het geval dat zich voordeed
onlangs in de VS. Food and Drug Administration (FDA) gaf een mededeling over de veiligheid van het geneesmiddel uit die waarschuwt voor een verhoogd risico op diabetische ketoacidose (DKA) met ongewoon lichte tot matige glucoseverhogingen (euglycemische DKA ) geassocieerd met het gebruik van alle goedgekeurde natrium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers (1). Deze mededeling was gebaseerd op 20 klinische gevallen die ziekenhuisopname vereisen, vastgelegd tussen maart 2013 en juni 2014 in de FDA Adverse Event Reporting System database. De schaarse klinische gegevens suggereren dat de meeste van de DKA gevallen werden gemeld bij patiënten met type 2 diabetes (T2D), voor wie deze klasse van middelen is geïndiceerd; het meest waarschijnlijk, echter, ze waren insuline-behandelde patiënten, sommige met type 1 diabetes (T1D). De FDA identificeerde ook potentiële veroorzakende factoren zoals bijkomende ziekte, verminderde voedsel en vochtinname, verminderde insulinedoses, en geschiedenis van alcoholinname. Op verzoek van de Europese Commissie heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) op 12 juni 2015 aangekondigd dat het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking is begonnen met een beoordeling van alle drie goedgekeurde SGLT2-remmers (canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine) om het risico van DKA in T2D (2) te evalueren. De EMA-aankondiging beweerde dat vanaf mei 2015 wereldwijd 101 gevallen van DKA zijn gemeld in EudraVigilance bij T2D-patiënten die werden behandeld met SGLT2-remmers, met een geschatte blootstelling van meer dan 0,5 miljoen patiëntjaren. Er werden geen klinische gegevens verstrekt, behalve de vermelding dat ” alle gevallen ernstig waren en dat Voor sommige gevallen ziekenhuisopname noodzakelijk was. Hoewel het gewoonlijk gepaard gaat met hoge bloedsuikerspiegels, waren in een aantal van deze meldingen de bloedsuikerspiegels slechts matig verhoogd” (2).
tegen deze achtergrond is het zeer opportuun dat er in dit nummer van Diabetes Care twee artikelen over dit onderwerp zijn. Erondu et al. (3) rapporteer gevallen van DKA in T2D van een groot klinisch ontwikkelingsprogramma en Peters et al. (4) bespreken gevallen van klinische praktijk observaties van T1D en T2D patiënten.
Het is niet ongebruikelijk dat ernstige veiligheidsproblemen met betrekking tot een nieuw geneesmiddel onopgemerkt blijven tijdens de relatief korte klinische ontwikkelingsprogramma ‘ s voor de goedkeuring van het geneesmiddel. Dit geldt met name wanneer het veiligheidsprobleem onverwacht is, zich voordoet als een off-target effect, of pas naar voren komt zodra het geneesmiddel op grote schaal wordt gebruikt. Indien ernstig genoeg, kan de kwestie vereisen een etiket waarschuwing en een mitigatieplan of zelfs overweging van drug terugtrekking. DKA is een openlijke ernstige klinische aandoening die alleen kan worden gemist als het zich presenteert met milde tot matige hyperglycemie, zoals het geval kan zijn met het gebruik van SGLT2-remmers, die de diagnose en behandeling kunnen vertragen en zelfs de progressieve metabole verslechtering kunnen versnellen. Interessant is dat de grote klinische ontwikkelingsprogramma ‘ s van de drie op de markt gebrachte SGLT2-remmers, bestaande uit >40.000 T2D-patiënten, geen duidelijk signaal van DKA vertoonden. Erondu et al. (3), vertegenwoordiger van Janssen, de fabrikant van canagliflozine, rapporteert een relatief lage frequentie van DKA (15 gevallen, 12 op canagliflozine en 3 nog steeds geblindeerd in de canagliflozine cardiovasculaire Assessment studie ) gedetecteerd in een retrospectieve analyse van 17.596 deelnemers aan het Ontwikkelingsprogramma tot mei 2015. De geschatte incidentiepercentages-0,5, 0,8 en 0,2 per 1.000 patiëntjaren met respectievelijk canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en een comparator—indien niet overweldigend, zijn dubbel met de SGLT2-remmer. AstraZeneca en Boehringer Ingelheim leverden na ons onderzoek voorlopige (niet-gepubliceerde) cijfers die nog lager zijn dan de Janssen-gegevens. Bij meer dan 18.000 patiënten blootgesteld aan dapagliflozine in het gerandomiseerde gecontroleerde T2D-onderzoeksprogramma, inclusief declar (dapagliflozine-Effect op cardiovasculaire voorvallen), is de frequentie van gemelde voorvallen die wijzen op DKA (geblindeerde en ongeblindeerde voorvallen) minder dan 0,1%. Evenzo is in declar, gericht op 17.150 patiënten die gerandomiseerd zijn naar dapagliflozine of placebo, het totale aantal geblindeerde gevallen van potentiële DKA ‘ s minder dan 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, persoonlijke communicatie). In een retrospectieve analyse van gerandomiseerde fase 2-en fase 3-empagliflozine-onderzoeken (>13.000 T2D-deelnemers) waren er acht voorvallen consistent met DKA waarbij geen onbalans werd waargenomen tussen patiënten behandeld met empagliflozine 10 mg (twee voorvallen), empagliflozine 25 mg (één voorval) en placebo (vijf voorvallen). In het cardiovasculair outcome-onderzoek EMPA-REG Outcome met ongeveer 7.000 patiënten was de frequentie van geblindeerde voorvallen van DKA minder dan 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, persoonlijke communicatie).
opmerking: de canagliflozinegegevens gerapporteerd door Erondu et al. (3) scheen om een grotere weerslag van DKA te hebben, maar 6 van de 12 gevallen hadden bewijsmateriaal van latente auto-immune diabetes in volwassenen of T1D of testte positief voor antilichamen GAD65, en, misschien, kunnen sommige andere gevallen T2D verkeerde diagnoses zijn geweest. En zelfs als de diagnose correct was, waren de meeste patiënten op insulinebehandeling en maakten deel uit van CANVAS, wat wijst op een geavanceerder T2D-stadium met significant β-celfalen.
de FDA erkende dat sommige van de gevallen voorkwamen bij T1D, waar toenemend off-label gebruik van SGLT2-remmers werd waargenomen, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van de gunstige insuline-onafhankelijke glucoseverlagende en gewichtsverlies effecten. Voorlopige proof-of-concept pilot studies in T1D hebben inderdaad verbeteringen gemeld in de glucosecontrole op korte termijn met minder glucose variabiliteit, gewichtsverlies en lagere insulinedoses (5-7). De sociale media hebben aanvankelijke gunstige ervaringen verspreid en zouden aan de verhoogde verwachtingen kunnen hebben bijgedragen, leidend tot vele T1D patiënten die met hun artsen de toevoeging van een SGLT2 inhibitor bespreken in een poging om hun diabetescontrole te verbeteren. Inderdaad, ondanks nieuwe insuline analogen en technologische verbeteringen in insuline levering apparaten en glucose monitoring systemen, T1D blijft een opdringerige en uitdagende ziekte, beladen met brede glucose schommels en hypoglycemische episodes die patiënten, families en zorgverleners frustreren. Er is geen beter voorbeeld dan de Diabetes Control and complicaties Trial (DCCT). Ondanks 6 jaar maandelijkse bezoeken met uitstekende diabetesbehandelingsteams met onbeperkte middelen om een HbA1c van 7% te bereiken, escaleerden de T1D-patiënten in de intensieve interventiegroep terug naar een HbA1c van 8% in de posttriale jaren (8). In een recent rapport van de T1D Exchange clinic registry (die de beste transversale vs biedt gegevens), was het gemiddelde HbA1c ∼8%, en slechts 30% bereikte een doelstelling HbA1c van < 7%, ernstige hypoglykemie kwam voor bij 9-20% van de patiënten per jaar, afhankelijk van leeftijd en duur van diabetes, overgewicht/obesitas was aanwezig bij 68% van de patiënten, en interessant genoeg kwam DKA nog steeds voor bij 10% per jaar bij patiënten van 13-26 jaar en bij 4-5% per jaar bij de oudere patiënten (9). Daarom is het niet verwonderlijk dat gezien de last van T1D en zijn uitdagende onvervulde behoeften, de farmacologische eigenschappen van SGLT2 inhibitors klinische ontwikkelingsprogramma ‘ s op zoek naar wettelijke goedkeuring en trok off-label gebruik in T1D. de gegevens gepresenteerd in deze kwestie van Diabetes Care in T2D (3) en, in het bijzonder, de gevallen geassocieerd met T1D zoals gepresenteerd door Peters et al. (4) bieden een goede gelegenheid om te bespreken hoe deze agenten de pathofysiologie moduleren die tot DKA leidt. Het is dus in deze context dat we het potentiële probleem van euDKA in verband met SGLT2-remmers moeten analyseren om een realistischer en praktischer perspectief te bieden.