse groep.

pediatrische patiënten

klinisch eindpunt onderzoek

ACTG300 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek dat voorzag in een vergelijking van EPIVIR plus RETROVIR (zidovudine) met didanosine monotherapie. In totaal werden 471 symptomatische, HIV-1-geïnfecteerde therapie-naïeve (minder dan of gelijk aan 56 dagen antiretrovirale therapie)pediatrische patiënten geïncludeerd in deze 2 behandelingsarmen. De mediane leeftijd was 2,7 jaar (spreiding: 6 weken tot 14 jaar), 58% was vrouw en 86% was niet blank.Het gemiddelde aantal CD4+ – cellen bij aanvang was 868 cellen per mm3 (gemiddeld: 1.060 cellen permm3 en bereik: 0 tot 4.650 cellen per mm3 voor proefpersonen jonger dan of gelijk aan 5 jaar; gemiddeld: 419 cellen per mm3 en bereik: 0 tot 1.555 cellen per mm3 voor proefpersonen ouder dan 5 jaar) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA bij aanvang was 5,0 log10copieën per mL. De mediane duur van het onderzoek was 10,1 maanden voor de patiënten die Epivir plus RETROVIR kregen en 9,2 maanden voor patiënten die didanosinemonotherapie kregen. De resultaten zijn samengevat in Tabel 11.

Tabel 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Klinische Categorie C	2 (0.8%)	8 (3.4%)
Dood	2 (0.8%)	11 (4.7%)

een Eenmaal daagse Dosering

de PIJL (COL105677) was een 5-jaar gerandomiseerde, multicentertrial die beoordeeld zijn op meerdere aspecten van de klinische behandeling van HIV-1infection in pediatrische onderwerpen. HIV-1-geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten van 3 maanden tot 17 jaar werden opgenomen en behandeld met een eerstelijnsbehandeling met EPIVIR en abacavir, tweemaal daags gedoseerd volgens de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Na minimaal 36 weken behandeling kregen patiënten de mogelijkheid om deel te nemen aan randomisatie 3 van het Arrowtriaal, waarbij de veiligheid en werkzaamheid van eenmaaldaagse dosering werd vergeleken met tweemaal daags doseren van EPIVIR en abacavir, in combinatie met een derde antiretroviraal geneesmiddel,gedurende nog eens 96 weken. Van de 1.206 oorspronkelijke ARROW proefpersonen, 669deelnamen aan randomisatie 3. Virologische suppressie was geen vereiste voor deelname: bij aanvang van randomisatie 3 (na minimaal 36 weken tweemaal daagse behandeling) was 75% van de proefpersonen in het tweemaal daagse cohort virologisch onderdrukt, tegenover 71% van de proefpersonen in het eenmaal daagse cohort.

Het aantal proefpersonen met HIV-1 RNA van minder dan 80 kopieën per mL tot en met 96 weken wordt weergegeven in Tabel 12. De verschillen tussen de virologische responsen in de twee behandelingsarmen waren vergelijkbaar tussen de baselinekenmerken voor geslacht en leeftijd.

Tabel 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Beëindigde als negatieve gebeurtenis of de dood	1%	<1%
Beëindigde studie voor andere reasonsd	0%	<1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster maar op de studie	1%	1%
een Analyses zijn gebaseerd op de laatste observedviral het laden van gegevens binnen de Week 96 venster. het voorspelde verschil (95% BI) in responspercentage is -4,5% (-11% tot 2%) in week 96. C omvat patiënten die met de behandeling stopten wegens gebrek aan of verlies van efficacy of om andere redenen dan een bijwerking of overlijden, en een viral load-waarde hadden van meer dan of gelijk aan 80 kopieën / mL, of patiënten die een switch-background-behandeling hadden die niet was toegestaan door het protocol. D andere redenen zijn onder meer intrekking van toestemming, verlies voor follow-up,enz. en de laatste beschikbare HIV-1 RNA minder dan 80 kopieën per mL (of ontbreekt).

Analyses door de formulering aangetoond dat de verhouding ofsubjects met HIV-1 RNA van minder dan 80 kopieën per mL bij randomisatie en Week96 was hoger in onderwerpen die ontvangen had, tablet formuleringen van EPIVIR andabacavir (75% en 72% ) dan bij degenen die het had receivedsolution formulering(s) (met EPIVIR oplossing gegeven op het gewicht van de band op basis van dosesapproximating 8 mg per kg per dag), op enig moment (52% en 54% ),respectievelijk . Deze verschillen werden waargenomen in elke verschillende beoordeelde leeftijdsgroep.