C Estradiol en Estrone
orale estrone en estradiolpreparaten omvatten oestropipaat (piperazine estronesulfaat), estradiolvaleraat en acetaat, en gemicroniseerd estradiol. Alle orale oestrogenen resulteren in hogere serum-oestronenspiegels dan estradiolspiegels omdat estradiol wordt geoxideerd door intestinale mucosa en lever 17β-HSD tijdens de eerste hepatische passage. Estradiol en estrone worden beter geabsorbeerd in hun geconjugeerde of gemicroniseerde vormen. Orale inname van 1,2 mg estropipate, 1 mg gemicroniseerde estradiol, en 0.625 mg CEE resulteert in vergelijkbare maximale serumspiegels van oestradiol en oestron van respectievelijk 30 tot 50 pg / mL en 150 tot 300 pg/mL na 4 tot 6 uur (zie tabel 53.2) (74,75). 1.5 mg van mondeling estropipate en 2 mg estradiolvaleriaanester resulteren in bijna superimposable niveaus van estradiol en estronesulfaat en lichtjes hogere estronewaarden voor estradiolvaleriaanester (Fig. 53.3) (76). Maximale concentraties van 300 pg / mL voor estrone en 65 pg / mL voor estradiol worden bereikt na 2 mg oraal gemicroniseerd estradiol (75,77). De farmacokinetische studies van estropipate en estradiolvaleriaanester suggereren gelijkaardige halveringstijd kenmerken (78). Langdurig gebruik van 2 mg oraal gemicroniseerd estradiol resulteert in estradiolniveaus van 114 ± 65 pg/mL en 575 ± 280 pg / mL voor estrone (75,77). De estradiol-en oestronspiegels na 4 weken van 2,5 mg estropipaat per dag waren respectievelijk 126 pg/mL en 356 pg/mL (75,79). De serumspiegels die worden bereikt na chronische blootstelling aan orale oestrogenen zijn iets hoger dan de spiegels die worden gezien na acute toediening. Dit kan een gevolg zijn van verhoogde niveaus van SHBG evenals sequestration van oestrogenen in vetweefsel.
figuur 53.3. Gemiddelde serumconcentraties (± se van gemiddelde) van oestron en estradiol voor en met intervallen van 2 uur na oraal piperazine oestronsulfaat 1,5 mg (stippellijn) en estradiolvaleraat 2 mg (vaste lijn) bij postmenopauzale vrouwen.
(uit ref. 76, met toestemming.)
De meeste oestrogenen worden gemakkelijk geabsorbeerd door het vaginale epitheel. Vaginale toediening van oestrogeen kan via een crème, zoutoplossing suspensie, tablet, of vaginale ring. Gemicroniseerde estradiol die in zoutoplossing wordt opgeschort resulteert in een snellere absorptie dan gemicroniseerde estradiol in room, met piekniveaus die bij 2 en 4 uren, respectievelijk (73,80) voorkomen. Vaginale toediening van 2 mg gemicroniseerd estradiol in room en 0,5 mg gemicroniseerd estradiol zoutoplossing resulteren in vergelijkbare estradiol en estroneserumniveaus. Vaginale toediening van estradiol omzeilt het intestinale-hepatische first-pass metabolisme, resulterend in hogere serum-estradiolwaarden dan estronewaarden. Vaginale gemicroniseerde estradiol 0.5 mg in zoutoplossing resulteert in serum estradiolspiegel van 860 pg/mL gedurende 3 uur, die vervolgens daalt tot 250 pg / mL na 6 uur. De verhogingen van oestron zijn bescheidener: 210 pg / mL en 130 pg/mL na respectievelijk 3 en 6 uur (81). Vaginale toediening van 0,5 mg oestron in zoutoplossing resulteert in een serum-oestronspiegel van 435 pg/mL na 6 uur en een oestradiolspiegel van 125 pg/mL (81). Gemicroniseerde estradiol in tabletvorm wordt ook goed geabsorbeerd uit de vagina.
Vaginale ringen bestaande uit kristallijn estradiol gemengd met een vloeibaar polymeer, polydimethylsiloxaan, produceren gedurende 3 maanden na een eerste burst-effect een aanhoudende en vrij constante hoeveelheid estradiol (82,83). De vaginale ringen van 100 mg, 200 mg, en 400 mg estradiol veroorzaken serumniveaus van estradiol in de waaier van 40 tot 50 pg/mL, 70 tot 80 pg/mL, en 140 pg/mL, respectievelijk (82). Met de 400 mg estradiol vaginale ring nemen de oestronspiegels in Serum tweevoudig toe tot een piekwaarde van 55 pg/mL. Een lage dosis, estradiol-bevrijdende intravaginale silastic ring (Estring), 7.5 µg, is beschikbaar voor behandeling van urogenitale atrofie. Na een aanvankelijke uitbarsting van estradiolversie, geeft de ring ongeveer 8 µg estradiol dagelijks 3 maanden vrij. Plasmaspiegels van oestradiol en oestron stijgen met ongeveer een derde, maar blijven binnen het normale postmenopauzale bereik (84,85). De ring verhoogt de vaginale rijpingsindex en verlicht urogenitale atrofie, maar heeft geen effect op FSH, SHBG of endometriumdikte (85,86). Een vaginale ring die 50 of 100 µg van estradiol (Femring) vrijgeven is ook beschikbaar, wat in vroege folliculaire faseniveaus van estradiol (40-60 pg/mL) resulteert.
intranasale toediening van oestrogeen gesuspendeerd in zoutoplossing resulteert in een snelle dissipatie en lage oestrogeenspiegels (80). Estradiol gesuspendeerd in dimethyl-b-cyclodextrine resulteert in piekniveaus binnen 30 minuten met een halfwaardetijd van 120 tot 145 minuten (87). Nasale toediening van 0,34 mg oestradiol resulteert in serumspiegels van ongeveer 408 pg/mL en 136 pg / mL na respectievelijk 2 en 5 uur. In een open, niet-gerandomiseerde studie werden verlaagde FSH-en LH-spiegels en symptomatische verlichting vastgesteld bij 8 van de 9 patiënten gedurende 6 maanden (87).
Estradiol kan ook percutaan worden toegediend in een gel op basis van alcohol. De gel wordt aangebracht op de armen, schouders en buik; droogt in 2 tot 5 minuten; en laat geen kleverige sensatie of geur. De huid, met name het stratum corneum, fungeert als een reservoir voor continue afgifte van estradiol. Drie milligram percutane estradiol resulteert in een estradiolniveau van ongeveer 100 pg/mL binnen 4 tot 6 uren en bereikt een steady state na 3 tot 5 dagen (54,88). Drie milligram en één.5 mg estradiol, dagelijks toegediend door percutane gel gedurende 14 dagen, resulteert in gemiddelde serumconcentraties van estradiol van respectievelijk 103 ± 40 pg/mL en 68 ± 27 pg/mL, vergeleken met 114 ± 65 pg/mL en 41 ± 14 pg/mL na 2 mg oraal gemicroniseerd estradiol en 50 mg/dag transdermaal estradiol (77). De gemiddelde serum-oestronspiegels voor percutane estradiol 1,5 mg en 3,0 mg zijn respectievelijk 90 pg/mL en 120 pg/mL, vergeleken met 575 pg/mL en 43 pg/mL voor 2 mg oraal gemicroniseerd estradiol en 50 mg / dag transdermaal estradiol (77). Het oestrogeengehalte kan zeer variabel zijn omdat de absorptie evenredig is met het oppervlak van de toepassing, de intensiteit van de toepassing en de mate van verwijdering door kleding (89). Een andere emulsie-gebaseerde estradiolroom is ook beschikbaar (Estrasorb) die minder uitgebreid is bestudeerd.
Pellets die kristallijn estradiol bevatten, die onder de huid in het subcutane weefsel worden geïmplanteerd, leveren gedurende 6 maanden een constante oestradiolspiegel (90-92). De estradiolniveaus zijn het hoogst 24 uren na het inbrengen, bereiken een steady state na 1 week, en blijven vrij constant gedurende 24 weken (92). Pellets die 25 mg en 50 mg estradiol bevatten, resulteren in serum estradiolspiegels van respectievelijk 50 tot 70 pg/mL en 100 tot 120 pg/mL (90,92). De oestradiol / oestronverhouding na 6 maanden is 1,45 en 1,59 na toevoeging van respectievelijk 25 mg en 50 mg oestradiolkorrels (91).
verschillende transdermale toedieningssystemen van oestradiol zijn beschikbaar in de Verenigde Staten (zie tabel 53.1). Estradiol wordt vrijgegeven uit een alcoholgelreservoir of rechtstreeks uit een zelfklevende matrix. De pleisters zijn ontworpen om dagelijks 0,014 tot 0,10 mg estradiol vrij te geven gedurende 3,5 of 7 dagen. Bij transdermale levering bevindt het oestrogeenreservoir zich in de pleister zelf en niet in de huid zoals het met het percutane estradiolgel is. De pleister voor transdermaal gebruik wordt één of twee keer per week op de buik of bil aangebracht. De halfwaardetijd van estradiol geleverd van een transdermale pleister is 161 ± 14 minuten bij niet-obese, nuchtere postmenopauzale vrouwen (93). Maximale serumspiegels van estradiol worden binnen 2 tot 8 uur bereikt (92,94,95). De 50 mg / dag alcoholgelpleister resulteert in piekconcentraties van 92 pg / mL oestradiol en 48 tot 62 pg / mL oestron binnen 2 tot 8 uur na toediening (95). Langdurig gebruik resulteert in gemiddelde serumspiegels van oestradiol en oestron van respectievelijk 33 tot 62 pg/mL en 38 tot 45 pg/mL (77,96,97). De 100 mg/dag alcoholgelpleister resulteert in piek estradiolspiegels van 152 ± 33 pg/mL en estradiol-en oestronspiegels van respectievelijk 46 tot 89 pg/mL en 32 tot 64 pg / mL bij langdurig gebruik (92). Het hechtmatrixflard van 7 dagen veroorzaakt gelijkaardige gemiddelde estradiolniveaus zoals het 3.5-dagflard bij zowel de dosissen 0,05 als 0.10 mg, maar met minder variatie in estradiolniveaus (94). De gemiddelde 7-daagse oestradiolspiegels zijn ongeveer 50 pg / mL en 100 pg/mL voor de 0,05 mg en 0.Respectievelijk 10 mg pleister. De 0,014 mg E2 (Ultra low dose) pleister is goedgekeurd voor gebruik bij oudere vrouwen voor de preventie van osteoporose. De toename in estradiol is slechts 5 pg / ml.