toediening en dosering.
Flucytosine wordt gewoonlijk via de mond toegediend in een dosis van 100 mg/kg/dag, verdeeld over vier doses. Bij patiënten met een serumcreatininespiegel van 1,7 mg/dL of hoger is gewoonlijk een dosisverlaging nodig. Bij benadering dient de totale dagelijkse dosis te worden verlaagd tot 75 mg/kg, met een creatinineklaring van 26 tot 50 mL/min en tot 37 mg/kg wanneer de creatinineklaring 13 tot 25 mL/min is.In het ideale geval moet de bloedspiegel bij azotemische patiënten 2 uur na de laatste dosis en vlak voor de volgende dosis worden gemeten. Men heeft lang gedacht dat het doelpeilbereik tussen 20 en 100 µg/mL ligt, hoewel recent farmacodynamisch onderzoek erop wijst dat concentraties van 10 tot 50 µg/mL voldoende zijn.Aan 60,61 patiënten die hemodialyse nodig hebben, kan een enkele postdialyse-dosis van 37,5 mg/kg worden gegeven. Verdere doses worden aangepast aan de bloedspiegel. Betrouwbare biologische,62 enzymatische, 63 en fysical64 methoden zijn beschikbaar voor de bepaling van flucytosine, zelfs in aanwezigheid van amfotericine B.
Flucytosine alleen gegeven aan patiënten met een normale nier -, hematologische en gastro-intestinale functie wordt geassocieerd met zeer zelden voorkomende bijwerkingen, waaronder huiduitslag, diarree en bij ongeveer 5% leverdysfunctie. In aanwezigheid van azotemie-zoals die veroorzaakt door gelijktijdige amfotericine B-leukopenie, trombocytopenie, en enterocolitis kunnen verschijnen en kunnen fataal zijn. Deze complicaties lijken veel vaker voor te komen bij patiënten bij wie de flucytosine-bloedspiegels 100 tot 125 µg/mL bereiken, vooral als deze hoger zijn.Bij patiënten die flucytosine krijgen en bij wie de nierfunctie verandert, dienen de serumconcentraties van flucytosine tweemaal per week te worden bepaald en dienen de leukocyten -, bloedplaatjestelling -, alkalische fosfatase-en aminotransferasespiegels met een vergelijkbare frequentie te worden gemeten. Bij patiënten bij wie zich plotseling een dunne ontlasting of doffe buikpijn ontwikkelt of bij wie laboratoriumgegevens beschikbaar zijn die overeenkomen met de toxiciteit van flucytosine, dienen de flucytosine-bloedspiegels bepaald te worden en dient overwogen te worden de behandeling met het geneesmiddel stop te zetten totdat de situatie is opgehelderd. Patiënten met beenmerg en gastro-intestinale toxiciteit van flucytosine verdragen vaak het medicijn in een lagere dosering. Patiënten met huiduitslag of hepatotoxiciteit zijn niet opnieuw behandeld. Soms zijn braken, darmperforatie, verwardheid, hallucinaties, hoofdpijn, sedatie en euforie gemeld. Flucytosine is teratogeen voor ratten en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.
conversie van flucytosine naar 5-fluorouracil in het menselijk lichaam vindt in voldoende mate plaats om een mogelijke verklaring te zijn voor toxiciteit voor het beenmerg en het maagdarmkanaal.Het is waarschijnlijk dat het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de darm waar flucytosine wordt gedeamineerd door darmbacteriën en wordt opnieuw geabsorbeerd als 5-fluorouracil.Flucytosine heeft een gunstig effect bij patiënten met cryptokokken,67 candidiasis en chromoblastomycose. Het is niet de drug van keus voor om het even welke besmetting omdat (1) zijn klinische doeltreffendheid in de eerste twee mycosen inferieur is aan die van amfotericine B, (2) primaire drugresistentie niet ongewoon in Candida-besmetting is, en (3) secundaire drugresistentie gemeenschappelijk in cryptokokkosis en chromoblastomycose.
Flucytosine en amfotericine B zijn ten minste additief in hun effecten in vitro en bij muizen die experimenteel zijn geïnfecteerd met gevoelige isolaten van Candida en Cryptococcus. Met Flucytosine kon een lagere dosis amfotericine B worden gebruikt om hetzelfde therapeutische effect te verkrijgen en amfotericine B voorkwam het ontstaan van secundaire geneesmiddelresistentie. Dezelfde voordelen zijn bevestigd in twee grote multicenter studies van cryptokokkenmeningitis uitgevoerd tijdens het pre-HIV Tijdperk.De huidige aanbeveling om flucytosine toe te voegen tijdens de eerste 2 weken van IV-behandeling met amfotericine B voor patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) en cryptokokkenmeningitis69 was aanvankelijk gebaseerd op deze gegevens plus een retrospectieve analyse.Vervolgens toonde een vierarmig gerandomiseerd onderzoek met 64 patiënten aan dat de combinatie van amfotericine B deoxycholaat, 0,7 mg/kg/dag, met flucytosine, 100 mg/kg/dag, een snellere sterilisatie van de liquor veroorzaakte dan amfotericine B alleen of in combinatie met fluconazol, maar geen verbetering in mortaliteit vertoonde.Uit observationele gegevens van 208 patiëntenervaring bleek eveneens het laagste faalpercentage met deze combinatie.De ervaring met candidiasis blijft beperkt.73 tot slot zijn de resultaten met Aspergillus tegenstrijdig, met de combinatie nooit om beter dan een optimale dosis van amfotericine B alleen getoond te zijn.74,75
Flucytosine is moeilijker onder controle te houden bij patiënten met een verminderde beenmergreserve. Leukopenie en diarree zijn moeilijk te beheren in patiënten met AIDS, net als leukopenie en trombocytopenie in patiënten na beenmergtransplantatie of patiënten met leukemie of andere hematologische malignancies. Het is mogelijk dat orale flucytosine niet betrouwbaar wordt toegediend bij patiënten die in de war zijn of braken. IV flucytosine is niet langer beschikbaar in de Verenigde Staten, maar wordt gebruikt in dezelfde dosis als de capsule formulering. De incidentie van diarree of leukopenie is niet lager bij IV toediening.
Flucytosine resistentie is opgetreden, zij het soms, tijdens combinatietherapie. Het gebruik van de combinatie bij dergelijke patiënten leidt tot het risico van toxiciteit zonder bewijs dat flucytosine bijdraagt aan het therapeutisch effect. Wanneer flucytosine wordt gebruikt om een patiënt te behandelen die dat medicijn eerder heeft gekregen, moet het isolaat op gevoeligheid worden getest. In de meeste laboratoria wordt een MIC van 20 µg / mL of minder als gevoelig beschouwd.