Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab bindt aan de EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van endogene liganden. Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden, wat resulteert in remming van de receptorfunctie. Het leidt verder tot de internalisering van EGFR, wat kan leiden tot downregulatie van EGFR. Cetuximab richt zich ook op cytotoxische immuuneffectorcellen naar tumorcellen met EGFR-expressie (antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, ADCC).

Cetuximab bindt niet aan andere receptoren die tot de HER-familie behoren.

het eiwitproduct van het proto-oncogene RAS (rattensarcoom) is een centrale downstream signaaltransducer van EGFR. In tumoren draagt activering van RAS door EGFR bij tot EGFR-gemedieerde verhoogde proliferatie, overleving en de productie van pro-angiogene factoren.

RAS is een van de meest geactiveerde familie van oncogenen bij menselijke kanker. Mutaties van RAS-genen op bepaalde hotspots op exons 2, 3 en 4 resulteren in constitutieve activering van RAS-eiwitten onafhankelijk van EGFR-signalering.

farmacodynamische effecten

in zowel in vitro als in vivo assays remt cetuximab de proliferatie en induceert het apoptose van humane tumorcellen die EGFR tot expressie brengen. In vitro remt cetuximab de productie van angiogene factoren door tumorcellen en blokkeert endotheelcelmigratie. In vivo remt cetuximab de expressie van angiogene factoren door tumorcellen en veroorzaakt een vermindering van de neo-vascularisatie en metastase van de tumor.

immunogeniciteit

de ontwikkeling van humane anti-chimerische antilichamen (HACA) is een klasse-effect van monoklonale chimerische antilichamen. De huidige gegevens over de ontwikkeling van HACA ‘ s zijn beperkt. Over het geheel genomen werden meetbare HACA-titers waargenomen bij 3,4% van de onderzochte patiënten, met een incidentie variërend van 0% tot 9,6% in de doelindicatiestudies. Er zijn tot op heden geen overtuigende gegevens beschikbaar over het neutraliserende effect van HACA ‘ s op cetuximab. Het optreden van HACA correleerde niet met het optreden van overgevoeligheidsreacties of enige andere bijwerking van cetuximab.

colorectaal kanker

een diagnostische test (EGFR pharmDx) werd gebruikt voor de immunohistochemische detectie van EGFR-expressie in tumormateriaal. Een tumor werd geacht EGFR-expressie te hebben, indien één gekleurde cel kon worden geïdentificeerd. Ongeveer 75% van de patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die werden gescreend voor klinische studies had een tumor met EGFR-expressie en kwam daarom in aanmerking voor behandeling met cetuximab. De werkzaamheid en veiligheid van cetuximab zijn niet gedocumenteerd bij patiënten met tumoren waarbij EGFR niet werd gedetecteerd.

studiegegevens tonen aan dat het zeer onwaarschijnlijk is dat patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker en activerende RAS-mutaties baat hebben bij behandeling met cetuximab of een combinatie van cetuximab en chemotherapie en dat als toevoeging aan FOLFOX4 een significant negatief effect op de progressievrije overlevingstijd (PFS) werd aangetoond.

Cetuximab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie werd onderzocht in 5 gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken en verscheidene ondersteunende onderzoeken. De 5 gerandomiseerde studies onderzochten in totaal 3734 patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker, bij wie de EGFR-expressie detecteerbaar was en die een ECOG performance status van ≤ 2 hadden. De meerderheid van de geïncludeerde patiënten had een ECOG performance status van ≤ 1. In alle onderzoeken werd cetuximab toegediend zoals beschreven in rubriek 4.2.

de kras exon 2-status werd erkend als voorspellende factor voor de behandeling met cetuximab in 4 van de gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 en CA225025). De kras-mutatiestatus was beschikbaar voor 2072 patiënten. Verdere post-hocanalyses werden uitgevoerd voor studies EMR 62 202-013 en EMR 62 202-047, waar ook mutaties op RAS-genen (NRI ‘ s en KRAS) anders dan KRAS exon 2 zijn vastgesteld. Alleen in studie EMR 62 202-007 was een post-hoc analyse niet mogelijk.

daarnaast werd cetuximab onderzocht in combinatie met chemotherapie in een door de onderzoeker geïnitieerde gerandomiseerde gecontroleerde Fase-III-studie (COIN, continue chemotherapie plus cetuximab of intermitterende chemotherapie). In deze studie was EGFR-expressie geen inclusiecriterium. Tumormonsters van ongeveer 81% van de patiënten werden retrospectief geanalyseerd op kras-expressie.

FIRE-3, een door de onderzoeker gesponsord klinisch fase III-onderzoek, vergeleek de behandeling van FOLFIRI in combinatie met cetuximab of bevacizumab in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met kras exon 2 wild-type mCRC. Verdere post-hoc analyses van mutaties op andere RAS-genen dan KRAS exon 2 zijn geëvalueerd.

Cetuximab in combinatie met chemotherapie

• EMR 62 202-013: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte werd de combinatie van cetuximab en irinotecan plus Via infuus toegediend 5-fluorouracil/folinezuur (FOLFIRI) (599 patiënten) vergeleken met alleen dezelfde chemotherapie (599 patiënten). Het percentage patiënten met tumoren met het wild-type kras uit de patiëntenpopulatie die beoordeeld kon worden op de KRAS-status bedroeg 63%. Voor de bepaling van de RAS-status werden andere mutaties dan die op exon 2 van het Kras-gen bepaald aan de hand van alle Evalueerbare tumormonsters binnen de kras exon 2 wild-type populatie (65%). De RAS-mutantenpopulatie bestaat uit patiënten met bekende kras exon 2-mutaties en bovendien geïdentificeerde RAS-mutaties.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte werd de combinatie van cetuximab en oxaliplatine plus continu via infuus toegediend 5-fluorouracil/folinezuur (FOLFOX4) (169 patiënten) vergeleken met alleen dezelfde chemotherapie (168 patiënten). Het percentage patiënten met tumoren met het wild-type kras uit de patiëntenpopulatie die beoordeeld kon worden op de KRAS-status bedroeg 57%. Voor de bepaling van de RAS-status werden andere mutaties dan die op exon 2 van het Kras-gen bepaald aan de hand van alle Evalueerbare tumormonsters binnen de kras exon 2 wild-type populatie. De RAS-mutantenpopulatie bestaat uit patiënten met bekende kras exon 2-mutaties en bovendien geïdentificeerde RAS-mutaties.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Dit was een open-label, 3-armig, gerandomiseerd onderzoek bij 2445 patiënten met inoperabel gemetastaseerd of locoregionaal colorectaal kanker die niet eerder voor gemetastaseerde ziekte waren behandeld en waarbij oxaliplatine plus fluoropyrimidines (via infuus toegediend 5-fluorouracil/folinezuur of capecitabine ) in combinatie met cetuximab werd vergeleken met alleen hetzelfde chemotherapieregime. De derde experimentele arm gebruikte een intermitterend oxmdg-of XELOX-regime zonder cetuximab. Gegevens over het xelox-regime en de derde experimentele arm zijn niet weergegeven.

tumormonsters van ongeveer 81% van de patiënten werden retrospectief geanalyseerd op kras-expressie, waarvan 55% kras wild-type was. Hiervan kregen 362 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines (117 patiënten OxMdG en 245 patiënten XELOX) en 367 patiënten alleen oxaliplatine plus fluoropyrimidines (127 patiënten OxMdG en 240 patiënten XELOX). Van de kras-mutantenpopulatie kregen 297 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines (101 patiënten OxMdG en 196 patiënten XELOX) en 268 patiënten kregen alleen oxaliplatine plus fluoropyrimidines (78 patiënten OxMdG en 190 patiënten XELOX).

De werkzaamheidsgegevens over het oxmdg-regime die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

Er waren significante dosisverlagingen en vertragingen van de toediening van capecitabine of oxaliplatine, voornamelijk als gevolg van een hogere frequentie van diarree in de groep met cetuximab. Bovendien kregen significant minder patiënten behandeld met cetuximab tweedelijnsbehandeling.

FIRE-3 (Eerstelijnscombinatie van cetuximab met FOLFIRI): de FIRE-3-studie was een multicenter gerandomiseerd fase-III-onderzoek naar head-to-head 5-FU, folinezuur en irinotecan (FOLFIRI) in combinatie met cetuximab of bevacizumab bij patiënten met kras exon 2 wild-type gemetastaseerd colorectaal kanker (mCRC). De RAS-status was evalueerbaar in tumormonsters van 407 kras exon 2 wild-type patiënten als gevolg van 69% van de totale kras exon 2 wild-type patiëntenpopulatie (592 patiënten). Hiervan hadden 342 patiënten RAS wild-type tumoren, terwijl RAS-mutaties werden geïdentificeerd bij 65 patiënten. De RAS-mutantenpopulatie bestaat uit deze 65 patiënten samen met 113 patiënten met KRAS exon 2-mutanttumoren die werden behandeld voordat deelname aan de studie werd beperkt tot patiënten met kras exon 2 wild-type mCRC.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

de CI = betrouwbaarheidsinterval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met een complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overlevingsduur, PFS = progressie-vrije overleving tijd

In de KRAS wild-type populatie van de CALGB/SWOG 80405 studie (n=1137), de superioriteit van cetuximab plus chemotherapie over bevacizumab plus chemotherapie was niet weergegeven op basis van een voorlopige analyse. Analyses van de wild-type populatie van het RAS zijn vereist om deze gegevens naar behoren te evalueren

• CA225006: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die een initiële combinatiebehandeling hadden gekregen met oxaliplatine plus fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte werd de combinatie van cetuximab en irinotecan (648 patiënten) vergeleken met alleen irinotecan (650 patiënten). Na ziekteprogressie werd bij 50% van de patiënten in de arm met alleen irinotecan een behandeling met EGFR-targeting-middelen gestart.

in de totale populatie waren, ongeacht de kras-status, de gerapporteerde resultaten voor cetuximab plus irinotecan (648 patiënten) vs. irinotecan alleen (650 patiënten) : mediane totale overlevingstijd (OS) 10,71 vs.9,99 maanden (HR 0,98), mediane progressievrije overlevingstijd (PFS) 4,0 vs. 2,6 maanden (HR 0,69), en objectief responspercentage (Orr) 16,4% vs. 4,2%.

met betrekking tot de KRAS-status waren tumormonsters slechts beschikbaar van 23% van de patiënten (300 van de 1298). Van de kras-geëvalueerde populatie had 64% van de patiënten (192) kras wild-type tumoren en 108 patiënten KRAS-mutaties. Op basis van deze gegevens en omdat er geen onafhankelijke beoordeling van beeldvormingsgegevens is uitgevoerd, worden de resultaten met betrekking tot de mutatiestatus als niet-interpreteerbaar beschouwd.

• EMR 62 202-007: dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker na falen van op irinotecan gebaseerde behandeling voor gemetastaseerde ziekte als laatste behandeling voor deelname aan het onderzoek vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan (218 patiënten) met cetuximab monotherapie (111 patiënten).

De combinatie van cetuximab met irinotecan in vergelijking met alleen cetuximab verminderde het totale risico op ziekteprogressie met 46% en verhoogde significant het objectieve responspercentage. In het gerandomiseerde onderzoek bereikte de verbetering van de totale overlevingstijd geen statistische significantie; in de follow-upbehandeling kreeg echter bijna 50% van de patiënten uit de groep met alleen cetuximab een combinatie van cetuximab en irinotecan na progressie van de ziekte, wat de totale overlevingstijd kan hebben beïnvloed.

Cetuximab als monotherapie

• CA225025: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die eerder een behandeling op basis van oxaliplatine, irinotecan en fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte hadden gekregen, werd de toevoeging van cetuximab als enig middel aan de best supportive care (BSC) (287 patiënten) vergeleken met de best supportive care (285 patiënten). Het percentage patiënten met tumoren met het wild-type kras uit de patiëntenpopulatie die beoordeeld kon worden op de KRAS-status bedroeg 58%.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

BSC = ‘best supportive care’, CI = betrouwbaarheidsinterval, ORR = objective response rate (patiënten met een complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overlevingsduur, PFS = progressie-vrije overleving tijd

plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek

Immunohistochemische detectie van EGFR-expressie werd niet uitgevoerd, aangezien meer dan 90% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-en hals tumoren die express EGFR.

Cetuximab in combinatie met bestralingstherapie voor lokaal gevorderde ziekte

• EMR 62 202-006: deze gerandomiseerde studie vergeleek de combinatie van cetuximab en bestralingstherapie (211 patiënten) met bestralingstherapie alleen (213 patiënten) bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. Cetuximab werd één week vóór de bestralingstherapie gestart en toegediend in de in rubriek 4.2 beschreven doses tot het einde van de bestralingstherapie-periode.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

BI = betrouwbaarheidsinterval, OS = totale overlevingstijd, A ‘+’ geeft aan dat de bovengrens niet werd bereikt bij cut-off

patiënten met een goede prognose zoals aangegeven door tumorstadium, Karnofsky performance status (KPS) en leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel, wanneer cetuximab werd toegevoegd aan bestralingstherapie. Er kon geen klinisch voordeel worden aangetoond bij patiënten met KPS ≤ 80 die 65 jaar of ouder waren.

het gebruik van cetuximab in combinatie met chemo-radiotherapie is tot nu toe niet voldoende onderzocht. Een baten-risicoverhouding voor deze combinatie is dus nog niet vastgesteld.

Cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte

• EMR 62 202-002: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek die niet had ontvangen voor de chemotherapie voor deze ziekte vergeleek de combinatie van cetuximab en cisplatine of carboplatine plus infusional 5-fluorouracil (222 patiënten) naar dezelfde chemotherapie alleen (220 patiënten). De behandeling in de cetuximab-arm bestond uit maximaal 6 cycli op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met cetuximab gevolgd door cetuximab als onderhoudstherapie tot ziekteprogressie.

De werkzaamheidsgegevens die in dit onderzoek zijn gegenereerd, zijn samengevat in onderstaande tabel:

de CI = betrouwbaarheidsinterval, CTX = op platina gebaseerde chemotherapie, ORR = objectieve respons, OS = overlevingsduur, PFS = progressie-vrije overleving tijd

Patiënten met een goede prognose, zoals aangegeven door een tumor stadium, Karnofsky performance status (KPS) en de leeftijd had een meer uitgesproken voordeel, wanneer cetuximab werd toegevoegd aan platina gebaseerde chemotherapie. In tegenstelling tot de progressievrije overlevingstijd kon geen voordeel in de totale overlevingstijd worden aangetoond bij patiënten met KPS ≤ 80 die 65 jaar of ouder waren.

Pediatrische populatie

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting tot het overleggen van de resultaten van studies met cetuximab in alle onderdelen van de pediatrische populatie in de indicaties adenocarcinoom van het colon en het rectum en orofaryngeale, larynx of nasale epitheliaal carcinoom (met uitzondering van nasofaryngeaal carcinoom of lymphoepithelioma, zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).