FEF25-75% – waarden bij patiënten met een normale longfunctie kunnen de ontwikkeling van chronische obstructieve longziekte

introductie

chronische obstructieve longziekte (COPD) is een te voorkomen en te behandelen chronische luchtwegziekte;1 echter, de economische last van terminale COPD is enorm, met COPD als een toonaangevende doodsoorzaak wereldwijd. Nauwkeurige voorspelling en vroege detectie van COPD kunnen patiënten aanmoedigen om te stoppen met roken en zorgen voor een aangepaste behandeling op het juiste tijdstip.2 uiteindelijk, kan de capaciteit om COPD te voorspellen luchtweg remodelleren verhinderen, prognose verbeteren, en zijn medische en economische last verminderen.3,4 veel onderzoekers hebben geprobeerd vroege voorspellers voor COPD-ontwikkeling te identificeren. De longfunctietest (PFT) is een veilige en praktische procedure die op grote schaal wordt uitgevoerd om COPD te detecteren. Onlangs is een afname van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1)5 of diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO)6 in PFT voorgesteld als een marker om COPD-ontwikkeling te voorspellen (FEV1/geforceerde vitale capaciteit <0,7). In de kliniek komen we vaak patiënten tegen die roken, ademhalingssymptomen hebben en normale PFT-resultaten hebben. We veronderstelden dat bij sommige patiënten met een normale longfunctie, waaronder normale FEV1-en DLCO-waarden, geforceerde mid-expiratoire flow (FEF25-75%) een vroege voorspellende marker kan zijn voor de ontwikkeling van COPD bij personen met een hoog risico.

FEF25-75% is de meest gevoelige maat voor de luchtstroom in perifere luchtwegen waar primaire luchtstroomobstructie ontstaat,7 en het wordt verminderd bij vroege bronchiale stoornissen, die wordt geassocieerd met kleine luchtwegaandoeningen.8-11 luchtweg remodellering, slijmplugging, en immuuncel infiltratie veroorzaakt door het roken van sigaretten uiteindelijk resulteren in kleine luchtwegziekte, die een kardinaal kenmerk van COPD is.12 sommige onderzoekers hebben gevonden dat verminderde FEF25-75% vaak wordt waargenomen bij patiënten met COPD.13 We kunnen daarom aannemen dat FEF25-75% een eerdere marker voor COPD kan zijn dan andere markers, zoals FEV1, DLCO en FVC. Echter, geen prospectieve studie heeft FEF25-75% als voorspeller van COPD onderzocht.

in deze observationele cohortstudie wilden we dus bepalen of de FEF25-75% waarde gemeten bij baseline COPD ontwikkeling over 10 jaar kan voorspellen.

materialen en methoden

patiënten en Studiestroom

Van 1 juli 2007 tot 31 juni 2009 hebben we 6624 patiënten geïdentificeerd die PFT ondergingen in het Gangnam Severance Hospital. We hebben 4458 patiënten met abnormale PFT-resultaten uitgesloten, gedefinieerd als ten minste één van de volgende drie criteria: de FEV1/FVC , FVC en FEV1 . Nog eens 1859 patiënten werden uitgesloten om de volgende redenen:: er werden geen PFT-gegevens gerapporteerd meer dan 1 jaar na de uitgangswaarde (n=1297), jonger dan 40 jaar (N=156), een restrictieve voorgeschiedenis van longziekten (n=137) en een voorgeschiedenis van astma (n=125) en COPD (n=144). Tot slot hebben we de elektronische medische dossiers van de resterende 307 patiënten met normale PFT-resultaten bij baseline bekeken en ze gegroepeerd volgens de FEF25-75% – waarden (figuur 1).

figuur 1 Stroomdiagram van deze studie.

Parameters

We verzamelden klinische informatie over geslacht, leeftijd, body mass index (BMI), rookgeschiedenis en de volgende comorbiditeiten: arteriële hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartziekte (CHD), oud cerebrovasculair accident (CVA), alcoholisten, reflux slokdarmontsteking (re), maagzweer (PUD), gastro-oesofageale refluxziekte (Gerd), depressie en voorgeschiedenis van pulmonale tuberculose. Deze comorbiditeiten werden gecontroleerd door middel van elektronische medische dossiers. BMI werd berekend door het gewicht in kilogram te delen door het vierkante van de hoogte in meters (kg/m2) toen de eerste spirometrie werd uitgevoerd. De rookstatus werd geclassificeerd als nooit gerookt, occasioneel roker (<20 pack-jaar), of langdurig roker (≥20 pack-jaar), in overeenstemming met een eerdere studie.14 we hebben de verpakkingsjaren berekend door het aantal per dag gerookte pakjes sigaretten te vermenigvuldigen met het aantal jaren dat de persoon rookte. Deze retrospectieve studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) van het Gangnam Severance Hospital (nummer: 2019-0556-001). Gezien het retrospectieve karakter van het onderzoek werd afgezien van de eis van geïnformeerde toestemming.

PFT

Baseline spirometrietesten werden uitgevoerd tijdens de cohortperiode met Vmax229 en Vmax22 spirometers (SensorMedics Corp., Italia). De procedures werden uitgevoerd volgens de American Thoracic Society en European Respiratory Society criteria, 2005,15 waarbij alle patiënten zaten en neusklemmen droegen. De procedure werd driemaal herhaald, wat een aanvaardbare en reproduceerbare methode van inspanning is. Wanneer een geschikte spirometrietest werd uitgevoerd, werden de FEV1-en FVC-waarden bepaald als de belangrijkste waarden op de FEV-curves, en konden de twee waarden op verschillende curves worden bepaald. Baseline FEV1, FEV1 / FVC, FVC en FEF25-75% waarden werden verkregen voor de studie. Alle referentiewaarden waren gebaseerd op het Global Lung Function Initiative 2012.16

COPD ontwikkeling

patiënten ondergingen follow-up PFT ‘ s met intervallen tussen 6 maanden en 1 jaar. Hoewel niet volgens een standaardschema, ondergingen de meeste patiënten in deze studie regelmatig PFT ‘ s. De redenen voor de follow-up PFT ‘ s verschilden tussen de patiënten en waren de volgende: routinematige follow-up, respiratoire symptomen, abnormale laesie in borstbeelden, verzoek van de patiënt en aanbeveling van de arts. Als een obstructief patroon werd aangetoond in de PFT, werd een bronchusverwijderingstest uitgevoerd om de reversibiliteit van bronchiale obstructie te evalueren.

we hebben alle PFT resultaten beoordeeld, die werden uitgevoerd vóór 13 juli 2019. We definieerden de ontwikkeling van COPD wanneer de FEV1/FVC na bronchodilatie minder was dan 0,7.

statistische analyse

alle analyses werden uitgevoerd met behulp van R statistisch Pakket (versie 4.0.2; Instituut voor Statistiek en wiskunde, Wenen, Oostenrijk). De waarden worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaardafwijkingen voor continue variabelen en als getallen en percentages voor categorische variabelen. FEF25-75% z-score werd behandeld als zowel een continue als categorisch afhankelijke variabele in de analyses. We gebruikten t-tests voor continue variabelen en chi-kwadraat tests voor categorische variabelen om de relatie tussen de uitkomst en onafhankelijke variabelen te evalueren. Univariate en multivariate Cox proportionele Hazard modellen werden gebruikt om factoren geassocieerd met COPD ontwikkeling te analyseren. In de univariate analyse waren onafhankelijke variabelen met een P-waarde <0,05 statistisch significant en werden opgenomen in het multivariate model. Cox proportionele hazard analyse werd gebruikt om verschillen in de cumulatieve ontwikkeling van COPD (%) tussen de normale FEF25-75% en lage FEF25-75% groepen te identificeren.

resultaten

klinische uitgangswaarden van de geïncludeerde patiënten volgens de groepen en de optimale afkapwaarde voor lage FEF25-75%

om patiënten met normale PFT-resultaten in lage en normale FEF25-75%-groepen te classificeren, schatten we in eerste instantie de optimale afkapwaarde van FEF25-75% z-score voor het voorspellen van COPD-ontwikkeling met behulp van de Youden index methode.De optimale cut-off waarde voor FEF25-75% z-score was -0,8435 (gevoeligheid 0,7037 en specificiteit 0,7905). Van de 307 patiënten waren er 216 (70,4%) en 91 (29.6%) patiënten werden opgenomen in respectievelijk de normale FEF25-75% en de lage FEF25-75% groep (Tabel 1). De klinische kenmerken bij aanvang, waaronder BMI, aanwezigheid van comorbiditeit, voorgeschiedenis van pulmonale tuberculose en rookstatus, verschilden niet significant tussen de twee groepen. Echter, mannen waren meer overheersend in de lage FEF25-75% groep dan in de normale FEF25-75% groep (73,6% vs 36,1%, P<0,001). Bovendien was de gemiddelde leeftijd van de patiënt lager in de lage FEF25-75% groep dan in de normale FEF25-75% groep (58,9±10,1 vs 62,5±10,5, P=0,006). Met betrekking tot comorbiditeiten kwam depressie vaker voor in de lage FEF25-75%-groep dan in de normale FEF25-75% – groep (12,1% vs 1,9%, P<0,001) (Tabel 1).

Tabel 1 Baseline Kenmerken van de Ingeschreven Patiënten Volgens de FEF25-75% z-Score

Baseline Longfunctie Volgens de Groepen

Bij het vergelijken van de baseline PFT resultaten tussen de normale en lage groepen, FEV1, FEV1/FVC, en FVC waarden in de lage FEF25-75% – groep waren alle significant lager dan die in de normale FEF25-75% groep (Tabel 2). Alle PFT-resultaten lagen echter binnen het normale bereik bij baseline.

Tabel 2 Resultaten van de Longfunctie Test Volgens de FEF25-75% z-Score

Significante Voorspellende Factoren voor de Ontwikkeling van COPD

Over de 10-jaar follow-up, 54 patiënten (17.6%) ontwikkeld COPD onder 307 patiënten. De incidentie van COPD in de lage FEF25-75% groep was significant hoger dan die in de normale FEF25-75% groep (38 patiënten, 41,8% vs 16 patiënten, 7,4%; P<0,001). We identificeerden significante factoren voor de ontwikkeling van COPD met behulp van Cox proportionele hazard analyse. In de univariate analyse waren leeftijd, depressie, rookstatus, FEV1, FEV1/FVC en FEF25-75% z-scores significante factoren in COPD-ontwikkeling (Tabel 3). We selecteerden significante factoren in de univariate analyse en namen ze op in de multivariate analyse. De variantieinflatiefactor van FEV1 z-scores was echter 6.390 in het multivariate analysemodel en werd niet geanalyseerd vanwege multi-collineariteit met andere variabelen. De multivariate analyse bleek dat de belangrijke factoren voor COPD ontwikkeling waren leeftijd (HR, 1.088; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1.050–1.128), roken status (occasionele roker HR, 4.586; 95% CI, 1.913–10.993 en lange-termijn-roken-HR, 2.179; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1/FVC z-score (HR, 0.452; 95% CI, 0.219–0.936), en FEF25-75% z-score (HR, 0.453; 95% CI, 0.267–0.766). Depressie was echter geen significante factor voor de ontwikkeling van COPD in de multivariate analyse (HR, 1.550; 95% BI, 0,674–3,566) (Tabel 3).

Tabel 3 Belangrijke Factoren voor de Ontwikkeling van COPD

De lage FEF25-75% voor de groep was ook een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van COPD in de multivariate analyse (HR, 3.308; 95% CI, 1.650–6.632). In de Kaplan-Meier-curve was de cumulatieve ontwikkeling van COPD significant hoger in de lage FEF25-75% – groep dan in de normale FEF25-75% – groep (Figuur 2; P<0,001).

Figuur 2 verschillen in cumulatieve ontwikkeling van COPD (%) tussen normale FEF25-75% en lage fef25-75% groepen.

vergelijking van PFT-Parameters voor het voorspellen van COPD-ontwikkeling

We verkregen en vergeleken de curve van de receiver operating characteristic (ROC) van elke PFT-parameter voor het voorspellen van COPD-ontwikkeling (Figuur 3). Het gebied onder de ROC-curve was het hoogst voor FEF25-75% z-score (0,779; 95% BI, 0,715–0,843) en FEV1/FVC z-score (0,783; 95% BI, 0,716–0,851), gevolgd door FEV1 z-score (0,649; 95% BI, 0,578–0,720) en FVC z-score (0,557; 95% BI, 0,480–0,634).

Figuur 3 vergelijking van de AUC van ROC-curven.

discussie

in deze 10-jarige follow-up observationele cohortstudie toonden we aan dat patiënten met een verminderde FEF25-75% vatbaar waren voor COPD, ondanks het feit dat ze een normale longfunctie vertoonden, inclusief normale FEV1-en FVC-waarden. FEF25-75% was een onafhankelijke risicofactor voor COPD, zelfs na aanpassing voor leeftijd, rookgeschiedenis en FEV1/FVC bij aanvang. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die een significant verband tussen FEF25-75% en de ontwikkeling van COPD aan het licht brengt. De kleine luchtwegobstructie is een fundamenteel kenmerk van COPD, en fef25-75% weerspiegelt kleine luchtwegziekte.18 nochtans, hebben eerdere onderzoekstudies beschreven dat FEF25-75% hoge veranderlijkheid heeft, en zo, is zijn normale waaier groot.Daarom is FEF25-75% niet onderzocht voor medisch gebruik. Hoewel FEF25-75% slechte herhaalbaarheid zou kunnen hebben op basis van eerdere studies, kan het voorspellende vermogen van FEF25-75% voor COPD-ontwikkeling een groot variabel bereik van FEF25-75% bestrijken. In deze studie, om de variabiliteit van FEF25-75% te verminderen, analyseerden we de Z-score door de leeftijd, geslacht, lengte en ras van elke patiënt te kalibreren. De voorspelbaarheid en HR van FEF25-75% voor COPD-ontwikkeling waren gelijk aan die van FEV1/FVC, de parameter die wordt gebruikt in de diagnostische definitie van COPD.

FEF25-75% meet luchtwegdebieten op een FVC-segment, dat de stroom van middelgrote tot kleine luchtwegen beschrijft. De waardevermindering van FEF25-75% duidt op de waardevermindering van middelgrote en kleine luchtwegen.Gecompromitteerde FEF25-75% wordt vaak waargenomen bij patiënten met bronchiale hyperreactiviteit bij astma of allergische rhinitis.Kinderen met allergische rhinitis/astma en een verlaagd FEF25-75% hebben verhoogde waarden van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide.Verminderde FEF25-75% is een marker van vroege bronchiale stoornissen bij allergische rhinitis en bronchiolitis obliterans.8,9 de superioriteit van FEF25-75% ten opzichte van FEV1/FVC is echter niet aangetoond met betrekking tot gevoeligheid.Bij COPD is FEF25-75% verlaagd bij rokers in vergelijking met gezonde personen.24 bovendien wordt FEF25-75% verlaagd bij personen die worden blootgesteld aan tweedehands rook11 of personen met luchtvallen die worden waargenomen op computertomografie op de borst.De rol van FEF25-75% als voorspeller voor de ontwikkeling van COPD is echter niet goed bestudeerd. In plaats daarvan, hebben verscheidene studies de parameters onderzocht verbonden aan FEF25-75% en obstructieve ziekte.Hoewel objectieve criteria voor analyse ontbreken, wordt de concaviteit van de flow-volume curve vaak gebruikt voor het classificeren van het obstructieve patroon van patiënten.Recent werden de global concavity index (100*/reference FEF50%) en de perifere concavity index (/reference FEF75%) gerelateerd aan obstructieve ziekte.26 er is echter verder onderzoek nodig.

COPD is een chronische luchtwegziekte die wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan toxische deeltjes, waaronder bestanddelen van sigaretten. De kleine luchtwegen die worden blootgesteld aan giftige materialen tonen chronisch gemarkeerd remodelleren met verdikte luchtwegwand.27 Dit remodelleren wordt veroorzaakt door het gekronkelde helen in reactie op verwonding door giftige materialen, met inbegrip van het roken van sigaretten, virussen, en bacteriën. Het remodelleren van de luchtweg omvat muurdikte van de luchtweg, verhoogde dichtheid van ontstekingscellen, fibrose, en vlotte spierhyperplasia. Slijmpluggen, die een belangrijk kenmerk van COPD zijn, leiden ook tot kleine luchtwegdisfunctie.Immuuncelinfiltratie geïnduceerd door roken gaat vooraf aan fibrose van kleine luchtwegen en verlies van longweefsel.Deze bovengenoemde mechanismen kunnen subklinische COPD-patiënten met een kleine luchtwegdisfunctie identificeren voordat de longfunctie wordt aangetast en kunnen een verminderde FEF25-75% van tevoren aangeven.

We vonden dat ouderdom en rookstatus belangrijke voorspellers waren voor de ontwikkeling van COPD in deze studie. Leeftijd en rookgeschiedenis zijn bekende kritische factoren voor COPD.1 We hebben aangetoond dat bekende factoren voor de ontwikkeling van COPD statistisch significant zijn in onze steekproef. FEV1 is een bekende marker voor luchtwegobstructie en wordt gebruikt om de ernst van luchtwegobstructie te meten en sterfte te voorspellen.29 in onze univariate analyse was FEV1 significant. Het toonde echter multi-collineariteit met FEF25-75% en FEV1/FVC en werd daarom niet opgenomen in het multivariate analysemodel. We speculeerden dat in vergelijking met FEV1, FEF25-75% een betere voorspeller is voor de ontwikkeling van COPD in de vergelijking van ROC bij patiënten met een normale longfunctie. We kunnen dus aannemen dat FEF25-75% een eerdere marker voor COPD kan zijn dan FEV1.vroege diagnose en voorspelling van COPD zijn essentieel voor het verbeteren van de prognose van COPD-patiënten.1 We kunnen patiënten identificeren die vatbaar zijn voor de ontwikkeling van COPD en interventies bieden om COPD te voorkomen. Verder moeten we patiënten met een verminderde FEF25-75% aanbevelen om te stoppen met roken en hen te informeren over leefstijlproblemen, waaronder het vermijden van stof, geschikte vaccinaties, regelmatige lichaamsbeweging en voedingsondersteuning, zelfs als ze geen symptomen hebben of een verminderde longfunctie hebben.Vroegtijdige interventie, beheer en nauwgezette monitoring zullen de progressie van COPD helpen voorkomen. De regelmatige follow-up van patiënten kan COPD in het vroege stadium ontdekken, leidend tot betere behandelingstiming, preventie van luchtweg het remodelleren, en verbetering van strengheid en prognose.

Dit onderzoek had enkele beperkingen. Ten eerste werd deze studie uitgevoerd in één enkel instituut met een beperkt aantal patiënten. In dit opzicht kan de optimale afkapwaarde van FEF25-75% die in dit onderzoek wordt gebruikt, niet worden gegeneraliseerd. Daarom zijn verdere grootschalige studies nodig. We hadden echter voldoende patiënten om significante resultaten te verkrijgen van bekende risicofactoren, waaronder leeftijd en rookverleden. Ten tweede is bekend dat de FEF25-75% – waarde een aanzienlijke variabiliteit heeft en dat het normale bereik vrij breed was in eerdere studies. Eerdere studies meldden echter ook dat FEF25-75% relatief betrouwbaar is wanneer FVC en FEV1 normaal zijn.We hebben patiënten met een normale FVC en FEV1 opgenomen, specifiek om FEF25-75% te evalueren. Bovendien, omdat alle waarden gekalibreerd waren als de Z-score, konden we de variabiliteit van FEF25-75% verminderen. Ten derde namen we patiënten op die werden beoordeeld met twee verschillende soorten spirometers, wat resulteerde in mogelijke systematische verschillen tussen longfunctiemetingen.30 tenslotte varieerde het interval tussen PFT ‘ s. In Korea dekt de nationale ziektekostenverzekering bijna alle Koreanen, waardoor patiënten vaak en snel gebruik kunnen maken van medische diensten. Zo worden frequente PFT ‘ s meestal uitgevoerd. De meeste van onze studiepatiënten ondergingen PFT met een interval van 6 maanden tot 1 jaar. Wij denken dat dit gevarieerde interval van PFT geen groot probleem is dat de kracht van de resultaten van deze studie zou verzwakken.

conclusies

deze retrospectieve, observationele cohortstudie toonde aan dat de FEF25-75% – waarde bij patiënten met een normale longfunctie nuttig kan zijn bij het voorspellen van de ontwikkeling van COPD. We moeten daarom patiënten met lage FEF25-75% waarden die gevoelig zijn voor COPD zorgvuldig controleren, ook al hebben ze een normale longfunctie. Vroege interventies bij deze patiënten, waaronder stoppen met roken, getimede vaccinaties, voldoende lichaamsbeweging en zorg voor het milieu, kunnen helpen hun prognose te verbeteren.